A nem onkogénvezérelt NSCLC kezelésében az elmúlt években drámai változások történtek, az IO a front- és later-line terápiák fontos sarokköve (hivatkozunk a legújabb ESMO és ASCO irányelvekre ). Mégis gyakran fordul elő IO-rezisztencia, ami hangsúlyozza a prediktív biomarkereken alapuló jobb terápiaallokáció szükségességét. A TME sejtes és molekuláris heterogenitása megteremti a diagnosztikában az innovatív előrejelzési modellek színterét, és az IO-rezisztencia leküzdését célzó számos személyre szabott terápiás megközelítés kulcsfontosságú célpontját ábrázolja.

A különböző ráktípusokban végzett számos klinikai vizsgálat alapja az új IO-kombinációkat vagy célzott terápiákat alkalmazó preklinikai vizsgálatok robbanásszerűen növekvő száma. A következő részben az IO-refrakteres NSCLC-ben a legjelentősebb feltörekvő kezelési lehetőségek hátterét, hatásmódját és klinikai aktualitását tárgyaljuk.

IO kombináció vagy re-challenge

Az anti-PD-1 vagy PD-L1 gerincet egy második ICI-vel kibővítve az egyik első stratégia volt az IO-rezisztencia legyőzésére, és a legtöbb klinikai tapasztalatot a kombinációs CTLA-4-gátlóval gyűjtötték. A PD-1/CTLA-4-gátlók megfigyelt szinergista hatása valószínűleg a PD-1 és a CTLA4 immunaktivációban megnyilvánuló eltérő mintázatától függ, mivel a PD1-blokkolás gátolja a perifériás, a CTLA4-blokkolás pedig a centrális toleranciát lásd 2.1, 3.

Klinikai tapasztalatok az IO kombinációról

A CTLA-4 és PD-1-gátlók kombinációja hatékony melanoma és vesesejtes karcinóma (RCC) betegekben, ami az FDA jóváhagyásához vezetett. NSCLC-ben a CheckMate227 az előrehaladott stádiumú betegségben az ipilimumab plusz nivolumab első vonalbeli alkalmazásának meghosszabbított OS-előnyét bizonyította (medián OS 17,1 vs. 13,9 hónap kemoterápiával, 2 éves OS 40% vs. 32,8% (HR 0,79, 97,72% CI 0,65-0,96; P = 0,007)), függetlenül a TMB vagy PD-L1 expressziójától. Érdekes módon az OS-hatás a PD-L1-alacsony PD-L1-értékű betegeknél volt a legkiemelkedőbb. A kezeléssel összefüggő, bármilyen fokozatú súlyos nemkívánatos események (AE) gyakoribbak voltak az ipilimumab plusz nivolumab mellett, mint a kemoterápia mellett (24,5% vs. 13,9%) .

A II. fázisú CITYSCAPE vizsgálat közelmúltbeli eredményei a PD-L1 pozitív áttétes NSCLC-s betegeknél a TIGIT-gátló lásd 3.1.4 tiragolumab plus atezolizumab első vonalbeli kombinációjának jelentős PFS és ORR előnyét mutatták az atezolizumab monoterápiához képest. Különösen a PD-L1 magas (TPS > 50%) kifejeződésű betegeknél (55,2% vs. 17,2%) mutatkozott jelentős ORR javulás (55,2% vs. 17,2%) , miközben a toxicitás nem súlyosbodott.

Ezek az adatok hangsúlyozzák az IO kombináció hatékonyságát, de még mindig hiányoznak az optimális betegkiválasztási kritériumok.

IO re-challenge

Az utóbbi években megkérdőjeleződött az a dogma, hogy a betegség progressziója a gyógyszerrezisztencia szinonimája , ezért a progresszió után az IO re-challenge egy lehetséges stratégiát mutat.

Retrospektív vizsgálatokban kevés NSCLC-s betegnél vizsgálták az IO re-challenge-t, és csak kisebb részüknél volt klinikai előny . A közelmúltban egy 10 452 NSCLC-betegre kiterjedő retrospektív vizsgálat bizonyította a nivolumab újrakezelés hatékonyságát akár a kezelés megszakítása, akár az átmeneti kemoterápia után. Az OS a retreatment helyzetben szignifikánsan korrelált a kezdeti IO-expozíció időtartamával, ami az immunmemória időfüggő konszolidációjának lehet az oka. Az IO retreatment medián OS értéke meghaladta a 12 hónapot, ami kedvezően összehasonlítható az OS értékével a kezdeti nivolumab kezelés vagy a standard harmadik vonalbeli kemoterápia során előrehaladott NSCLC-ben . Ezenkívül a III. fázisú KEYNOTE-024 vizsgálat bizonyította a pembrolizumab második kezelésének megvalósíthatóságát 10 olyan NSCLC-s betegnél, akiknél a 2 éves pembrolizumab-monoterápia befejezése után progresszió lépett fel, és 7/10 betegnél objektív válaszarányt (ORR) értek el .

