Introduction: A gének tesznek minket emberré
A DNS-től
a génig
a fehérjéig
Hogyan szabályozzák a génkifejeződést
A genetikai kód változásai
A gének szerepe a neurológiai betegségekben
A gének munkája a jobb kezelések és gyógymódok érdekében
Hol kaphatok további információkat?

PDF-brosúra (pdf, 1628 kb)

Bemutatkozás: Génjeink tesznek minket emberré

A gének nem csak a szemünk színét határozzák meg, vagy azt, hogy magasak vagy alacsonyak vagyunk. A gének állnak mindannak a középpontjában, ami emberré tesz minket.

A gének felelősek a testünkben mindent működtető fehérjék előállításáért. Néhány fehérje látható, például azok, amelyek a hajunkat és a bőrünket alkotják. Mások láthatatlanul működnek, és alapvető biológiai funkcióinkat koordinálják.

A legtöbb esetben testünk minden sejtje pontosan ugyanazokat a géneket tartalmazza, de az egyes sejteken belül egyes gének aktívak, míg mások nem. Ha a gének aktívak, akkor képesek fehérjéket termelni. Ezt a folyamatot nevezzük génexpressziónak. Amikor a gének inaktívak, akkor némák vagy elérhetetlenek a fehérjék előállításához.

Az emberi genomot alkotó mintegy 20 000 különböző gén legalább egyharmada elsősorban az agyban aktív (kifejeződik). Ez a legmagasabb aránya a test bármelyik részében kifejeződő géneknek. Ezek a gének befolyásolják az agy fejlődését és működését, és végső soron irányítják, hogyan mozgunk, gondolkodunk, érzünk és viselkedünk. A környezetünk hatásaival együtt e gének változásai azt is meghatározhatják, hogy ki vagyunk-e téve egy adott betegség kockázatának, és ha igen, milyen lefolyású lehet a betegség.

Ez a brosúra bevezetést nyújt a génekről, arról, hogyan működnek az agyban, és hogyan segít a genomikai kutatás a neurológiai rendellenességek új terápiáinak kidolgozásában.

top

A DNS-ből

Hogy megértsük, hogyan működnek a gének az agyban, meg kell értenünk, hogyan alkotnak a gének fehérjéket. Ez a DNS-sel (dezoxiribonukleinsav) kezdődik.

A DNS egy hosszú molekula, amely kromoszómáknak nevezett struktúrákba csomagolva van. Az embernek 23 pár kromoszómája van, köztük egyetlen pár nemi kromoszóma (XX a nőknél és XY a férfiaknál). Minden páron belül az egyik kromoszóma az egyén anyjától, a másik pedig az apjától származik. Más szóval a DNS-ünk felét örököljük mindkét szülőnktől.

A DNS két, egymásra tekeredett szálból áll, amelyek kettős spirált alkotnak. Mindkét szálon belül a nukleotidoknak nevezett vegyi anyagok kódként szolgálnak a fehérjék előállításához. A DNS mindössze négy nukleotidot tartalmaz – adenin (A), timin (T), citozin (C) és guanin (G) -, de ez az egyszerű genetikai ábécé a kiindulópontja az emberi testben található összes fehérje előállításának, amelyek száma a becslések szerint eléri az egymilliót.

top

A génhez

A gén egy olyan DNS-szakasz, amely egy adott fehérje előállításának vagy szabályozásának utasításait tartalmazza.

A fehérjéket előállító géneket fehérjekódoló géneknek nevezzük. Egy fehérje előállításához a DNS-hez szorosan kapcsolódó molekula, a ribonukleinsav (RNS) először lemásolja a DNS-en belüli kódot. Ezután a sejten belüli fehérje-előállító gépezet beolvassa az RNS-t, és a nukleotidokat hármas csoportokban olvassa le. Ezek a hármasok 20 különböző aminosavat kódolnak, amelyek a fehérjék építőkövei. A legnagyobb ismert emberi fehérje a titin nevű izomfehérje, amely körülbelül 27 000 aminosavból áll.

Néhány gén olyan kis RNS-darabkákat kódol, amelyeket nem fehérjék előállítására használnak, hanem arra, hogy megmondják a fehérjéknek, mit tegyenek és hová menjenek. Ezeket nevezzük nem kódoló vagy RNS-géneknek. Sokkal több RNS-gén van, mint fehérjekódoló gén.

top

A fehérjékhez

A fehérjék alkotják az agysejtek belső gépezetét és az agysejtek közötti kötőszövetet. Emellett azokat a kémiai reakciókat is irányítják, amelyek lehetővé teszik, hogy az agysejtek kommunikáljanak egymással.

