Abstract

A fény- és sötét ciklusnak megfelelően számos hormon szintje ingadozik, és az alvás, a táplálkozás és az általános viselkedés is befolyásolja. Több hormon szabályozását és anyagcseréjét az alvás és a belső cirkadián rendszer hatásai közötti kölcsönhatások befolyásolják; a növekedési hormon, a melatonin, a kortizol, a leptin és a ghrelin szintje erősen korrelál az alvással és a cirkadián ritmussal. Vannak olyan endogén cirkadián mechanizmusok is, amelyek a glükóz-anyagcsere szabályozására szolgálnak, valamint a lipidanyagcserére vonatkozó hasonló ritmusok, amelyeket különböző óragének hatása szabályoz. Az alvászavar, amely negatívan befolyásolja a hormonális ritmusokat és az anyagcserét, elhízással, inzulinérzékenységgel, cukorbetegséggel, hormonális egyensúlyhiánnyal és étvágytalansággal is összefüggésbe hozható. A cirkadián zavar, amelyet jellemzően a műszakos munka idéz elő, negatívan befolyásolhatja az egészséget a glükóz- és lipidhomeosztázis károsodása, a melatonin- és kortizolritmus megfordulása, valamint az óragének ritmusának elvesztése miatt.

1. Bevezetés

Az emberek életük körülbelül egyharmadát töltik alvással, de az alvás hátterében álló endogén mechanizmusok és az alvás homeosztázisban betöltött szerepe még nem teljesen tisztázott. A cirkadián óra egy autonóm mechanizmus, amely egy transzkripciós-transzlációs visszacsatolási huroknak megfelelően előkészíti a szervezetet a külső ingerekkel való kölcsönhatásra sejt-, szerv- és szervezetszinten . A cirkadián rendszert endogén ritmikusság (azaz független oszcilláció) és az a képesség jellemzi, hogy időzítését a külső tényezőknek megfelelően eltolja. A cirkadián ritmus szabályozásának fő helyszíne az elülső hipotalamuszban, a chiasma opticus felett található suprachiasmatikus mag (SCN). Az SCN-en belüli neuronális tüzelés továbbítja a cirkadián ritmusokat, és részt vesz a perifériás órarendszer koordinálásában is. A cirkadián időzítési rendszeren kívül az alvási szakasz, az arousal szintje, a gyors szemmozgás (REM) és a lassú hullámú alvás is fontos tényező a cirkadián ritmusokban. A Process S és Process C modellek kísérletet tesznek az alvásszabályozás alapjául szolgáló mechanizmus körülhatárolására . A Process S modellben az alvásra irányuló homeosztatikus késztetés ébrenlét közben növekszik, alvás közben pedig csökken. A Process C modell a cirkadián modulációra való hajlamra utal alvás közben. A kétfolyamatos modell által leírt folyamatok kölcsönhatása határozza meg az alvás minőségét és időtartamát, valamint az ébredési és teljesítményszinteket. Számos hormon szintje a fény- és sötét ciklusnak megfelelően ingadozik, és az alvás, a táplálkozás és az általános viselkedés is befolyásolja. E hormonok szabályozását az alvás és az intrinsic cirkadián rendszer hatásai közötti kölcsönhatások befolyásolják oly módon, hogy hormonális vagy metabolikus egyensúlytalanságok miatt káros egészségügyi hatások léphetnek fel, ha az alvási ciklus és az intrinsic időzítési rendszer nincs szinkronban. Ebben az áttekintésben az alvás, az anyagcsere és a különböző hormonok szintjei közötti összefüggéseket tárgyaljuk, különös tekintettel az alvászavarok és a cirkadián zavarok hormonális és metabolikus működésre gyakorolt hatásaira.

2. Alvás és hormonok

Sok hormon vesz részt az alvásban és a cirkadián ritmikában.

A növekedési hormonok szintje alvás közben emelkedik, és közvetlenül az alvás kezdete után tetőzik . Egy korábbi vizsgálatban az alvás során 30 másodpercenként mért növekedési hormonszintek jelentősen megemelkedtek a lassú hullámú alvás (SWS) során az 1. és 2. szakaszhoz és a REM alváshoz képest . A növekedési hormon alvás közben szakaszosan szekretálódik, ami összefügghet az SWS ciklikus jellegével . A poszttraumás stresszbetegségben szenvedő, gyakran zavart alvással jellemezhető betegek alacsonyabb éjszakai növekedési hormon plazmaszintet mutattak az egészséges alanyokhoz képest . A növekedési hormonhiányos gyermekbetegek növekedési hormonpótló terápiája fokozta az EEG lassú oszcillációját .