Az IO progresszióját követő kettős ICI kérdését jelenleg két RCC-vizsgálatban vizsgálták. Egy kis retrospektív vizsgálat (n = 17) nem tudta kimutatni a nivolumab plusz ipilimumab jelentős előnyét az első vonalbeli nivolumab progresszióját követően . Ezzel szemben a II. fázisú TITAN vizsgálat (n = 207) jelentős ORR-előnyt mutatott ki az első vonalban 2-4 ciklus nivolumab plusz ipilimumab “immunterápiás lökés” esetén a nivolumab monoterápiához képest.

IO a progresszió után

Az IO-terápia progresszió utáni folytatásának vitája az objektív választ megelőző kezdeti álprogresszió megfigyeléséből ered. A pszeudoprogresszió azonban ritka (az NSCLC-s betegek kevesebb mint 10%-a), ezért az IO folytatása csak olyan betegeknél jöhet szóba, akiknél klinikai előnyök és súlyos AE-k hiányoznak . Néhány, ICI-vel kezelt NSCLC-s betegnél előfordulhat, hogy a válasz nem azonos, amikor egyes tumorterületek fejlődnek, míg mások visszafejlődnek. Az oligometasztatikus betegséghez hasonlóan a rezisztens klónok egyidejű helyi kezelési megközelítése (sugárkezelés, műtét) is szóba jöhet, mint lehetséges opció .

Alternatív immunellenőrzési pontok:

A PD-1/PD-L1/CTLA-4 mellett más gátló IC-k is szabályozzák a T-sejtválaszt és befolyásolhatják az IO rezisztencia mechanizmusát. Ezeknek a további IC-knek a blokkolása a preklinikai és klinikai vizsgálatokban monoterápiaként vagy PD-1/PD-L1-gátlókkal kombinálva igen hatékonynak bizonyult. A következő IC-ket vizsgálták:

A 3. limfocita aktivációs gén (LAG-3 vagy CD223) különböző immunsejteken expresszálódik (2. ábra). A LAG-3 pozitív T-sejtek olyan ligandumokhoz kötődnek, mint a rákos sejtek által expresszált FGL1 , ami a TCR jelátvitel közvetett blokkolásán keresztül gátolja az aktivációt és a citokin szekréciót. Vizsgálatok kimutatták a LAG-3 és a PD-1 jelentős együttes expresszióját a TIL-eken , a PD-1 a T-sejtek kimerültségi fenotípusainak széles skáláját jelöli, az enyhétől az anergiáig, míg a LAG-3 túlnyomórészt a súlyosan kimerült PD-1 pozitív CD8+ T-sejteket jelöli. Ezért a LAG-3 szinergikusan hat más IC-kkel, különösen a PD-1-gyel, és a kettős IC-blokkolás egy anti-LAG3 antitesttel (pl. IMP321, relatlimab) és egy PD-1/PD-L1 gátlóval ígéretes preklinikai eredményeket mutatott különböző tumoros entitásokban, és jelenleg számos klinikai I/II. fázisú vizsgálat van folyamatban . Egy melanoma vizsgálat (NCT01968109) a relatlimab plusz nivolumab előzetes hatékonyságát mutatta be LAG-3 pozitív tumorokban a PD-1/PD-L1 inhibitorok progresszióját követően. További fázis I/II vizsgálatok folynak NSCLC-ben upfront IO kombinációként vagy rezisztencia helyzetben (NCT02750514, NCT02817633).