Egyes gének olyan fehérjéket állítanak elő, amelyek fontosak a csecsemőkori agy korai fejlődésében és növekedésében. Az ASPM gén például egy olyan fehérjét állít elő, amely az új idegsejtek (vagy neuronok) termelődéséhez szükséges a fejlődő agyban. Ennek a génnek a megváltozása mikrokefáliát okozhat, egy olyan állapotot, amelyben az agy nem nő a normális méretűre.

Egyes gének olyan fehérjéket állítanak elő, amelyek viszont neurotranszmittereket, azaz olyan vegyi anyagokat termelnek, amelyek az egyik idegsejtről a másikra továbbítják az információt. Más gének olyan fehérjéket állítanak elő, amelyek fontosak a különböző idegsejteket hálózatba kapcsoló fizikai kapcsolatok létrehozásában.

Még más gének olyan fehérjéket állítanak elő, amelyek az agyban házvezetőnőként működnek, rendben tartva az idegsejteket és hálózataikat.

A SOD1 gén például olyan fehérjét állít elő, amely a neuronok DNS-károsodása ellen küzd. Ennek a génnek a megváltozása az egyik oka az amyotrófiás laterálszklerózis (ALS) betegségnek, amelyben az izmokat irányító idegsejtek fokozatos elvesztése végül bénuláshoz és halálhoz vezet. Úgy gondolják, hogy a SOD1 gén fontos nyomokat tartalmaz arra vonatkozóan, hogy miért pusztulnak el az idegsejtek az ALS gyakori “sporadikus” formájában, amelynek nincs ismert oka.

top

Hogyan szabályozzák a génexpressziót

A gének kódja, más néven DNS-szekvenciája alapján tudjuk, hogy egy gén milyen fehérjét fog előállítani. Azt viszont nem tudjuk megjósolni, hogy mennyi fehérje fog készülni, mikor fog készülni, vagy hogy melyik sejt fogja előállítani.

Minden sejt a génjeinek csak egy töredékét kapcsolja be, míg a többit elhallgattatja. Például az agysejtekben kifejeződő gének elnémulhatnak a májsejtekben vagy a szívsejtekben. Egyes gének csak az emberi fejlődés első hónapjaiban kapcsolnak be, majd később elnémulnak.

Mi határozza meg a génexpresszió ezen egyedi mintáit? Az emberekhez hasonlóan a sejteknek is egyedi leszármazási vonaluk van, és hajlamosak arra, hogy a szüleiktől örököljenek tulajdonságokat. Tehát egy sejt eredete befolyásolja, hogy milyen géneket kapcsol be a fehérjék előállításához. A sejt környezete – a környező sejtekkel, hormonokkal és egyéb jelekkel való érintkezése – szintén segít meghatározni, hogy a sejt milyen fehérjéket termel. Ezek a sejt múltjából és környezetéből származó jelzések számos szabályozó faktoron keresztül hatnak a sejten belül, amelyek közül néhányat a következő fejezetekben ismertetünk.

DNS-kötő fehérjék
Az emberi genom génjeinek mintegy 10 százaléka DNS-kötő fehérjéket kódol. E fehérjék némelyike felismeri a DNS meghatározott részeit, és azokhoz kötődik, hogy aktiválja a génexpressziót. A DNS-kötő fehérjék egy másik típusa, az úgynevezett hiszton, olyan orsóként működik, amely a DNS-t szoros tekercsekben tartja, és így elnyomja a génexpressziót.

sRNS
A genomban szétszórva számos kis RNS (sRNS) típus található, amelyek aktívan szabályozzák a génexpressziót. Rövid hosszúságuk miatt képesek a genetikai kód kis darabjait megcélozni, illeszteni és hatástalanítani.

Epigenetikai tényezők
Az epigenetika szó a görög epi szóból származik, ami azt jelenti, hogy felett vagy mellett. Tágabb értelemben az epigenetika a génexpresszió hosszú távú változásaira utal, a genetikai kód megváltoztatása nélkül. Az epigenetikai tényezők közé tartoznak a DNS-en vagy a hisztonokon lévő kémiai jelek vagy címkék, amelyek befolyásolhatják a génexpressziót.

top

Variációk a genetikai kódban

A genetikai variáció a gént alkotó DNS-szekvenciában bekövetkező tartós változás. A legtöbb variáció ártalmatlan vagy egyáltalán nincs hatása. Más variációknak azonban káros hatásuk lehet, ami betegségek kialakulásához vezethet. Megint mások hosszú távon hasznosak lehetnek, segítve a faj alkalmazkodását a változásokhoz.

