A depresszió kombinatorikus farmakogenomikai vizsgálatának költséghatékonysága a kanadai közfinanszírozók szempontjából

admin

A depresszió jelentős egészségügyi és gazdasági terhet jelent Kanadában. A depressziónak a betegek egészségére és életminőségére gyakorolt hatása mellett a kanadai gazdaságnak évente több mint 32 milliárd CAD dollárjába kerül . A depresszió költségei közvetlenül az egészségügyi erőforrások megnövekedett igénybevételéből, közvetve pedig a megnövekedett rokkantság és a hiányzások következtében keletkeznek . Például a kanadai Manitobában az egy betegre jutó közvetlen és közvetett költségek 3,5-szer, illetve háromszor magasabbak voltak egy depressziós betegekből álló kohorszban, mint egy nem depressziós kontrollkohorszban .

A depresszióval kapcsolatos költségek csökkentésének közvetlen megközelítése a kezelés hatékonyságának javítása, ezáltal a betegség remisszióját elérő betegek számának növelése. A depresszió elsődleges kezelési módja az antidepresszáns gyógyszeres kezelés; azonban a betegek több mint fele nem reagál az első gyógyszeres kezelésre, és még kevesebben érnek el remissziót . Ez a gyógyszeres kipróbálás és tévedés folyamatát eredményezheti, ami további kezelési kudarcokhoz vagy gyógyszeres mellékhatásokhoz vezethet. Jobb kezelési megközelítésekre van szükség annak érdekében, hogy növeljük a betegek depressziójuk remissziójának valószínűségét, és csökkentsük az ehhez szükséges időt.

A farmakogenomikai (PGx) vizsgálatok felhasználhatók a depresszió kezelésének javítására. A kombinatorikus PGx a PGx-vizsgálatok harmadik generációja, ahol több farmakokinetikai és farmakodinamikai gén-gyógyszer kölcsönhatást súlyoznak és ellensúlyoznak. Ez a megközelítés különbözik az első generációs, egyetlen citokróm P450 génre vonatkozó vizsgálatoktól vagy a második generációs, több gén-gyógyszer kölcsönhatást vizsgáló vizsgálatoktól, és ezért a kombinatorikus PGx-vizsgálat megérdemli a hatékonyság és a költséghatékonyság saját értékelését. Egy nemrégiben az Egyesült Államokban, 1167 súlyos depressziós beteg bevonásával végzett randomizált, kontrollált vizsgálat kimutatta, hogy a kombinatorikus PGx-vezérelt kezelés 50%-os relatív növekedést (15,3 vs. 10,1%) eredményez a remissziós arányban a szokásos kezeléshez képest, valamint csökkent depressziós tünetekkel és nagyobb válaszadási aránnyal jár. Ezeket az eredményeket több kisebb USA-beli klinikai vizsgálat, valamint Kanadában a nagy, naturalisztikus IMPACT vizsgálat is alátámasztja, amely tovább bizonyította a kombinatorikus PGx-vizsgálati megközelítés klinikai hasznosságát .

A kezelés hatékonyságának javítása mellett korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a kombinatorikus PGx-vizsgálat jelentős költségmegtakarítást eredményez, csökkenti a polifarmácia és az egészségügyi ellátás igénybevételét, és költséghatékony az USA-ban a depressziós betegek körében . Mivel azonban jelentős különbségek vannak az USA és Kanada egészségügyi rendszerei és a megfelelő költségek között, és nincsenek publikált adatok a kombinatorikus PGx-tesztelés költséghatékonyságáról a depresszió kezelésének irányítására Kanadában, fontos ennek értékelése kanadai környezetben.

A jelen tanulmány célja az volt, hogy értékelje a kombinatorikus PGx-tesztelés alkalmazásának költséghatékonyságát a szokásos kezeléssel összehasonlítva a közepesen súlyos vagy súlyos depresszióban szenvedő betegek kezelésének irányítására a kanadai állami egészségügyi rendszer szempontjából, amely egy közfinanszírozott egészségügyi rendszer, beleértve az orvosilag szükséges egészségügyi szolgáltatások általános fedezetét.

anyag & módszerek

Áttekintés

Modellt dolgoztunk ki, amelyben elemeztük a kombinatorikus PGx-tesztelés alkalmazásának költséghatékonyságát a közepesen súlyos és súlyos súlyos súlyos depresszió kezelésének irányítására a TAU alkalmazásához képest. A modell lazán a Hornberger és munkatársai által készített modellen alapult , azzal a jelentős módosítással, hogy a depresszió célvégpontjaként a korábbi végpont, a válasz helyett a remisszió szerepeljen. A modellt úgy is frissítették, hogy tartalmazza a remisszió ciklusalapú átmeneti valószínűségeit, a visszaesési arányokat és a kockázati arányt, hogy lehetővé tegye a visszaesés eltérő arányát az egyes modellkarok betegeinél. A modellezési megközelítést az alábbi szakaszok részletesen ismertetik. Ez a modellezési megközelítés a CHEERS (Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards) ellenőrző listában felvázolt iránymutatásokat követte.

A döntési diagramot és az állapot-átmeneti valószínűségi elemzést az 1. ábra mutatja. Négy, az időhorizonton belül évente értékelt állapotot modelleztünk a beteg túlélése és depressziójának remissziója alapján. A modellben az egyes ciklusok időtartama 1 év. Az alapeset összes bemeneti paraméterét, beleértve a halálozáshoz és a remisszióhoz kapcsolódó valószínűségeket, az 1. táblázat tartalmazza. A modell négy változatát futtattuk le. Az 1. modell az alapesetre, a 2-4. modellek pedig a forgatókönyv-elemzésekre utalnak. Az alapeset és a három forgatókönyv-elemzést az alábbi “Remissziós arányok” című szakasz ismerteti.

1. ábra. Döntési diagram és állapot-átmeneti modell.

CPGx: Kombinatorikus farmakogenomikai vizsgálat; TAU: szokásos kezelés.

Döntési diagram és állapot-átmeneti modell a .

