1. ábra.

A remisszió eléréséhez szükséges átlagos (SD) idő összehasonlítása az MRI szerint gyógyultnak tekintett mikroprolaktinómás betegeknél. nMRI: normális hipofízis képalkotás; PES: primer üres sella.

(0.04MB).

Diszkusszió

A DA-kezelés optimális időtartama a mikroprolaktinómák esetében jelenleg vita tárgyát képezi, és több szakértő úgy véli, hogy élethosszig tartó DA-rendelés szükséges. Valójában egy, az Egyesült Királyságban endokrinológusok körében végzett felmérés7 megfigyelte, hogy 20%-uk soha nem kísérelte meg a kezelés megvonását.

Számos jelentés közölt adatokat a DA-kezelés hatékonyságáról a tünetek ellenőrzésére vonatkozóan, de nem értékelték teljes mértékben a remissziós arányokat és a későbbi nyomon követést. Webster és munkatársai8 162 esetben számoltak be a kabergolinnal történő elhúzódó kezelésről, de megfigyeléseik 7 hónapos követési időszakra korlátozódtak. Verhelst és munkatársai9 455 mikroprolaktinómás beteget vizsgáltak, akiket szintén kabergolinnal kezeltek 28 hónapon keresztül, de ez egy olyan vizsgálat volt, amelynek fő célja a tolerancia és a hatékonyság értékelése volt, és a kabergolint bromokriptinre váltották azokban az esetekben, amikor intoleranciát vagy rezisztenciát észleltek a kezeléssel szemben. A mi vizsgálatunk csak 47 nőnél értékelte a mikroprolaktinómákat, de a megfigyelési időszak 16,2±8,0 évig tartott.

Az egyik legnagyobb betegsorozatot Webster és munkatársai10 írták le, összesen 459 esettel, de csak a kabergolin és a bromokriptin hatékonyságát hasonlította össze 6 hónapos időtartamban. Passos és munkatársai11 131 betegről számoltak be, akiket 47 hónapon keresztül kizárólag bromokriptinnel kezeltek. Megfigyelték, hogy a mikroprolaktinómák 64%-a 44 hónappal a kezelés megvonása után is remisszióban maradt. Colao és munkatársai12 200 hiperprolaktinémiás beteget (105 mikroprolaktinóma) értékeltek, akik átlagosan 4 évig kaptak kabergolin-kezelést, és 69%-os remissziós arányt figyeltek meg.

A közelmúltban több kritériumot is javasoltak a kezelés megvonásának optimális idejére vonatkozóan. Colao és munkatársai12 például azt javasolják, hogy a kabergolin-kezelést 36-48 hónapig tartsák fenn. A kezelést akkor hagyják abba, amikor a PRL-szintek normálisak, és egy évvel az agyalapi mirigy MRI negatív eredménye vagy a tumor méretének legalább 50%-os csökkenése után. A Pituitary Society szakértői bizottsága azt javasolja, hogy a kezelés időtartama legalább 3 év legyen, a DA-kezelés alatt normális PRL-szintek és a tumor jelentős csökkenése mellett, mielőtt megvonják a gyógyszert.

Más publikációk4,12-14 rámutatnak, hogy a kezelés megszüntetése után 1 évvel végzett normális agyalapi mirigy MRI nem elegendő a mikroprolaktinómák kiújulásának elkerülésére, és azt javasolják, hogy a DA-terápiát legalább 2 évig tartsák fenn, miután nem látható tumormaradvány, vagy legalább 50%-os jelentős csökkenés igazolható.

A klinikai manifesztációk általában néhány héttel a DA-terápia megkezdése után megszűnnek, de ez a klinikai normalizálódás nem feltétlenül jelent végleges gyógyulást, mivel a kezelés abbahagyása után 2-3 héttel a tünetek kiújulhatnak. Ezért ésszerűnek tűnik az agyalapi mirigy képalkotó vizsgálatának szoros figyelemmel kísérése legalább évente, és a kezelés visszavonásának megkísérlésétől tartózkodni mindaddig, amíg a tumormaradvány el nem tűnik.