A LAG-3-hoz hasonlóan a T-sejt immunglobulin mucin-3 (TIM-3) negatívan szabályozza a T-sejtek aktivációját (2. ábra). Bár a TIM-3 biológiája kontextusfüggő, a TIM-3 IC-ként működik a súlyosan kimerült CD8+ T-sejtekben. Itt a rákos sejtek által expresszált TIM-3 ligandumok, mint például a galektin-9, a HMGB1 vagy a CEACAM-1 aktiválják a TIM-3-at és elősegítik a T-sejt anergiát . Az anti-TIM-3 antitestek pozitív preklinikai eredményei alapján számos klinikai vizsgálat van folyamatban, amelyekben anti-TIM-3 monoterápiát vagy PD-1/PD-L1 gátlókkal kombinálva tesztelik : Az I. fázisú Amber vizsgálat (NCT02817633) előzetes eredményei, amely a TSR-022 anti-TIM3 antitestet PD-1 gátlóval kombinálva teszteli, fokozott klinikai aktivitást mutattak PD-1 ellenes refrakter NSCLC és melanoma esetén. A LY3321367 anti-TIM3 antitest monoterápiáját vizsgáló I. fázisú vizsgálat (NCT03099109) előzetes daganatellenes aktivitást mutatott, egy I. fázisú vizsgálat (NCT03708328) pedig a TIM-3 és PD-1 ellen irányuló bi-specifikus antitestet vizsgálja előrehaladott vagy áttétes szolid tumorokban.

Végül a T-sejtek immunglobulin (Ig) és immunreceptor tirozin alapú gátló motívum (ITIM) domének (TIGIT) egy limfocita-specifikus transzmembrán glikoprotein receptor (2. ábra). Mint koinhibitoros receptor, közvetlen immunszuppresszív hatást fejt ki ezekre a sejtekre az APC- vagy célsejtek CD155-ös (és kisebb affinitással CD112-es) sejtjeihez való kötődése révén. A TIGIT a naiv sejtekben gyengén expresszálódik, de gyulladásos ingerek hatására gyorsan indukálódhat. Kimutatták, hogy hatással van a rákos immunitás ciklusának számos lépésére (áttekintve a ), és a TIGIT gátlása fokozhatja a daganatellenes T-sejtválaszt (CITYSCAPE vizsgálat), amint azt a későbbiekben tárgyaljuk.

IO kombinálva antiangiogén gyógyszerekkel (AAD)

A kombináció háttere és indoklása

A VEGF a hipoxia által vezérelt neoangiogenezis kulcsfontosságú promótere a TME-ben, és fontos immunszuppresszív molekulaként is szolgál. Továbbá, a VEGF gátlás képes normalizálni a tumor érrendszerét és helyreállítani a kaotikus véráramlást, ezáltal csökkentve a tumor hipoxiát és elősegítve az immunsejtek beszivárgását . Ezek a mechanizmusok ábrázolják az AAD és az IO szinergista hatásainak funkcionális alapjait. A különböző daganatos entitásokban végzett pozitív preklinikai vizsgálatok erős indoklást adnak a további klinikai vizsgálatokhoz.

Klinikai transzláció

Az AAD és az IO terápiás kombinációit már engedélyezték RCC és endometrium rák esetében. Nem laphámos NSCLC-ben az IMpower150 vizsgálat az első vonalbeli négyes (atezolizumab/bevacicumab/karboplatin/paclitaxel) terápia OS-előnyét mutatta ki az AAD/kettős kemoterápiával szemben, különös előnnyel az EGFR-mutáns/ALK-pozitív tumorral vagy kiindulási májmetasztázisokkal rendelkező betegeknél . A májmetasztázisos betegeknél megfigyelt előny kiegészíti a Sandler és munkatársai által végzett korábbi vizsgálatokat, amelyek az AAD/kemoterápia kombináció előnyét mutatták ki, ami az AAD-érzékenységre hajlamosító organotípusos érfenotípusra utal. E kombinációs megközelítések klinikai validálásához a szinergista tumorellenes funkciók és a kapcsolódó toxicitás mélyebb vizsgálata szükséges. A jelenleg folyó vizsgálatokkal és az alapkoncepciókkal kapcsolatban utalunk más átfogó áttekintésekre .

IO és sugárterápia

Háttér és indoklás

A sugárzás a tumorsejtekben a kaszpáz által kiváltott genomi és mitokondriális DNS-fragmentáció indukálásával hat citotoxikusan, elősegítve a citokróm c felszabadulását a mitokondriumokból a kaszpáz 9 (CASP9) aktiválása és végül az intrinsic apoptózis elindítása érdekében. A sugárzás megváltoztatja a gyulladásos TME-t is a citoszolikus DNS-érzékelő útvonalak (különösen az alább tárgyalt c-GAS-cGAMP-STING kaszkád) aktiválásával a DC-ben, esetleg az endotélsejtekben (EC), ami IFN I termelést és a rákellenes immunválaszok aktiválását eredményezi. A besugárzott tumorsejtek gyakran nem aktiválják a DNS-érzékelő útvonalakat az IFN I termelésére, és ez a gát valószínűleg a CASP9-től függ, mivel a sugárzás által indukált CASP9 blokkolása egy pán-kaszpáz inhibitorral, az emricasannal aktiválja a tumor-intrinsic I típusú IFN termelést, ezáltal elősegítve a tumorellenes immunválaszt. Ebben a vizsgálatban azonban a CASP9 gátlása a tumorsejtek PD-L1-felregulációját eredményezte adaptív rezisztencia stratégiaként. Így az emricasan plusz PD-L1 gátlóval történő kombinált blokkolás fokozta a sugárzás hatását .