A melatonin robusztus cirkadián ritmikát mutat . Állandó rutin és kényszerített deszinkronizációs protokollokat alkalmazó vizsgálatok azt mutatják, hogy a melatoninszintek magasak a biológiai éjszaka során a nappalhoz képest . A melatonin szekréciós útvonal az SCN-ből a paraventricularis magba (PVN) és tovább a felső mellkasi gerincvelőbe, a felső nyaki ganglionba és a tobozmirigybe vetül . A melatonin fontos szerepet játszik az emberi alvás szabályozásában. A tartósan felszabaduló vagy transzdermális formulájú melatonin adagolása csökkenti az alvási késleltetést, növeli a teljes alvási időt, és javítja az alvás fenntartását . A melatonin adagolása növeli az alvási orsófrekvenciát az EEG-n . A béta-blokkolók melatonin-csökkentő tulajdonságokkal rendelkeznek; az atenololt melatoninnal együtt szedő betegeknél a teljes ébrenléti idő és az alvás javult . Egy vizsgálatban, amelyben nyaki gerincvelő-sérült és csökkent melatonintermelésű alanyokat alkalmaztak, az alvás hatékonysága javult a normális melatoninszintű kontrollcsoporthoz képest . Egy másik vizsgálatban az exogén melatonint kapó egészséges alanyok átlagos alváshatékonysága 88%-kal nőtt a cirkadián éjszaka alatt, amikor az endogén melatonin jelen volt. A melatonin nem befolyásolta az alváskezdeményezést vagy a testmaghőmérsékletet. A melatonin hatékonysága a vizsgálat során tartósan fennállt, és nem befolyásolta jelentősen az SWS vagy a REM alvás arányát . A melatonin kronobiotikus hatást is kölcsönöz, és elősegítheti az optimális alvás-ébrenlét ciklus fenntartását . A szabadon futó cirkadián ritmuszavarban szenvedő vak alanyokat a melatonin adagolását követően 24 órás ritmusba terelték.

Az állandó rutin protokollt alkalmazva a pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) koncentrációja a biológiai éjszaka közepén, illetve a biológiai délután közepén érte el a maximumot és a minimumot . A teljes trijódtironin (T3) és tiroxin (T4) koncentráció nem volt összefüggésben a cirkadián ritmussal . A TSH-szintek és az SWS között negatív korrelációról számoltak be .

A kortizol cirkadián ritmikusságot mutat; szintje gyorsan emelkedik a biológiai éjszaka közepén, és a biológiai délelőtt folyamán tetőzik . A kortizol pulzáló módon szabadul fel a 24 óra folyamán, cirkorális ultradián ritmusban. A gonadotropin felszabadító hormon pulzatilis szekréciója megakadályozza a receptor deszenzitizációját . Az SCN ennek a ritmusszabályozási spektrumnak a középpontjában áll. Az e szabályozás alapjául szolgáló hormonális útvonal az SCN-ből a sub-PVN-be és a hipotalamusz dorsomedialis magjába (DMH), majd a PVN medialis parvocelluláris részébe vetül, amely stimulálja a kortikotropin felszabadító hormont (CRH) . A kortizol szabályozásában részt vevő neuronális útvonal az SCN-ből a PVN-be, majd a gerincvelőn keresztül a mellékvesekéregbe vetül . A kortizolszintek csökkennek az SWS alatt; az SWS és a csökkent kortizolszintek közötti időbeli kapcsolatról is beszámoltak. A kortizol intravénás infúziója növelte az SWS-t és csökkentette a REM alvást; az e hatás hátterében álló mechanizmust illetően Steiger arról számolt be, hogy a kortizol infúzió elnyomja a CRH-t, ezáltal egy negatív visszacsatolási mechanizmusnak megfelelően csökkenti az SWS-t .