Egyetlen nukleotid-polimorfizmus (SNP)
A SNP-k olyan variációk, amelyek egyetlen nukleotid változásával járnak. Becslések szerint az emberi genom több mint 10 millió különböző SNP-t tartalmaz. Mivel az SNP-k ilyen kis változások a DNS-en belül, legtöbbjüknek nincs hatása a génexpresszióra. Néhány SNP azonban olyan egyedi tulajdonságokért felelős, mint például a haj- és szemszínünk. Más SNP-k finom hatással lehetnek a gyakori betegségek, például a szívbetegség, a cukorbetegség vagy a stroke kialakulásának kockázatára.

Copy Number Variation (CNV)
Az emberi genom legalább 10%-át CNV-k alkotják, amelyek olyan nagy DNS-tömbök, amelyeket töröltek, másoltak, megfordítottak vagy más módon átrendeztek olyan kombinációkban, amelyek minden egyénnél egyediek lehetnek. Ezek a DNS-töredékek gyakran fehérjéket kódoló géneket érintenek. Ez azt jelenti, hogy a CNV-k valószínűleg megváltoztatják, hogy egy gén hogyan állítja elő a fehérjét.

Mivel a gének általában két példányban fordulnak elő, egy-egy szülőktől örökölt példányban, egy CNV, amely egyetlen hiányzó gént érint, a szükséges mennyiség alá csökkentheti a fehérje termelését.

A gén túl sok példánya is káros lehet. Bár a Parkinson-kór legtöbb esete sporadikus (ismert ok nélkül), néhány esetet összefüggésbe hoztak az SNCA gén két vagy több példányával, amely az alfa-szinuklein nevű fehérjét kódolja. A felesleges alfa-szinuklein csomókban halmozódik fel az agysejtekben, és úgy tűnik, hogy megzavarja a sejtek gépezetét. Egyelőre tisztázatlan okokból hasonló csomók társulnak a sporadikus Parkinson-kórhoz.

Egyetlen génmutáció
Egyes génváltozatok kis méretűek, és csak egyetlen gént érintenek. Ezek az egyetlen génmutációk azonban nagy következményekkel járhatnak, mert befolyásolják egy gén fehérje előállítására vonatkozó utasításait. Egyetlen génmutáció felelős számos ritka örökletes neurológiai betegségért.

A Huntington-kór például a huntingtin génben található, úgynevezett kiterjesztett “triplett ismétlődés” eredménye. A normális gének gyakran tartalmaznak triplet ismétlődéseket, amelyekben ugyanaz a triplet aminosavkód többször is előfordul, mint egy dadogás. Ezek az ismétlődések általában ártalmatlanok.

A huntingtin génben a 20-30-szoros triplet ismétlődések normálisak. A Huntington-kórban szenvedő embereknél azonban az ismétlődések száma eléri a 40-et vagy annál többet. A mutáció egy abnormális alakú fehérjét hoz létre, amely mérgező az idegsejtekre. Ahogy a sejtek pusztulni kezdenek, megjelennek a Huntington-kór tünetei – a lábak és a karok irányíthatatlan, vonagló mozgása, az izomkoordináció elvesztése, valamint a személyiség és a gondolkodás megváltozása.

top

A gének szerepe a neurológiai betegségekben

A legtöbb olyan egyedi génmutációt azonosították, amely olyan ritka neurológiai rendellenességeket okoz, mint a Huntington-kór. Ezzel szemben még sokat kell tanulni a genetikai variációk szerepéről a gyakori neurológiai rendellenességekben és állapotokban, például az Alzheimer-kórban és a stroke-ban. Néhány dolog azonban egyértelmű. Először is, a legtöbb ember esetében a gének és a környezet összetett kölcsönhatása befolyásolja e betegségek kialakulásának kockázatát. Másodszor, ha ismert, hogy bizonyos genetikai variációk, például SNP-k befolyásolják a betegségek kockázatát, akkor az egyes variációk hatása általában nagyon kicsi. Más szóval, a legtöbb stroke-ban vagy Alzheimer-kórban érintett ember a genom és a környezet számos “találatának” szerencsétlen kombinációját élte át. Végül, a DNS-szekvencia változásain túl a génszabályozásban bekövetkező változások – például az sRNS-ek és epigenetikai tényezők által – kulcsszerepet játszhatnak a betegségek kialakulásában.

A tudósok kétféle vizsgálat elvégzésével keresik a gének és a betegségek kockázata közötti összefüggéseket. A genom-szintű asszociációs vizsgálatban (GWA) a tudósok SNP-ket vagy más változásokat keresnek a DNS-szekvenciában, összehasonlítva a betegségben szenvedő és a betegségben nem szenvedő alanyok (emberek, kísérleti állatok vagy sejtek) genomját. Egy másik típusú vizsgálatban, amelyet génexpressziós profilalkotásnak neveznek, a tudósok a génexpresszióban és a génszabályozásban bekövetkezett változásokat keresik, amelyek összefüggésbe hozhatók egy betegséggel.