Klinikai fordítás

A sugárterápia és az IO additív hatását vizsgálták a III. fázisú PACIFIC vizsgálatban. A PD-L1-gátló durvalumab hosszú távú túlélési előnyt mutatott a placebóval szemben, amikor konszolidációs terápiaként alkalmazták III. stádiumú, nem reszekálható NSCLC-ben szenvedő betegeknél, akiknél az egyidejű kemoradioterápia után nem következett be a betegség progressziója .

DNS-károsodás gátlók (PARP-gátlók)

Háttér és indoklás

A sejtreplikáció során gyakran fordul elő DNS-károsodás, és a sejtek különböző DNS-károsodási válaszútvonalakat (DDR) fejlesztettek ki a sérült DNS javítására, amelyek felhalmozódása sejtciklus-megálláshoz vagy apoptózishoz vezetne . Az egyik DDR mechanizmus a poli ADP-ribóz polimeráz (PARP), az egyszálú DNS-törések javításának kulcsfontosságú fehérjéje. A PARP terápiás gátlása hatékony rákellenes immunválaszt vált ki. A kettős szálú DNS-töréseket a homológ rekombináció (HR) javítja. A csíravonalbeli BRCA1/2 gének részt vesznek a HR mechanizmusban, és mutációjuk HR-hiányhoz (HRD) vezethet. A HRD önmagában nem mindig indukál apoptózist, mivel más javító mechanizmusok is megakadályozhatják a sérült DNS felhalmozódását. A két DDR mechanizmus károsítása a PARPi hozzáadásával a HR-hiányos sejtekhez azonban sejthalálhoz vezethet (szintetikus letalitás) .

Klinikai fordítás

A PARP-gátlók (PARPi) jól beváltak a BRCA-mutált emlőrák (Olaparib, Talazoparib) és a petefészekrák kezelésében a HRD-státusztól függetlenül (Olaparib, Niraparib, Rucaparib), mivel erősen társulnak a platinaalapú kemoterápiával szembeni érzékenységgel .

A BRCA-professzív NSCLC klinikailag nem reagál a PARPi monoterápiára. Számos klinikai vizsgálat azonban a PARPi és az IO szinergista hatását mutatta ki több szolid BRCA-hiányos malignus betegségben . A preklinikai megfigyelések szerint a PARPi genetikai instabilitást idéz elő, növeli a TMB és a neoantigén terhet a DDR-hiányon keresztül, és részt vehet a PD-L1 rákos sejtek általi felszabályozásában . Ez a fokozott tumorimmunogenitás magyarázza az IO-val való potenciális szinergiát .

Ezek a biztató vizsgálatok nyomán jelenleg is folynak kombinációs IO/PARPi NSCLC vizsgálatok: A II. fázisú Hudson umbrella vizsgálat (NCT03334617) a durvalumabot és az olaparibot vizsgálja PD-1/PDL-1-refrakter betegeknél. A Jasper II. fázisú vizsgálat (NCT03308942) a PD-L1-pozitív, kemoterápiára progresszív PD-L1-pozitív betegeknél vizsgálja az első vonalbeli niraparibot és egy PD-1-gátlót. Eredményeket még nem közöltek, azonban az előzetes adatok más daganatos entitásokról ígéretesek . Végül egy folyamatban lévő III. fázisú vizsgálat (NCT02106546) az első vonalbeli veliparib plusz kemoterápia versus placebo plusz kemoterápia vizsgálatát vizsgálja előrehaladott vagy áttétes NSCLC betegeknél.

Összességében a PD-1/PD-L1-gátlók PARPi-val való kombinálása preklinikailag aktív BRCA-professzív tumorokban, és számos klinikai vizsgálat van folyamatban NSCLC-ben.