Az 1. táblázatból adaptálva. Alapeset értékei és a modell bemeneti paraméterei.
Analízis paraméterek Érték Ref.
Tesztjellemzők
Kibocsátási arány, TAU† 12,8%, 10,0%, 20,3%, 10,1%
Kibocsátási arány, CPGx† 18.9%, 15,1%, 28,4%, 14,9%
Relatív haszon aránya a remisszióhoz, CPGx a TAU-hoz képest† 1,53, 1,55, 1,47, 1.51
Catch-up év (a vizsgálati hatás időtartama) – remisszió 3
Relapsus aránya, TAU 23.3%
Visszaesési arány, CPGx 9,9%
Veszélyességi arány a visszaeséshez, CPGx a TAU-hoz képest 0.39
Catch-up év (a vizsgálati hatás időtartama) – Relapszus 3
Klinikai paraméterek
A beteg kezdő életkora 32 év
A teljes halálozás relatív kockázata, nem-remitterek 2.31
A teljes halálozás relatív kockázata, remitterek 1.38
Suicide mortality rates, non-remitters 0.04%
Suicide mortality rates, remitters <0.01%
Költségek (2018 CAD$)
CPGx vizsgálat $2500
Éves közvetlen orvosi költségek, remitterek 2832$
Éves közvetlen orvosi költségek, nem remitterek 10$,064
Éves közvetett egészségügyi költségek, átutalók 510$
Éves közvetett egészségügyi költségek, nem remitterek 1522
Hasznosságok (életminőség)
Terápiát követő kimenetel 0.83
Nonremission a terápiát követően 0.55
Politikai paraméterek
Időhorizont, évek 5
Diszkontráta 3%

†A CPGx és a TAU esetében négy modellt futtattunk különböző remissziós ráták és RBR használatával. 1. modell: mind a négy tanulmány metaanalízise (TAU 12,5%, CPGx 18,9%, RBR 1,53). modell: a CPGx vak RCT-k metaanalízise (TAU 10,0%, CPGx 15,1%, RBR 1,55). modell: a CPGx nyitott CPGx-vizsgálatok metaanalízise (TAU 20,3%, CPGx 28,4%, RBR 1,47). modell: a legnagyobb vak CPGx RCT önmagában (TAU 10,1%, CPGx 14,9%, RBR 1,51). Valamennyi metaanalízishez véletlen hatású modelleket használtak.

CPGx: Kombinatorikus farmakogenomikai vizsgálat; RBR: Relatív előnyhányados; RCT: Véletlenszerű kontrollált vizsgálat; TAU: Treatment as usual.

Vizsgálati populáció, kezelés & időhorizont

Ez az elemzés olyan közepesen súlyos vagy súlyos depresszióban szenvedő betegekre összpontosított, akiknek antidepresszáns kezelését kombinatorikus PGx-vizsgálattal irányították, szemben azokkal a betegekkel, akiknek kezelését nem irányították, és ezért TAU-ban részesültek. A betegek kezdő életkora ebben a modellben 32 év volt, a Kessler és munkatársai által közölt major depressziós zavar kezdeti medián életkora alapján. A major depresszió krónikus és visszatérő jellege miatt, valamint annak érdekében, hogy a betegség kezelésével kapcsolatos korai és későbbi költségeket és megtakarításokat is meg lehessen ragadni, egy élethosszig tartó időhorizont lenne megfelelő. Mindazonáltal konzervatív, 5 éves időhorizontot választottunk, hogy igazodjunk a Health Quality Ontario korábbi elemzéseihez.

Remissziós ráták

A depresszió kombinatorikus PGx-vezérelt kezeléséhez és a TAU-hoz kapcsolódó remissziós ráták számszerűsítése érdekében meta-analízist végeztünk a depresszióra vonatkozó GeneSight kombinatorikus PGx-tesztelés négy közzétett prospektív klinikai vizsgálatának protokollonkénti populációiról (1. kiegészítő ábra) . A metaanalízisekhez használt módszertan a Brown és munkatársai által a GeneSight korábbi metaanalízisén alapult, amelyben részletesen leírták a tanulmányok kiválasztását, a PRISMA-irányelveket és az elfogultság értékelését. A kombinatorikus PGx és a TAU mind a négy klinikai vizsgálat metaanalíziséből származó remissziós arányokat az 1. modell, az alapeset modellje tartalmazza. A forgatókönyv-elemzésekhez (2-4. modell) a remissziós rátákat a következőképpen vezették le. Egy második metaanalízist (2. modell) végeztek a vakon randomizált, kontrollált vizsgálatokban (n = 2 tanulmány) jelentett remissziós arányok meghatározására, ahol a placebohatást figyelembe vették . A nyílt klinikai vizsgálatok harmadik metaanalízise (3. modell, n = 2 vizsgálat) a remissziós arányok becslését adta meg a való világban, ahol a placebohatást nem kontrollálták . Végül az utolsó forgatókönyv-elemzéshez (4. modell) egyetlen tanulmány – a legnagyobb (n = 1167) vak, randomizált, kontrollált kombinatorikus PGx vizsgálat a depresszió kezelésére .

A modell kimenete függ mind a kezelési stratégiák közötti remissziós ráták abszolút különbségétől, mind az egyik stratégia relatív előnyétől a másikhoz képest. Ezért minden metaanalízis esetében véletlenszerű hatásmodellt alkalmaztunk az egyes vizsgálatokból származó remissziós ráták súlyozására és a kombinatorikus PGx vizsgálathoz kapcsolódó relatív kockázat (RR) levezetésére a TAU-hoz képest, a továbbiakban relatív előnyhányados (RBR) néven. A kombinatorikus PGx-csoport remissziós arányát a TAU súlyozott remissziós arányából és a RBR-ből számították ki a következő képlet segítségével: remissziós arány kombinatorikus farmakogenomikai teszteléssel = 1 – (1 – remissziós arány TAU) ∧ RBR. A képlet biztosítja, hogy a kombinatorikus PGx-stratégia esetében a remissziós ráta nem haladhatja meg a 100%-ot, függetlenül attól, hogy az RBR mekkora lesz. Minden metaanalízist az R szoftver 3.5.0 verziójú “meta” csomagjával végeztünk (R Foundation for Statistical Computing, Bécs, Ausztria). A remissziós rátán és az RBR-en kívül minden más paraméter azonos volt a négy modell alapforgatókönyvében.

Azt feltételeztük, hogy a kombinatorikus PGx-vizsgálati stratégia relatív előnye a TAU-val szemben a remissziós ráta tekintetében 3 évig fennmarad, mivel a folyamatos antidepresszáns-kezelés randomizált vizsgálatainak szisztematikus áttekintése szerint a farmakológiai kezelés hatása a placebóval szemben akár 36 hónapig is fennmarad . Ezért modellünkben 3 év elteltével a kombinatorikus PGx-vizsgálat relatív előnye megszűnik, és a betegek mindkét karban hasonló valószínűséggel érik el a remissziót.