Colao és mtsi.12 átlagosan 4 évig tartották fenn a DA-kezelést; sorozatukban a betegek 30%-ánál észlelték a hyperprolactinaemia kiújulását, még olyan esetekben is, amelyekben nem volt bizonyíték az agyalapi mirigy tumorára, bár a DA megvonásakor tumormaradvánnyal rendelkező betegeknél gyakoribb volt a visszaesés.

A mi sorozatunkban átlagosan 6 évre volt szükség ahhoz, hogy az agyalapi mirigy MRI normalizálódjon vagy PES alakuljon ki, és teljesüljenek a remissziós kritériumok. Ez a DA-kezelés legalább 2-3 évig történő folytatásának ajánlása mellett szól, miután az agyalapi mirigy MRI-n nem látható tumormaradvány. Ezért úgy véljük, hogy a PES nem feltétlenül jár együtt a mikroprolaktinóma remissziójával,15,16 és ezt megerősíti az a tény, hogy a 20 gyógyultnak nem tekinthető esetből 2 esetben PES-t figyeltek meg.

Colao és munkatársai12 azt javasolták, hogy ha >50%-os tumorcsökkenést észleltek, a DA-kezelést le lehet állítani. Később azonban az ő csoportja4 és más szerzők1,13,14 megjegyezték, hogy az MRI normalizálódását követő 1 év kivárása nem elegendő a tartós remisszió eléréséhez, és azt javasolták, hogy a kezelést további 2 vagy 3 évig folytassák. Arafah és Nasrallah17 legalább 5-6 év várakozást javasolnak, mielőtt megkísérelnék a kezelés megszakítását.

Biswas és munkatársai7 36%-os remissziós arányról számoltak be 89, átlagosan 3,1 év alatt kabergolinnal vagy bromokriptinnel kezelt beteg körében, és azt is felvetették, hogy a Colao és munkatársai12 által megfigyelt remissziós arányokat túlbecsülték. A Kharlip és munkatársai által végzett vizsgálatban.13, amely 31 mikroprolaktinóma alakulását írta le, a kiújulási arány elérte az 52%-ot 15 hónappal a kaberglin kezelés visszavonása után, miután 3,6 évig felírták. A remisszióban lévő betegek felét kevesebb mint 15 hónapig követték nyomon, és 64%-uknál a tumor maradványa perzisztált, ami magasabb sikertelenségi arányt mutat. Egy nemrégiben végzett metaanalízisben Dekkers és munkatársai18 19 közleményt tekintettek át, amelyek összesen 743 hiperprolaktinémiás beteget tartalmaztak. Azt találták, hogy a mikroprolaktinómák 21%-ában sikerült remissziót elérni, és legalább 3-5 évig tartó folyamatos DA-kezelést javasoltak.

A mi sorozatunkban az életkor és a PRL-szintek a hyperprolaktinaemia diagnózisának időpontjában hasonlóak voltak a mások által közöltekhez.7,11,13 A fiatalabb nők hamarabb érték el a MRI normalizálódását, kevésbé voltak hajlamosak a PES kialakulására, és 3 évvel korábban teljesítették a remissziós kritériumokat, mint az idősebb nők.

Betegeink többsége bromokriptinnel kapott kezelést, mivel ez a legrégebbi gyógyszer, amelyet a prolaktinómák gyógyszeres kezelésére alkalmaznak. Amikor a rutinszerű kezelést kabaergolinra váltották, a remissziót nem érték el korábban, és a kezelés időtartama hosszabb volt, mint a bromokriptint kapók esetében. Ezt úgy lehet értelmezni, hogy ez a bromokriptin nagyobb hatékonyságának köszönhető, de meg kell jegyezni, hogy ezek a betegek is fiatalabbak voltak. Továbbá arra is lehet következtetni, hogy ezek a nők nagyobb ellenállást mutattak a bromokriptinnel szemben, ami meghatározta a hosszabb kezelési időtartam szükségességét: a bromokriptinnel “nem kuratív”, a kabergolinnal pedig “kuratív” kezelésre.