STING agonisták

Háttér és indoklás

A cGAS-STING útvonalat kulcsfontosságú intracelluláris útvonalként azonosították, amely hidat képez a rákellenes veleszületett és adaptív immunitás között . Az interferon gének stimulátora (STING) a fagocita immun-, endotél- és rákos sejtek citoszolikus fehérjéje (2. ábra), amelyet a ciklikus GMP-AMP-szintáz (cGAS) enzim aktivál a ciklikus dinukleotid (CDN) második hírvivő cGAMP-on keresztül. A STING-útvonal érzékeli a citoszolikus DNS-t (saját vagy idegen, pl. rákból származó DNS-t), és számos downstream jel aktiválásán keresztül IFN I IFN-ß-t indukál. Az IFN-ß fontos szerepet játszik az adaptív immunitás beindításában, beleértve a CD8+T sejtek aktiválását és toborzását, valamint a DC migráció és érés elősegítését, ezáltal fokozva a daganatellenes immunválaszt . A rákos sejtek képesek leszabályozni a STING aktivitást, hogy elkerüljék az immunmediált apoptózist .

Klinikai transzláció

A STING-agonistákat, köztük a STING-kötő molekulákat és a CDN-származékokat, ezen ismeretek alapján új rákterápiaként fejlesztik. Preklinikai vizsgálatok az intratumorálisan (i.t.) alkalmazott STING agonista drámai rákellenes hatását mutatták . Fontos, hogy a STING által indukált CD8+ T-sejtek növekedése a tumor helyén fokozhatja az egyidejűleg alkalmazott anti-PD-1 terápia hatását . Az ADU-S100 szintetikus STING-agonistát jelenleg I/II. fázisú klinikai vizsgálatokban (NCT02675439, NCT03937141) vizsgálják i.t. monoterápiaként vagy ICI-vel kombinálva előrehaladott szolid tumorokban vagy limfómában. A STING agonista MK1454 első emberen végzett vizsgálata (NCT03010176) a STING agonista MK1454 i.t. monoterápiaként vagy pembrolizumabbal együtt előrehaladott szolid tumorokban vagy limfómákban biztató eredményeket mutatott, a betegek 24%-ában PR-t és jelentős tumorméret-csökkenést (mind az injektált, mind a nem injektált célléziók 83%-a).

Végeredményben az i.t. STING-agonisták az ICI-kezelés hatásos kombinációjaként fejlődhetnek azáltal, hogy “fokozzák” a rák által irányított immunválaszt és érzékenyítik a tumorsejteket az ICI-vel szemben.

IDO-gátlók

Háttér és indoklás

A triptofán-katabolizmus, amelyben az indoleamin-2,3-dioxygenáz 1 és 2 (IDO1 és 2) és a triptofán-2,3-dioxygenáz (TDO2) kulcsenzimek vesznek részt, kritikus metabolikus útvonal a rák progressziójában. Az IDO az IFN által indukált rákos, stromális nem-immun és immunsejtekben metabolizálja a triptofánt kynureninné. Túlterjedése immunszuppresszív funkciókat lát el a triptofán kimerítésével és a kynurenin növelésével a TME-ben. Valóban, a kynurenin felhalmozódás és a triptofán kiürülése elősegíti a Tregek és MDSC-k generációját, és gátolja a Teff proliferációját és aktivációját . Az IDO1 upregulációját számos ráktípusban kimutatták, beleértve az NSCLC-t is, és rossz prognózissal és IO-rezisztenciával társul . Különböző preklinikai vizsgálatok az IDO1 gátlásakor megnövekedett T-sejt proliferációt és tumor infiltrációt, valamint IL-2 upregulációt mutattak ki (áttekintve: ). Bár kisebb mértékben vizsgálták, a TDO2 hasonló immunszuppresszív funkciókat gyakorol, és fokozott expresszióját mutatták ki NSCLC-ben .

Klinikai fordítás

IDO1-gátlókat (IDO1i) több fázis I/II vizsgálatban teszteltek PD-1/PD-L1/CTLA-4-gátlókkal kombinálva, ígéretes eredményekkel (áttekintve ). Az első nagy, III. fázisú ECHO-301 vizsgálat, amely a szelektív IDO1i epakadosztátot pembrolizumabbal kombinálva értékelte előrehaladott melanomában, azonban idő előtt befejeződött, mivel az elsődleges végpontot (jobb PFS a pembrolizumabbal összehasonlítva) nem érték el . Számos hiba, például az elégtelen adagolás, a gyógyszerhatékonyság farmakodinamikai surrogátumainak hiánya és a nem szelektált betegpopuláción végzett vizsgálat (előzetes IDO-vizsgálat nélkül) korlátozza a vizsgálat értékét. Ezenkívül a CTLA4- vagy BRAF-gátlókkal előzetesen kezelt betegek bevonása magyarázhatja a szelektív IDO1i előnyös hiányát, mivel ezek a terápiák fokozzák az IDO1 és a kompenzáló molekulák TDO2 és IDO2 TME-szintjét, ami növelhette a citotoxikus TIL és IFN-γ mennyiségét, így akadályozva az egyidejű PD-1-blokád hatását . Mégis, az IDO1i tudományos logikája szilárdan megalapozott, és további klinikai vizsgálatok folynak. Az IDO1i hatékony partnerei lehetnek más gyógyszerkombinációk, pl. CTLA-4-gátlók, STING-agonisták vagy radiokémoterápia .