Relapsusok aránya

A remissziót követő relapsusok arányát a kombinatorikus PGx-csoport esetében a Genomics Used to Improve DEpression Decisions (GUIDED) klinikai vizsgálat (NCT02109939) nem publikált adatai alapján határoztuk meg. Megjegyzendő, hogy e vizsgálat elsődleges eredményeit Greden és munkatársai publikálták. A kombinatorikus PGx-vizsgálattal irányított kezelést követő 24 hét elteltével a betegek 9,1%-a visszaesett, miután korábban remissziót értek el a depressziójukból. Ugyanebben a klinikai vizsgálatban nem tudtuk meghatározni a 24 hetes visszaesési arányt a TAU-karra vonatkozóan, mivel ezt a csoportot a 12. héten nem vakították el, és ezért a vizsgálat 12-24. hetében a kombinatorikus PGx-vizsgálati jelentést használhatták a kezelés irányítására. Ehelyett a modellünk a TAU 23,3%-os visszaesési arányát használta, amelyről az antidepresszáns klinikai vizsgálatok szisztematikus áttekintésében számoltak be Sim és munkatársai. A kombinatorikus PGx és TAU visszaesési arányokból 0,39-es kockázati arányt (HR) számoltunk ki. A kombinatorikus PGx-stratégiára vonatkozó visszaesési arányt ezután a következő képlet segítségével igazították ki annak biztosítására, hogy az arány a HR-től függetlenül 0 és 1 között maradjon: visszaesési arány kombinatorikus farmakogenomikai vizsgálattal = 1 – (1 – visszaesési arány TAU) ∧ HR. Ez 9,9%-os visszaesési arányt eredményezett a kombinatorikus PGx csoportban. A kombinatorikus PGx csoportban a TAU csoporthoz képest csökkent visszaesési arányt 3 évre prognosztizálták. A remissziós arányokhoz hasonlóan 3 év után a modell mindkét ágában a visszaesési arányok is egyenlővé váltak.

Mortalitási arányok

A halálozási arányokat a depresszió klinikai és gazdasági terhét vizsgáló kanadai tanulmányból becsülték . A tanulmány összehasonlította a klinikai eredményeket, az egészségügyi ellátás igénybevételét, a közvetlen költségeket és a szociális szolgáltatások költségeit egy depressziós és egy illesztett kontrollkohorsz között. Modellünk alkalmazásában a kontroll- és a depressziós kohorsz a remitterek, illetve a nem remitterek helyettesítőjeként szolgált. Az éves öngyilkossági halálozási arány <0,01 és 0,04% volt a remitterek és a nem remitterek esetében . A kezelési ágnak a teljes halálozási kockázatra gyakorolt hatásának becsléséhez a remitterek és a nem remitterek RR-jét a kanadai általános populációval összehasonlítva számították ki . A remitterek és a nem remitterek összes halálozási RR-je 1,37, illetve 2,29 volt.

Költségek

Az elemzésbe bevont közvetlen és közvetett költségek ugyanabból a kanadai tanulmányból származtak, amely a depresszió klinikai és gazdasági terhét vizsgálta . A közvetlen költségek éves kórházi, orvosi és vényköteles gyógyszerköltségekből álltak. A közvetett, vagy szociális szolgáltatások költségei az éves lakbértámogatásból és a foglalkoztatási jövedelemtámogatásból álltak. Ebben a modellben a közvetlen és közvetett költségek a beteg élete során, az időhorizonton belül halmozódtak fel, míg a 2500 dolláros kombinatorikus PGx-teszt árát egyszeri költségként alkalmazták az adott kezelési stratégia esetében. Minden költséget 2018-as kanadai dollárban jelentettünk.

Haszonértékek

A minőséggel korrigált életévek (QALY-k), a megélt élet minőségének és mennyiségének standardizált mérőszáma, amelyet a beavatkozás értékének számszerűsítésére használnak, a súlyos depresszióban szenvedő, remisszióban lévő betegek hasznossági értékeiből (0,83) a súlyos depresszióban szenvedő betegek alapértékéhez (0,55) képest, amely a nem remisszióban lévő betegeket képviseli . A hasznossági pontszámok 0 és 1 között mozoghatnak, ami a haláltól a tökéletes egészségi állapotig terjedő egészségi állapotokat jelenti. A QALY-kat az egyes kezelési stratégiák esetében a remisszióban vagy nem remisszióban maradás valószínűségének hasznossággal súlyozott összegeként számították ki az 5 éves időhorizonton. Minden költségre és egészségügyi eredményre 3%-os diszkontrátát alkalmaztak.

A QALY-kat és a járulékos költségeket a járulékos költséghatékonysági arány (ICER) kiszámításához használták, amely egy standardizált mérőszám, amelyet egy beavatkozás gazdasági értékének értékelésére használnak egy másik beavatkozással szemben. Az ICER egyenlő a járulékos költség osztva a QALY-kkal.

Ez érzékenységi elemzések

Az egyirányú érzékenységi elemzéseket mind a négy modell esetében külön-külön végezték el. Az összes alapeset paramétert külön-külön variálták, hogy meghatározzák a kombinatorikus PGx-stratégiára vonatkozó inkrementális költségkülönbségre és ICER-re gyakorolt hatásukat a TAU-hoz képest. A tartományt az átlag ±25%-ában határoztuk meg minden paraméter esetében, kivéve az években mért paramétereket, ahol a tartomány ±2 teljes év volt. Valószínűségi érzékenységi elemzést is végeztek mind a négy modellre a PyMC3, a Python valószínűségi programozási moduljának (PyMC3 3.7 verzió; Python 3.7.3 verzió) segítségével. Valósághű valószínűségi eloszlásokat határoztak meg minden egyes modellparaméterhez (2. kiegészítő táblázat), és a szimulációkat az alapul szolgáló eloszlásból mintavételezett paraméterértékek alapján futtatták le Markov-lánc Monte Carlo mintavételezéssel. Ebben a vizsgálatban mind a négy modell esetében 10 000 szimulációt végeztünk, és a kimeneti mérőszámokat a szimulációk együttesén keresztül értékeltük.

Eredmények

Base-case & forgatókönyv-elemzések

A négy modell eredményeit a 2. táblázat tartalmazza. Az alapeseti modellben a kombinatorikus PGx-stratégiához 1,53-szor nagyobb remissziós arány társult, és a betegek az előrejelzések szerint 0,17 QALY-t (2,02 hónap) nyertek a TAU-stratégiához képest. A vizsgálat árának figyelembevétele után a kombinatorikus PGx-stratégia 2431 dollárt takarított meg a TAU-hoz képest. A negatív ICER azt mutatta, hogy a kombinatorikus PGx-kezelési stratégia dominált a TAU-stratégiával szemben, mivel minden forgatókönyv szerint hatékonyabb és költségtakarékosabb volt.