Ez ellentétben áll korábbi publikációkkal, amelyek a kabergolin bromokriptinnel szembeni fölényével foglalkoznak a hyperprolaktinémia kontrollja és a tumor zsugorodása tekintetében.4,12,14. Úgy gondoljuk azonban, hogy vizsgálatunk retrospektív jellege miatt nem vagyunk abban a helyzetben, hogy végleges következtetéseket vonjunk le a két gyógyszer közötti közvetlen összehasonlítással kapcsolatban.

Menopauzát 6 betegnél észleltünk normális MRI-vel és 3 betegnél perzisztáló tumormaradvánnyal; ez megerősíti, hogy a menopauza nem feltétlenül remissziót meghatározó prognosztikai tényező, ahogy azt már mások is megjegyezték.11,12.

Nem figyeltünk meg szignifikáns különbséget a kiindulási PRL-szintekben a remissziót elért és a remissziót el nem ért betegek között, ami összhangban van néhány korábbi jelentéssel,4,11-13,17 de másokkal ellentétben.7

Egyes tanulmányok4 a mikroprolaktinómák kategóriájába sorolták azokat az agyalapi mirigy felvételeket, amelyekben nem észleltek tumort. Úgy véljük azonban, hogy ez zavaró tényező, ezért ezt a lehetőséget nem tekintettük a befogadási kritériumaink között. Tapasztalataink szerint a hyperprolactinaemiás és negatív sellaris képalkotással járó esetek gyakran gyógyszerek egyidejű használatára, és nem mikroprolaktinómára vezethetők vissza. Ily módon a “spontán remisszió” valójában magának a gyógyszer megvonásának tulajdonítható.

Az agyalapi mirigy képalkotás teljes normalizálódása nem tűnik szükséges kritériumnak a remisszió meghatározásához. Célszerű azonban, hogy a DA minimális dózisával legalább 50%-os térfogatcsökkenést és a PRL-szint normalizálódását érjük el, mielőtt bármilyen kísérletet tennénk a gyógyszeres kezelés megvonására.

Következtetések

Ebben a tanulmányban világosabb és egyszerűbb indikációkat dolgozunk ki a mikroprolaktinómák gyógyszeres kezelésének megvonására, és pontosítjuk a remissziót meghatározó kritériumokat. Az agyalapi mirigy képalkotás fontos szerepet játszik, bár el kell ismerni az érzékenységgel kapcsolatos korlátait, és a PES normalizálódása vagy kialakulása nem biztosítja egyértelműen a teljes és tartós gyógyulást. Kiválasztott, tünetmentes, alacsony PRL-szintű, minimális DA-dózisú betegeknél a tartós tumormaradványok képalkotása valóban fibrózus szövetnek tudható be, amelynek nincs klinikai jelentősége.

Az élethosszig tartó kezelés nem mindig szükséges, bár egyes esetekben elhúzódó kezelésre lehet szükség. Tapasztalataink szerint a betegek 57,4%-ánál sikerült remissziót elérni, miután a DA-t átlagosan 11,6±5,3 évig tartották fenn. A vizsgálatunkba bevont nők egyike sem tapasztalt megerősített remissziót 4 év előtt.

A remisszióval összefüggő klinikai jellemzőket tekintve a fiatalabb életkor volt az egyetlen olyan tényező, amely a megfigyelések szerint befolyásolta a remisszió arányát.

A remisszió meghatározásának ésszerű kritériuma a klinikai tünetek nélküli két év és a kezelés megvonását követő normális PRL-szint. Hosszú távú megfigyelésre azonban továbbra is szükség lesz, mivel a kiújulás még 3 év után is előfordulhat.

Érdekütközés

A szerzők nem jelentenek összeférhetetlenséget.

A szerzők nem jelentenek összeférhetetlenséget.