Argináz-gátlók

Háttér és indoklás

Az arginin a limfociták proliferációjához és működéséhez kritikusan fontos félesszenciális aminosav. Az argináz 1 és 2 (ARG1/2) enzimek szabályozzák az extracelluláris arginin elérhetőségét azáltal, hogy az arginint ornitinné és karbamiddá alakítják. Az ARG1/2 magas expressziója és aktivitása különböző ráktípusokban, köztük az NSCLC-ben is kimutatható, és rossz prognózissal jár együtt. A TME-n belül az ARG-t elsősorban myeloid sejtek (pl. MDSC, makrofágok) termelik helyi ingerekre (pl. immunszuppresszív citokinek, hipoxia, acidózis) válaszul. Az ARG akadályozza a T-sejtek működését pl. a TCR CD3ζ lánc downregulációjával, csökkenti a Th1 citokin termelést (IFN-γ, TNF-β) és gátolja a T-sejtek proliferációját és differenciálódását . Így a terápiás ARG-gátlás fokozhatja a daganatellenes immunitást. Ezzel szemben preklinikai vizsgálatok arra utaltak, hogy az arginin megvonása rekombináns humán ARG alkalmazásával apoptózist indukálhat egyes daganatokban, beleértve az NSCLC-t.

Klinikai fordítás

Az ARG-gátlók klinikai vizsgálatokba kerültek, és a legtöbb anyag kompetitíven az ARG1 és ARG2 ellen irányul. Előrehaladott vagy áttétes szolid rákokban, beleértve az NSCLC-t is, egy I/II. fázisú vizsgálat (NCT02903914) az INCB001158 kismolekulát vizsgálja önmagában vagy pembrolizumabbal kombinálva. A CRC-vel kapcsolatos első eredmények kezelhető mellékhatásokat és klinikai válaszokat mutatnak. Az OATD-02 hatóanyag szelektív ARG1/2-gátló, és preklinikai tumormodellekben önmagában vagy PD-1 vagy IDO1i kombinációban jelentős tumorellenes immunitást mutatott.

Epigenetikai modulátorok + IO

Háttér és indoklás

Az olyan epigenetikai moduláló gyógyszerek, mint az 5-azacitidin (DNS hipometiláló szer) és az entinosztát (I. osztályú HDAC-gátló) jól beváltak a hematológiában. Az epigenetikusan elnémított tumorszupresszor gének rákos sejtekben történő reaktiválása mellett ezek a gyógyszerek szelektíven gátolhatják az MDSC-t is a vírusimitáció indukciója révén, a retrotranszpozon-eredetű dsRNS indukcióján keresztül. Ez növeli a tumor idegenségét a fokozott neoepitop expresszió révén, valamint felregulálja az immunelkerüléssel kapcsolatos géneket, például a B2M-et. Preklinikai modellekben az epigenetikai modulátorok és PD-1-gátlók kombinációja jelentős terápiás hatást mutatott .

Klinikai transzláció

Ezekre a vizsgálatokra alapozva számos I/II. fázisú klinikai vizsgálatot indítottak különböző szolid tumoros entitásokban, beleértve az NSCLC-t is. Bár az időközi elemzések (pl. ENCORE 601 vizsgálat) ígéretes eredményeket mutattak, e vizsgálatok többsége jelenleg még folyamatban van .