2. táblázat. Alapeset eredményei.
Modell Modell típusa Kibocsátási ráta Relatív haszon aránya QALY-k nyert Különbség az összköltségekben‡ ICER (növekményes költség/nyert QALY)‡ Következtetés Ref.
CPGx† TAU
1 Meta-Mind a négy CPGx vizsgálat elemzése 18.9% 12.8% 1.53 0.168 -$2431 -$14,454/QALY Domináns, költségmegtakarítás
2 Meta-analízis a CPGx vakított RCT-kből 15.1% 10.0% 1.55 0.149 -$1878 -$12,580/QALY Domináns, költségmegtakarítás
3 A CPGx nyílt vizsgálatok metaanalízise 28.4% 20.3% 1.47 0.190 -$3056 -$16,124/QALY Domináns, költségtakarékos
4 Nagyobb vakított CPGx RCT egyedül 14.9% 10.1% 1.51 0,143 -$1687 -$11,816/QALY Domináns, költségtakarékos

†A CPGx kezelési csoportra vonatkozó kibocsátási arányt a következőképpen számították ki: CPGx remissziós ráta = 1 – (1 – TAU remissziós ráta) ∧ relatív haszon aránya.

‡Negatív (-) értékek alacsonyabb költségeket jeleznek a CPGx csoportban a TAU csoporthoz képest.

CPGx: Kombinatorikus farmakogenomikai vizsgálat; ICER: Inkrementális költséghatékonysági arány; QALY: Minőséggel korrigált életév; RCT: Véletlenszerű kontrollált vizsgálat; TAU: Szokásos kezelés.

A forgatókönyv-elemzésekben (2-4. modell) ugyanezek a tendenciák voltak megfigyelhetők. A kombinatorikus PGx-kezelési stratégia relatív előnye 1,47-1,55 között mozgott, ami 0,14-0,19 QALY (1,72-2,28 hónap) előre jelzett nyereséget eredményezett a TAU-stratégiához képest. A teszt árának figyelembevétele után a kombinatorikus PGx-stratégia a TAU-hoz képest 1687-3056 USD megtakarítást eredményezett. A három modell ICER-értékei szerint a kombinatorikus PGx-kezelési stratégia továbbra is domináns maradt a TAU-stratégiával szemben.

Ez érzékenységi elemzések

A négy modellre külön-külön végeztek egyirányú érzékenységi elemzéseket (2. ábra; 2. kiegészítő ábra & 1. kiegészítő táblázat). Valamennyi modellben a járulékos költségek és az ICER-ek a kombinatorikus PGx-csoportban a remissziós arány változására voltak a legérzékenyebbek, másodsorban pedig a kombinatorikus PGx-kezelési stratégia RBR-jének változására a TAU-hoz képest. Az 1., 2. és 4. modellben a kombinatorikus PGx-stratégia dominált a TAU-stratégiával szemben, és az ICER a bemeneti paraméterek több mint 90%-ának (20/22 paraméter) változtatásakor is költségmegtakarító maradt (negatív egy nyert QALY-ra jutó költség). Az a két forgatókönyv, amikor a kombinatorikus PGx-stratégia költségesebb, de még mindig hatékonyabb volt, mint a TAU-stratégia, az volt, amikor a kombinatorikus PGx-remissziós ráta és az RBR az alsó határértéket vette fel. Az 1. modell esetében ez a kombinatorikus PGx-stratégiának a TAU-stratégiához képest 284 USD többletköltséget eredményezett, amikor a remissziós ráta az alsó határértéket, és 64 USD-t, amikor az RBR az alsó határértéket vette fel. A 2. modell esetében a kombinatorikus PGx járulékos költsége 490 $, illetve 356 $ volt, amikor a remissziós ráta és az RBR az alsó határértéket vette. A 4. modell esetében a járulékos költségek ugyanezen forgatókönyvek esetében 649 USD voltak, amikor a remissziós ráta az alsó határértéket, és 527 USD, amikor az RBR az alsó határértéket vette. A 3. modellben a kombinatorikus PGx stratégia dominált a TAU stratégiával szemben, amikor a paraméterek több mint 95%-át variálták (21/22 paraméter). Az egyetlen magasabb költségű forgatókönyvben a kombinatorikus PGx-stratégia járulékos költsége a TAU-hoz képest 124 $ volt. Ez akkor következett be, amikor a remissziós ráta a kombinatorikus PGx-csoportban az alsó határértéket vette fel. Mind a négy modellben Az ICER-ek az összes bemeneti paraméter változtatásakor a fizetési hajlandóság (WTP) 50 000 $/QALY küszöbértéke alatt maradtak.

2. ábra. A kombinatorikus farmakogenomikai vizsgálat és a szokásos kezelés közötti összköltségek különbségének Tornádó-diagramja az egyirányú érzékenységi elemzés alapján.

A negatív értékek a CPGx csoportban a TAU csoporthoz képest alacsonyabb költségeket jeleznek. A vizsgálat költségeit is figyelembe vettük. Az elemzés az 1. modellre, mind a négy CPGx-vizsgálat metaanalízisére vonatkozik.

CPGx: Kombinatorikus farmakogenomikai tesztelés; TAU: szokásos kezelés.

Az érzékenységi elemzések időhorizontja 2 és 7 év közötti tartományra korlátozódott. Ha azonban modellünkben 50 éves élettartamú időhorizontot alkalmazunk, a QALY-k, a költségmegtakarítások és az ICER-ek közötti különbség akár 32, 66, illetve 26%-kal változik, ahol a kombinatorikus PGx tovább dominál a TAU stratégiával szemben.

A négy modellre valószínűségi érzékenységvizsgálatot végeztünk (3. ábra; 3. kiegészítő ábra & 2. kiegészítő táblázat). Az összköltségek, vagyis a járulékos költségek és a QALY-k közötti különbséget szórásdiagramokkal ábrázoltuk. A szórásdiagramok északnyugati, északkeleti, délnyugati és délkeleti kvadránsai a költséghatékonyság négy síkját jelölik, amelyek a nem hatékony és nem költségtakarékos, a hatékony, de nem költségtakarékos, a nem hatékony, de költségtakarékos és a hatékony és költségtakarékos síkokat jelölik. Minden modellben a kombinatorikus PGx-kezelési stratégia a szimulációk többségében (70,3-93,0%) dominált a TAU-stratégiával szemben. Vagyis a kombinatorikus PGx-kezelési stratégia egyszerre volt hatékonyabb és költségtakarékosabb (délkeleti kvadráns), mint a TAU-stratégia. A kombinatorikus PGx-kezelés költséghatékonyságának valószínűsége az 50 000 dolláros WTP-küszöbértéknél mind a négy modell esetében 94,5-96,7%.