A vizsgálatok mindkét fajtája gyakran használ egy DNS-mikrocsíknak nevezett eszközt, amely egy kis chip, néha génchipnek is nevezik, amelyet DNS-töredékek soraival vonnak be. A töredékek szondaként szolgálnak a vér- vagy szövetmintából izolált DNS-hez (a GWA-vizsgálatban) vagy RNS-hez (a génexpressziós profilalkotásban).

A tudósok egyre gyakrabban végzik ezeket a vizsgálatokat közvetlen szekvenálással, amely a DNS- vagy RNS-szekvenciák nukleotidról nukleotidra történő leolvasását jelenti. A szekvenálás egykor időigényes és drága eljárás volt, de az új generációs szekvenálásnak nevezett új technikák hatékony és költséghatékony módszerként jelentek meg a genom részletes leolvasására.

top

A gének munkája a jobb kezelésekért és gyógymódokért

Az orvosok DNS-alapú teszteket írhatnak elő az olyan mutációk keresésére, amelyek olyan, egyetlen génmutációval járó betegségeket okoznak, mint a Duchenne-izomdisztrófia, az 1-es típusú neurofibromatózis és a Huntington-kór. A genetikai teszteket gyakran használják a betegség diagnózisának megerősítésére olyan személyeknél, akiknél már jelentkeznek tünetek, de arra is felhasználhatók, hogy megállapítsák a mutáció jelenlétét olyan személyeknél, akiknél fennáll a betegség kockázata, de még nem jelentkeztek tünetek.

A laboratóriumban a GWA-vizsgálatok és a génexpressziós profilok vizsgálatai a betegségek megelőzésének, diagnózisának és kezelésének új lehetőségeibe engednek betekintést. Amikor a tudósok azonosítanak egy betegséggel összefüggésbe hozható gént vagy génszabályozó útvonalat, potenciális új terápiás célpontokat fedeznek fel.

A gének és az összetett betegségek közötti kapcsolatok megismerése várhatóan a személyre szabott orvoslásban is fontos szerepet fog játszani. Egy napon a microarray-alapú genomszkennelés rutinszerű módszerré válhat az olyan betegségek, mint a stroke, az Alzheimer-kór, a Parkinson-kór és bizonyos agydaganatok kialakulásának genetikai kockázatának becslésére. A kutatók azt is remélik, hogy személyre szabott gyógyszer-“koktélokat” fejleszthetnek ki, amelyek illeszkednek egy személy egyedi genetikai profiljához. A kutatók úgy vélik, hogy ezek a személyre szabott gyógyszerek sokkal kisebb valószínűséggel fognak mellékhatásokat okozni, mint a jelenlegi gyógyszerek.

Az RNS-interferencia (RNSi) egy olyan technika, amely kihasználja a kis RNS-ek génexpressziót módosító képességét. A jövőben az RNAi-t terápiásan lehetne használni egy kórosan elhallgatott gén felpörgetésére, vagy egy túlműködő gén leállítására. Még sok technikai akadályt kell leküzdeni, mielőtt az ilyen típusú kezelések valósággá válnak. A kutatók például még nem tudják, hogyan lehet a legjobban eljuttatni ezeket a molekulákat az idegrendszerbe.

Ez csak néhány a módok közül, ahogyan a tudósok a génexpresszióról szerzett új ismereteket arra használják, hogy jobbá tegyék a neurológiai rendellenességekben szenvedők életét.

top

Hol kaphatok további információkat?

Más neurológiai rendellenességekkel vagy a National Institute of Neurological Disorders and Stroke által finanszírozott kutatási programokkal kapcsolatos információkért forduljon az intézet agyi erőforrások és információs hálózatához (BRAIN):

BRAIN
P.O. Box 5801
Bethesda, MD 20824
(800) 352-9424
www.ninds.nih.gov

top

Prepareed by:
Office of Communications and Public Liaison
National Institute of Neurological Disorders and Stroke
National Institutes of Health
Bethesda, MD 20892
NIH Publication No. 10-5475
2010. július

A NINDS egészségügyi vonatkozású anyagai kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem feltétlenül jelentik a National Institute of Neurological Disorders and Stroke vagy bármely más szövetségi ügynökség jóváhagyását vagy hivatalos álláspontját. Az egyes betegek kezelésével vagy gondozásával kapcsolatos tanácsokat az adott beteget vizsgáló vagy a beteg kórtörténetét ismerő orvossal való konzultáció útján kell beszerezni.

A NINDS által készített valamennyi információ közkincs, és szabadon másolható. A NINDS vagy az NIH feltüntetését megköszönjük.