Adenozin-szignálút (CD73)

Háttér és indoklás

Adenozin hatékony endogén immunszuppresszív mediátor a normál és rákos szövetekben. Vagy kiválasztódik a stresszes vagy sérült sejtek által, vagy egy többlépcsős útvonalon keresztül keletkezik az extracelluláris adenozin-trifoszfátból (ATP) az adenozin-monofoszfát (AMP) defoszforilálásával a CD73 enzim által . A TME-ben mind a CD73, mind az adenozin széles körben expresszálódik a különböző sejteken (2. ábra). Az adenozin az A2a receptor (A2aR) kötődésén keresztül (amely a limfocitákon, myeloid és NK sejteken, CAF-on, EC-n fejeződik ki) hat, és többek között Treg és MDSC felhalmozódást, Teff és NK sejtek gátlását vagy CAF proliferációt idéz elő, ezáltal elősegítve a tumorigén TME kialakulását. A CD73 expressziója és következésképpen az adenozin termelődése komplex molekuláris útvonalakon keresztül szabályozódik, beleértve a HIF-1alfa, MAPK, mTOR, TGF-béta . Egyes tumorok túlreprezentálják a CD73-at, ami egy lehetséges immunelhárító stratégia, míg mások nem. A CD73 felregulációját rosszabb kimenetelű NSCLC-vel hozták összefüggésbe , és preklinikai rákmodellekben a magas CD73 expresszió a CD73 blokkolásra adott jobb válasszal korrelált . NSCLC-ben a magas A2aR expresszió alacsonyabb CD4+ és CD8+ T-sejt aktivációval és alacsonyabb PD-L1 expresszióval korrelált .

Klinikai fordítás

A terápiás kísérletek az adenozin termelés gátlására összpontosítottak a CD73 célzottan vagy az adenozin jelátvitel megzavarására az A2aR célzottan. Különböző anti-CD73 antitestek kerültek klinikai vizsgálatokba monoterápiaként vagy ICI-vel kombinálva: Az anti-CD73 antitest oleclumab plusz durvalumab fázis II-es vizsgálatokban tesztelik lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, ICI-refrakter (COAST, NCT03822351; HUDSON, NCT03334617, illetve neoadjuváns terápiaként reszekálható (NeoCOAST, NCT03794544) NSCLC-ben. Ami az A2aR-antagonistákat illeti, a két orális kismolekula, a cifroadenant (CPI-444) és az AZD4635 jelenleg I. fázisú vizsgálatokban (NCT03337698 és NCT02740985, illetve) önmagában vagy PD-L1-gátlókkal kombinálva vizsgálják. Mindkét vizsgálat NSCLC-re vonatkozó eredményei még nem kerültek nyilvánosságra.

Chemokinreceptor-antagonisták: CCR4 és CXCR2 gátlók

Háttér és indoklás

A 4-es típusú CC kemokinreceptor (CCR4) a Treg és más keringő/tumorba beszűrődő T-sejteken expresszálódik, és a TME-eredetű ligandumok (CCL17, CCL22) CCR4-hez való kötődése elősegíti az immunszuppresszív Tregek toborzását. A terápiás Treg-depléció enyhítheti a daganatellenes immunitás szuppresszióját, és így szinergiába léphet a PD-1 gátlással, amint azt egy preklinikai vizsgálat is sugallja . Továbbá a CXCL5/CXCR2-tengely közvetíti a myeloid sejtek toborzását, és a CXCR2-blokád jelentősen csökkentette az MDSC jelenlétét egértumorokban . A CCR4 és a CXCL5 expressziója rossz prognózissal társult különböző ráktípusokban, beleértve az NSCLC-t is .

Klinikai fordítás

A mogamulizumab monoklonális anti-CCR4 antitest Treg-depletáló hatást fejt ki, és az FDA engedélyezte a refrakter T-sejtes limfóma kezelésére. A PD-1/PD-L1/CTLA-4 gátlókkal kombinált I. fázisú szolid tumoros vizsgálatok első eredményei a mogamulizumab/nivolumab elfogadható biztonsági profiljára és tumorellenes hatására utalnak egy kis NSCLC alcsoportban . Különböző CXCR2-antagonistákat vizsgálnak preklinikailag és klinikailag (áttekintve a ), amelyek neutrofil irányított immunterápiaként működnek. Egy II. fázisú vizsgálatban jelenleg a navarixin (MK-7123) szelektív CXCR2-antagonistát tesztelik pembrolizumabbal együtt előrehaladott szolid tumorokban, beleértve az NSCLC-t is (NCT03473925). Bár ezek az adatok még csak a megértés kezdetén járnak, mégis a lehetséges jövőbeli kemokin-célzott terápiák felé mutatnak a rákban.