3. ábra. Az összköltségek és a valószínűségi érzékenységi elemzéssel becsült hatások különbségének szórásdiagramja.

A valószínűségi érzékenységi elemzés szimulációit kék pontok jelölik. A margón lévő diagramok az egyváltozós eloszlásokat ábrázolják. A piros vonal az alapeset értékét, a szürke vonal pedig a nullát jelöli. Az elemzés az 1. modellre, mind a négy CPGx-vizsgálat metaanalízisére vonatkozik.

CPGx: Kombinatorikus farmakogenomikai vizsgálat; dCOST: különbség a teljes költségben; dQALY: különbség a minőséggel korrigált életévben; QALY: minőséggel korrigált életév; TAU: szokásos kezelés; WTP: fizetési hajlandóság.

Diszkusszió

Az alapeset modellben és a forgatókönyv-elemzésekben a kombinatorikus PGx dominált a TAU stratégiával szemben, ami azt jelzi, hogy nemcsak hatékonyabb, hanem költségtakarékosabb is, ami támogatja a klinikai gyakorlatban való alkalmazását. Az alapmodellből és a forgatókönyv-elemzésekből származó ICER-ek jóval az 50 000 dolláros általános költséghatékonysági küszöbérték alatt maradtak, amikor az egyirányú érzékenységi elemzésekben bármelyik paramétert változtatták. Az egyirányú érzékenységi elemzések során a modellre a legnagyobb hatást gyakorló paraméter a kombinatorikus PGx-vezérelt kezeléshez kapcsolódó remissziós ráta volt. Amikor a remissziós ráta az alsó határt vette, a kombinatorikus PGx-stratégia 124-649 dollárral magasabb költségekkel járt, mint a TAU-stratégia, miközben az ICER-ek jóval 50 000 dollár alatt maradtak. A valószínűségi érzékenységi elemzés alapján mind a négy modell esetében több mint 94%-os valószínűséggel a kombinatorikus PGx költséghatékonysága az 50 000 dolláros WTP-küszöbön belül maradt, ami a modell robusztusságát jelzi. Továbbá, a remissziós ráták relatív javulása a kombinatorikus PGx-kezelési megközelítés esetében a TAU-hoz képest konzisztens a különböző típusú vizsgálatokban, annak ellenére, hogy a remissziós rátákban különbségek vannak az RCT és a nyílt vizsgálatok között. Mind a négy modell hasonló 50%-os javulást mutatott a remissziós rátában a kombinatorikus PGx kezelés esetében a TAU-hoz képest, ami megerősíti az alapeset modell és az abban használt remissziós ráták érvényességét.

Az eredmények perspektívába helyezése érdekében a kombinatorikus PGx-alapú kezelés költséghatékonyságát a depresszió egyéb, Kanadában elérhető kezelési módszereihez viszonyítva lehet vizsgálni. Például a Health Quality Ontario, egy tartományi szervezet, amely egészségügyi technológiaértékeléseket végez és közfinanszírozási ajánlásokat ad az Ontario Egészségügyi és Hosszútávú Ellátás Minisztériumának, költséghatékonysági elemzéseket tett közzé az ismétlődő transzkraniális mágneses stimulációról, az internetes kognitív viselkedésterápiáról és a depresszió kezelésére szolgáló csoportos és egyéni pszichoterápiáról, összehasonlítva a standard ellátással . Ezek a modellek QALY-nként 3 715 és 98 242 dollár közötti ICER-t eredményeztek, és mindhárom kezelési módszer pozitív finanszírozási ajánlást kapott, amennyiben a depressziós betegek megfeleltek az előre meghatározott kritériumoknak. Összehasonlításképpen a kombinatorikus PGx-vezérelt kezelési megközelítés szignifikánsan alacsonyabb, -11 861 és -16 124 USD/nyert QALY közötti ICER-t eredményezett, a költséghatékonyság valószínűsége pedig 94,5-96,7% között mozgott 50 000 USD/nyert QALY WTP küszöbérték mellett, illetve 89,4-96,6% között 20 000 USD/nyert QALY WTP küszöbérték mellett. Ezek az eredmények egy olyan bizonyítékot jelentenek, amelyben a depresszió kezelését irányító kombinatorikus PGx-vizsgálat költségmegtakarítást mutat a közfinanszírozó számára.

Ezeken túlmenően hangsúlyt kell fektetni az olyan újszerű kezelési megközelítésekre, amelyek mind az alapellátásban, mind a pszichiátriai ellátásban hatékonyak. Kanadában a praktizáló pszichiáterek száma csökken, és a pszichiátriai szolgáltatások iránti kielégítetlen igény növekszik . Egy kanadai tanulmány a kombinatorikus PGx használatáról a depresszió kezelésének irányítására az alapellátók és a pszichiáterek körében klinikai hasznosságot mutatott mindkét orvoscsoportban, a legnagyobb javulást azoknál a betegeknél tapasztalták, akiknek a kezelését az alapellátó nyújtotta . A depresszió kezelésének optimalizálása az alapellátásban növelheti a pszichiáterek kapacitását, hogy a legsúlyosabb betegekre összpontosíthassanak. Ezért, mivel a kombinatorikus PGx-kezelési stratégia több kezelési környezetben is hatékony, és az előrejelzések szerint költségmegtakarítást jelent a tartományi kormányok számára, ez lehet az egyik megközelítés a szakorvosok várakozási idejének csökkentésére Kanadában.

Egy másik költséghatékonysági elemzés a PGx-tesztelés költséghatékonyságát mutatta ki n = 261 közepesen súlyos és súlyos depresszióban szenvedő beteg körében. Mivel a jelenlegi tanulmány a kombinatorikus PGx hatását n = 1425, remissziót elérő depressziós betegre modellezte, az eredmények nem hasonlíthatók össze közvetlenül a Groessl és munkatársai által készített modellel, ahol n = 261 beteget vontak be, és a célvégpont a válasz volt.

Az ebben a költséghatékonysági elemzésben alkalmazott modellezési megközelítésnek több korlátja is volt. Először is, mivel a depresszió kombinatorikus PGx-vizsgálatával kapcsolatos hosszú távú gazdasági adatok nem álltak rendelkezésre a kanadai egészségügyi környezetben, a jelenlegi tanulmány a kombinatorikus PGx-vezérelt depressziókezeléssel kapcsolatos költségek közvetett értékelését használta a TAU-hoz képest. A szakirodalomból származó remissziós rátákat alkalmaztuk a depresszióval kapcsolatos kanadai költségekre a szakirodalomból, hogy az egyes kezelési stratégiákhoz kapcsolódó költségeket származtassuk. Ezenkívül a modellben használt, depresszióval kapcsolatos költségek főként a depresszió kezelésével kapcsolatos közvetlen költségek voltak (kórházi, orvosi és vényköteles gyógyszerköltségek), míg a közvetett költségek a kiválasztott szociális szolgáltatásokra korlátozódtak (lakbértámogatás és munkajövedelem-támogatás). A jövőbeni költséghatékonysági modellezés során figyelembe vehető további közvetett költségek közé tartoznak a depresszióval összefüggő rokkantság, hiányzás és termelékenységkiesés, amelyek Kanada gazdaságára jelentős, évente mintegy 32 milliárd dolláros terhet rónak.

A tanulmányt továbbá korlátozzák az empirikus adatok hiányában tett feltételezések. Például, ahol nem álltak rendelkezésre hosszú távú tartóssági adatok, a kombinatorikus PGx 3 éves relatív előnyét vetítettük előre a TAU-val szemben. Ez a farmakoterápia előnyének időtartamán alapult, és tükrözte a depresszió kombinatorikus PGx-ének korábban közzétett amerikai költséghatékonysági modelljét .

Ezt a tanulmányt korlátozhatja az 5 éves időhorizont alkalmazása is, ami alulbecsülheti a depresszió kombinatorikus PGx-vezérelt kezelésével kapcsolatos hosszú távú költségmegtakarítást. Mind a National Institute for Health and Care Excellence (NICE), mind a Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) gazdasági értékelésekre vonatkozó iránymutatásai elég hosszú időhorizontot javasolnak ahhoz, hogy a két kezelési stratégia közötti összes fontos költség- vagy eredménykülönbséget meg lehessen ragadni . Ezenkívül, ha egy kezelési stratégia befolyásolhatja a halálozást, az ajánlott időhorizont a beteg egész élete . Ha a jelenlegi modellen belüli feltáró elemzésben 50 éves élettartam-horizontot használtunk, a QALY-k, a költségmegtakarítások és az ICER-ek közötti különbség 32, 66 és 26%-kal változott, ahol a kombinatorikus PGx tovább dominál a TAU-stratégiával szemben. Az élettartam perspektíva alkalmazása azonban analitikai kihívásokat okozhat, ha nagyon bizonytalan extrapolációkat használnak. Ezért e költséghatékonysági értékelés céljából elsődleges elemzésünkhöz konzervatív 5 éves időhorizontot választottunk, ahogyan azt a Health Quality Ontario által a depresszió és szorongás pszichoterápiájáról nemrégiben végzett egészségügyi technológiai értékelésben jelezték .

Ezenkívül konzervatív módon 3%-os diszkontrátát választottunk a NICE és a CADTH által a gazdasági elemzésekhez javasolt 1,5%-os diszkontráta helyett . Amikor azonban a modellt újra lefuttattuk az 1,5%-os diszkontrátával, a modell kimenetére alig volt hatással, és a járulékos költségek, a QALY-k és az ICER-ek továbbra is a kombinatorikus PGx-et részesítették előnyben a TAU-val szemben.

Végül a modellben használt egyes kezelési stratégiákhoz kapcsolódó visszaesési rátákat különböző tanulmányokból származtattuk. A kombinatorikus PGx kezelési stratégiát alkalmazó betegek visszaesési rátája a GUIDED klinikai vizsgálat nem publikált adataiból származott, míg a TAU stratégiát alkalmazó betegek visszaesési rátáját Sim és munkatársai az antidepresszánsokkal végzett klinikai vizsgálatok szisztematikus áttekintésében közölték. Mivel a vizsgálati tervben elkerülhetetlenül lesznek különbségek, a visszaesési arányok egyszerűen becslések a két kezelési stratégiára vonatkozóan, és az érzékenységi elemzések különösen fontosak ebben a helyzetben. Amikor a visszaesési rátákat egyirányú érzékenységi elemzésekben variálták, az így kapott járulékos költségek és az ICER-ek -10 000 USD alatt maradtak (azaz költségmegtakarítás). Ezt tovább kiterjesztve, amikor a kombinatorikus PGx visszaesési rátát 100%-kal növelték, az összes ICER -5000 USD alatt maradt, ami azt jelzi, hogy a modell még a visszaesés felső határán is költségmegtakarító marad.

Következtetés

A jelen tanulmány a kombinatorikus PGx-vizsgálat alkalmazásának költséghatékonyságát vizsgálta a depresszió kezelésének irányítására a szokásos kezeléshez képest. A kombinatorikus PGx-kezelési stratégia hatékonyabb (QALY-nyereség) és kevésbé költséges (negatív járulékos költségek) volt a depresszió TAU-stratégiájához képest. Az egyirányú és valószínűségi érzékenységi elemzések támogatásával arra a következtetésre jutottunk, hogy a kombinatorikus PGx-vizsgálat a TAU-hoz képest költséghatékony a közepesen súlyos és súlyos depresszióban szenvedő betegek esetében a kanadai állami egészségügyi rendszer szempontjából. Tekintettel arra, hogy körülbelül 1,6 millió kanadai számolt be kielégítetlen vagy csak részben kielégített mentális egészségügyi szükségletekről , a mentális betegségek, köztük a depresszió kezelésére vonatkozó megközelítésünk javításra és nagyobb befektetésre szorul. Kanadában azonban a mentális egészségügy a teljes állami egészségügyi kiadások 7,2%-át teszi ki, ami nemzetközi összehasonlításban kevesebb, mint a legtöbb fejlett országban. E költséghatékonysági elemzés szerint a depresszió kezelésének irányítására szolgáló kombinatorikus PGx-vizsgálatok alkalmazásába való befektetés az előrejelzések szerint javítja a betegek eredményeit és életminőségét, valamint költségmegtakarítást jelent a kanadai állami egészségügyi rendszer számára.

Összefoglaló pontok

  • A depresszió jobb kezelési megközelítésekre van szükség ahhoz, hogy növeljük a betegek remisszió elérésének valószínűségét és csökkentsük az ilyen eredmény eléréséhez szükséges időt. A depresszió kezelésének javítására alkalmazható egyik megközelítés a farmakogenomikai vizsgálat.