CSF1R antagonisták

Háttér és indoklás

A TAM pro-tumorigén M2 fenotípusba való polarizációját a tumorsejtekből származó M-CSF-nek a TAM-on lévő CSF1R-hez való kötődése segíti elő. Az anti-CSF1R antitestek képesek a TAM-ot leépíteni, azonban a klinikai vizsgálatok nem mutatták ki a monoterápia erős tumorellenes hatását (pl. NCT01494688). Kumar és munkatársai tanulmánya kimutatta, hogy a CSF lecsökkenti a CAF granulocita kemokin (pl. CXCL1/2) termelését, és hogy az anti-CSF1 antitestek ezáltal elősegítik az immunszuppresszív MDSC TME infiltrációját. Mind a CSF1R, mind a CXCR2 gátlása csökkentette a TAM és MDSC TME beszivárgását, jelentősen csökkentette a tumor növekedését és fokozta a PD-1 gátló hatását .

Klinikai fordítás

Számos folyamatban lévő preklinikai vizsgálatban tesztelik a CSF1R antagonistákat különböző IO partnerekkel. Előrehaladott NSCLC-ben jelenleg két I. fázisú vizsgálat (NCT03502330, NCT02526017) vizsgálja a CSF1R antagonista cabiralizumabot anti-CD40 mAb-vel, illetve nivolumabbal kombinálva. Sajnos egy nemrégiben végzett II. fázisú vizsgálat (NCT03336216), amely a cabiralizumabot és a nivolumabot tesztelte előrehaladott hasnyálmirigyrákban, nem érte el az elsődleges végpontot.

RIG-I

Háttér és indoklás

A retinsav indukálható gén 1 (RIG-I) egy citoszolikus RNS-receptor, amely a legtöbb emberi testsejtben ubiquitikusan kifejeződik, és arról ismert, hogy a piroptózis indukálásával fontos szerepet játszik a vírusellenes immunvédelemben. A RIG-I a rákos sejtekben is kifejeződik, és az INF I és más citokinek expresszálásával pro-inflammatorikusan hat. Preklinikai modellekben a szisztémásan alkalmazott RIG-I agonisták képesek voltak gátolni a tumor növekedését az immunogén rákos sejtpusztulás indukcióján keresztül .

Klinikai fordítás

A szelektív RIG-I agonista RGT100 intratumorális alkalmazását vizsgálták egy kis I/II-es fázisú, első emberen végzett vizsgálatban (NCT03065023) előrehaladott vagy recidiváló rákban (n = 15). Nem volt dózist korlátozó toxicitás, különösen mivel az i.t. alkalmazást követően csak minimális szisztémás expozíciót találtak. Érdekes módon szisztémás kemokin emelkedést és INF-hez kapcsolódó génexpressziót észleltek. A RIG-I agonisták még csak a klinikai alkalmazhatóság kezdetén járnak. A terápiás kihívások közé tartozik a rendkívül szelektív agonisták kifejlesztése az ubiquitárius RIG-I expresszió miatt, valamint az ellenőrizetlen citokin felszabadulás elkerülése.

Fibroblaszt-aktiváló fehérje (FAPα)

Háttér és indoklás

A CAF immunszuppresszív aktivitása gátolható a sejtfelszíni markerek blokkolásával, és a legtöbb tapasztalatot az α fibroblaszt-aktiváló fehérjével (FAPα), egy gyakori, de nem szelektív CAF markerrel gyűjtötték össze számos ráktípusban . Egérmodellben a FAPα-blokkolás a tumor növekedésének gátlását, valamint a myofibroblasztok és az érrendszer stromális csökkenését eredményezte tüdő- és vastagbéldaganatokban . Más preklinikai stratégiák közé tartozik a FAPα-célzott onkolitikus adenovírus-vakcináció vagy a FAPα-célzott kiméra antigénreceptoros T-sejt (CAR-T) .

Klinikai fordítás

Egy nemrégiben végzett úttörő tanulmány egy bispecifikus antitest (RO6874281) alkalmazását vizsgálta, amely egy interleukin-2 variáns (IL-2v) doménből áll, amely az immunsejtek IL-2 receptorához kötődik, és egy FAPα-specifikus doménből, amely az antitest-gyógyszer konjugátumot a tumoron belül követi és csökkenti a kiáramlást. A RO6874281 elfogadható biztonsági profilt mutatott, és monoterápiás aktivitást mutatott olyan tumortípusokban, amelyekről korábban nem jelentették, hogy reagálnak az IL-2-re A RO6874281-nek az atezolizumabbal együtt végzett II. fázisú vizsgálata (NCT02627274) jelenleg folyamatban van. A CAF-ok és immunszuppresszív hálózatuk érdekes terápiás célpontot jelentenek, azonban a molekuláris markerek nem-specifikus volta jelentős akadályt jelent, és további feltárást igényel.