  • A kombinatorikus farmakogenetikai vizsgálat a farmakogenetikai vizsgálatok harmadik generációja, amelyben több farmakokinetikai és farmakodinamikai gén-gyógyszer kölcsönhatást súlyoznak és ellensúlyoznak. Ez a megközelítés különbözik az első generációs egygénes tesztektől vagy a több gén-gyógyszer kölcsönhatást vizsgáló második generációs tesztektől, és ezért külön értékelést érdemel a hatékonyság és a gazdasági hasznosság tekintetében.

  • Az új egészségügyi technológiák költséghatékonyságának meghatározása létfontosságú a döntéshozók és a technológia bevezetése szempontjából.

  • A kanadai közfinanszírozók szemszögéből értékeltük a kombinatorikus farmakogenetikai tesztelés alkalmazásának költséghatékonyságát a depresszió kezelésének irányítására.

  • A kombinatorikus farmakogenetikai tesztelésnek a depresszió kezelésének irányítására történő alkalmazásával a betegek az előrejelzések szerint 0,14-0,19 minőséggel korrigált életévet (körülbelül 2 hónap) nyernek a szokásos kezelés alkalmazásához képest, egy 5 éves időszak alatt.

  • A kombinatorikus farmakogenetikai tesztelés az előrejelzések szerint 5 év alatt 1687-3056 USD-t takarít meg a közfinanszírozó CAD-nek a szokásos kezeléshez képest.

  • A kombinatorikus farmakogenetikai tesztelés költségmegtakarítást és költséghatékonyságot is eredményez, az előrejelzett inkrementális költséghatékonysági arányok -11 861 USD és -16 124 USD/minőséggel korrigált életév nyereség között mozognak.

  • Ezek az eredmények kiegészítik azokat a bizonyítékokat, amelyek azt bizonyítják, hogy a kombinatorikus farmakogenetikai tesztelés hatékonyabb és kevésbé költséges a depresszió szokásos kezeléséhez képest.

Kiegészítő adatok

A cikkhez tartozó kiegészítő adatok megtekintéséhez kérjük, látogasson el a folyóirat honlapjára: www.futuremedicine.com/doi/suppl/10.2217/pgs-2020-0012

Finanszírozási &versenyző érdekek közzététele

A tanulmányt teljes mértékben az Assurex Health (jelenleg Myriad Neuroscience) finanszírozta. A kézirat elkészítése során a finanszírozást az Assurex Health és egy Mitacs Elevate posztdoktori ösztöndíj (JA Tanner) támogatta. JA Tanner, PE Davies, CC Overall és BM Dechairo a vizsgálat idején az Assurex Health/Myriad alkalmazásában állt. A szerzőknek a közölteken kívül nincs más releváns kapcsolata vagy pénzügyi érintettsége olyan szervezettel vagy szervezeti egységgel, amelynek pénzügyi érdekeltsége vagy pénzügyi konfliktusa van a kéziratban tárgyalt témával vagy anyagokkal kapcsolatban.

A kézirat elkészítéséhez nem használtak írói segítséget.

Open access

Ez a munka az Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Unported License licenc alatt áll. A licenc egy példányának megtekintéséhez látogasson el a http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

Kiemelten figyelemre méltó publikációkat emeltünk ki, mint: –

  • 1. Steensma C , Loukine L , Orpana H et al. Describing the population health burden of depression: health-adjusted life expectancy by depression status in Canada. Health Promot. Chronic Dis. Prev. Can. 36(10), 205-213 (2016). Crossref, Medline, CAS, Google Scholar
  • 2. Stonebridge C , Sutherland G . Healthy brains at work. estimating the impact of workplace mental health benefits and programs (2016). www.conferenceboard.ca/temp/62991e2c-3a36-40ea-add2-2332520fc891/8242_Healthy-Brains-Workplace_BR.pdf Google Scholar
  • 3. Mrazek DA , Hornberger JC , Altar CA , Degtiar I . A review of the clinical, economic and societal burden of treatment-resistant depression: 1996-2013. Psychiatr. Serv. 65(8), 977-987 (2014). – Alapos áttekintést nyújt a depresszió gazdasági terheiről az USA-ban, bemutatva a depresszió jobb kezelésének szükségességét.Crossref, Medline, Google Scholar
  • 4. Tanner J-A , Hensel J , Davies PE , Brown LC , Dechairo BM , Mulsant BH . A depresszió gazdasági terhe és a kapcsolódó egészségügyi erőforrás-felhasználás a kanadai Manitobában. Can. J. Psych. doi:10.1177/0706743719895342 (2019). – Becslést ad a depresszió gazdasági terheiről Kanadában, bemutatva az egészségügyi rendszerre nehezedő jelentős terhet és a depresszió jobb kezelésének szükségességét.Crossref, Google Scholar
  • 5. Rush AJ , Trivedi MH , Wisniewski SR et al. Akut és hosszabb távú eredmények az egy vagy több kezelési lépést igénylő depressziós járóbetegeknél: STAR*D jelentés. Am. J. Psychiatry 163(11), 1905-1917 (2006). Crossref, Medline, Google Scholar
  • 6. Greden JF , Parikh SV , Rothschild AJ et al. Impact of pharmacogenomics on clinical outcomes in major depressive disorder in the GUIDED trial: a large, patient- and rater-blinded, randomized, controlled study. J. Psychiatr. Res. 111, 59-67 (2019). — A depresszió kezelésének irányítására szolgáló kombinatorikus farmakogenetikai tesztelés legnagyobb randomizált, kontrollált vizsgálata (RCT), amely beszámol e technológia klinikai hasznosságáról és érvényességéről. crossref, Medline, Google Scholar
  • 7. Hall-Flavin DK , Winner JG , Allen JD et al. Utility of integrated pharmacogenomic testing to support the treatment of major depressive disorder in a psychiatric outpatient setting. Pharmacogenet. Genomics 23(10), 535-548 (2013). — A kombinatorikus farmakogenetikai tesztelés egyik korai klinikai vizsgálata a depresszió kezelésének irányítására. crossref, Medline, CAS, Google Scholar
  • 8. Hall-Flavin DK , Winner JG , Allen JD et al. Using a pharmacogenomic algorithm to guide the treatment of depression. Transl. Psychiatry 2, e172 (2012). — A kombinatorikus farmakogenetikai tesztelés egyik korai klinikai vizsgálata a depresszió kezelésének irányítására. crossref, Medline, CAS, Google Scholar
  • 9. Winner JG , Carhart JM , Altar CA , Allen JD , Dechairo B . A prospektív, randomizált, kettős vak vizsgálat, amely a major depressziós zavar integrált farmakogenomikai vizsgálatának klinikai hatását értékeli. Discov. Med. 16, 219-227 (2013). — A kombinatorikus farmakogenetikai tesztelés egyik korai klinikai vizsgálata a depresszió kezelésének irányítására.Medline, Google Scholar
  • 10. Tanner JA , Davies PE , Voudouris NC et al. Combinatorial pharmacogenomics and improved patient outcomes in depression: treatment by primary care physicians or psychiatrists. J. Psychiatr. Res. 104, 157-162 (2018). Crossref, Medline, Google Scholar
  • 11. Benitez J , Cool CL , Scotti DJ . Kombinatorikus farmakogenomikai útmutatás alkalmazása a pszichiátriai rendellenességek kezelésében. Per. Med. 15(6), 481-494 (2018). Link, CAS, Google Scholar
  • 12. Brown LC , Lorenz RA , Li J , Dechairo BM . Gazdasági hasznosság: kombinatorikus farmakogenomika és gyógyszerköltség-megtakarítás a mentális egészségügyi ellátásban egy alapellátási környezetben. Clin. Ther. 39(3), 592-602.e591 (2017). Crossref, Medline, Google Scholar
  • 13. Hornberger J , Li Q , Quinn B . A kombinatorikus farmakogenomikai tesztelés költséghatékonysága a kezelésre rezisztens major depressziós zavarban szenvedő betegek esetében. Am. J. Manag. Care 21(6), e357-e365 (2015). — The first cost-effectiveness model of using combinatorial pharmacogenomic testing to guide depression treatment, projected for the US healthcare system.Medline, Google Scholar
  • 14. Medline, Google Scholar
  • . Winner JG , Carhart JM , Altar CA et al. Combinatorial pharmacogenomic guidance for psychiatric medications reduces overall pharmacy costs in a 1 year prospective evaluation. Curr. Med. Res. Opin. 31(9), 1633-1643 (2015). Crossref, Medline, Google Scholar
  • 15. Ottawa ON . Canadian Institute for Health Information. National Health Expenditure Trends, 1975 és 2018 között (2018). https://secure.cihi.ca/free_products/NHEX-trends-narrative-report-2018-en-web.pdf Google Scholar
  • 16. Geddes JR , Carney SM , Davies C et al. Relapse prevention with antidepressant drug treatment in depressive disorders: a systematic review. Lancet 361(9358), 653-661 (2003). Crossref, Medline, CAS, Google Scholar
  • 17. Sim K , Lau WK , Sim J , Sum MY , Baldessarini RJ . A visszaesés és a kiújulás megelőzése súlyos depressziós zavarban szenvedő felnőtteknél: kontrollált vizsgálatok szisztematikus áttekintése és metaanalízise. Int. J. Neuropsychopharmacol. 19(2), 1-13 (2015). Google Scholar
  • 18. Kessler RC , Berglund P , Demler O , Jin R , Merikangas KR , Walters EE . A DSM-IV rendellenességek életkori prevalenciája és életkor szerinti eloszlása a National Comorbidity Survey Replication felmérésben. Arch. Gen. Psychiatry 62(6), 593-602 (2005). Crossref, Medline, Google Scholar
  • 19. Health Quality Ontario . A major depressziós zavar és a generalizált szorongásos zavar pszichoterápiája: egészségügyi technológiaértékelés. Ont. Health Technol. Assess. Ser. 17(15), 1-167 (2017). – A Health Quality Ontario által végzett egészségügyi technológiaértékelés a depresszió kezelésének megközelítéséről, beleértve a költséghatékonysági modellezést. google Scholar
  • 20. Brown L , Vranjkovic O , Li J et al. The clinical utility of combinatorial pharmacogenetic testing for patients with depression: a meta-analysis under consideration. Pharmacogenomics doi:10.2217/pgs-2019-0157 (2020). Link, Google Scholar
  • 21. A kanadai statisztikai hivatal. 13-10-0710-01. táblázat Halálozások és halálozási arányok korcsoportonként (2013-2017). https://doi.org/10.25318/1310071001-eng Google Scholar
  • 22. Egészségügyi minőség Ontario. Ismétlődő transzkraniális mágneses stimuláció kezelésre rezisztens depresszió kezelésére: gazdasági elemzés. Ont. Health Technol. Assess. Ser. 16(6), 1-51 (2016). – A Health Quality Ontario által készített egészségügyi technológiaértékelés egy depressziókezelési megközelítésről, beleértve a költséghatékonysági modellezést. Google Scholar
  • 23. Health Quality Ontario. Internetes kognitív viselkedésterápia súlyos depresszió és szorongásos zavarok kezelésére: egészségügyi technológiaértékelés. Ont. Health Technol. Assess. Ser. 19(6), 1-199 (2019). – A Health Quality Ontario által végzett egészségügyi technológiaértékelés egy depressziókezelési megközelítésről, beleértve a költséghatékonysági modellezést. Google Scholar
  • 24. Canadian Collaborative Centre for Physician Resources. Pszichiátria – a szakma friss profilja. Kanadai Orvosi Kamara (2012). http://nationalphysiciansurvey.ca/wp-content/uploads/2012/10/C3PR-Bulletin-201204-EN.pdf Google Scholar
  • 25. Groessl EJ , Tally SR , Hillery N , Maciel A , Garces JA . Egy farmakogenetikai teszt költséghatékonysága a major depressziós zavar kezelésének irányítására. J. Manag. Care Spec. Pharm. 24(8), 726-734 (2018). Medline, Google Scholar
  • 26. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Útmutató a technológiaértékelés módszereihez. 2013 (2013). www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK395867/pdf/Bookshelf_NBK395867.pdf Google Scholar
  • 27. Útmutató az egészségügyi technológiák gazdasági értékeléséhez: Kanada (4. kiadás). (2017). www.cadth.ca/sites/default/files/pdf/guidelines_for_the_economic_evaluation_of_health_technologies_canada_4th_ed.pdf Google Scholar
  • 28. Google Scholar
  • 28. Cohen DJ , Reynolds MR . A költséghatékonysági vizsgálatok eredményeinek értelmezése. J. Am. Coll. Cardiol. 52(25), 2119-2126 (2008). Crossref, Medline, Google Scholar
  • 29. Sunderland A , Findlay LC . Perceived need for mental health care in Canada: results from the 2012 Canadian Community Health Survey-Mental Health. Health Rep. 24(9), 3-9 (2013). Medline, Google Scholar
  • 30. Jacobs P , Dewa C , Lesage A et al. The cost of mental health and substance abuse services in Canada (2010). www.ihe.ca/publications/the-cost-of-mental-health-and-substance-abuse-services-in-canada Google Scholar

Google Scholar

.

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.