A ghrelin és a leptin elősegíti, illetve elnyomja az élelmiszerfelvételt . A ghrelin szintje a szokásos étkezési időpontok előtt emelkedik, és utána csökken . Számos tanulmány értékelte az alvás és a hormonszintek közötti kapcsolatot . A ghrelin intravénás injekcióját követően megnövekedett növekedési hormonszinteket és az SWS arányát, valamint csökkent REM alvást figyeltek meg . Egy rágcsálókon végzett vizsgálatban a leptin infúzióját követően nőtt az SWS és csökkent a REM alvás . A ghrelint beadott idős hímekre ezt követően a 2. stádiumú és SWS alvás megnövekedett aránya, valamint az 1. stádiumú és a REM alvás csökkenése volt jellemző . Megnövekedett ghrelinszintekről számoltak be a korai szakaszú alvás során, valamint tompított ghrelinválaszról alvásmegvonás során . Egy másik vizsgálatban azonban nem jelentettek szignifikáns kapcsolatot a ghrelinszint és az alvási szakasz között . Ami a leptint illeti, az egyik vizsgálatban a szintek a biológiai éjszaka során emelkedtek, és a biológiai reggel során tetőztek . Scheer és munkatársai azonban nem számoltak be a leptinszintek cirkadián ritmus szerinti ingadozásáról .

3. A szénhidrát cirkadián szabályozása

A glükózanyagcsere napi oszcillációjáról következetesen beszámoltak. A glükózfelhasználás a fizikai aktivitással arányosan nő, és nagyobb az ébrenlét alatt, mint alvás közben. Bizonyítékok arra utalnak, hogy más tényezők is összefüggésbe hozhatók a glükózanyagcsere oszcillációival, beleértve a cirkadián szabályozási mechanizmusokat. A suprachiasmaticus nucleus-lesionált patkányok nem mutattak 24 órás ritmikus változásokat a bazális glükózkoncentrációban . Egy nemrégiben készült szisztémás áttekintésben az SCN-PVN-autonóm idegrendszer tengely kritikus szerepet játszott a máj glükóz kibocsátásának napi ritmusában . A glükóz homeosztázis magában foglalja az exogén (emésztés és felszívódás) és endogén (glükoneogenezis és felhasználás) mechanizmusok koordinációját. A hepatocita cirkadián órája köztudottan szabályozza a glükóz homeosztázist. Számos tanulmány vizsgálta a glükóz-anyagcserében részt vevő sejtes cirkadián ritmusokhoz kapcsolódó géneket. A ClockΔ19 mutáns egereket a máj glikogénszintjének és a glikogén-szintáz expressziójának és aktivitásának csökkent oszcillációja jellemzi . BMAL1 knockout egerekben a máj glükózszabályozó génjeinek, például a PEPCK-nek a ritmikus expressziója hiányzik, és túlzott glükóz clearance figyelhető meg . A kriptokróm CRY1 és kriptokróm CRY2 ritmikusan expresszálódik a májban, ami modulálja a máj glükoneogenezisét. Az éjszakai-nappali átmenet során megnövekedett CRY1 expresszió csökkentette az éhgyomri glükoneogén génexpressziót a megnövekedett intracelluláris cAMP-koncentrációval összhangban . A melatonin és a glükóz anyagcsere közötti kapcsolatról is beszámoltak. A melatonin receptor knockout egerek továbbra is cirkadián PER1-et expresszálnak, és fokozott inzulinszekréciót mutatnak a szigetekből és megváltozott inzulin transzkript cirkadián ritmusokat . Egy másik in vivo és in vitro vizsgálat kimutatta, hogy a melatonin inkubáció fokozta a glükagon expresszióját és szekrécióját; a melatonin hosszú távú orális adagolása a plazma glükagonszintjének emelkedéséhez vezetett patkányokban .

4. A lipidek cirkadián szabályozása

A lipidanyagcsere is napi ritmusú . Patkányokban a koleszterin- és lipidfelszívódás nő és csökken a magas (azaz sötét fázisú), illetve alacsony aktivitású időszakokban; a lipidfelszívódás ilyen napszakos változása nem figyelhető meg a ClockΔ19 mutáns egerekben . A bélben zajló lipidanyagcserében részt vevő számos különböző gén, amelyek az apolipoprotein B-t (Apob), az intestinális zsírsavkötő fehérjét (Fabp) és a bél mikroszomális triglicerid transzport fehérjét (Mtp) kódolják, cirkadián ritmust mutatnak . Az óra és a PER2 gátlása növelte az alkohol által kiváltott bélrendszeri hiperpermeabilitást, ami a cirkadián gének szerepére utal a bélrendszeri permeabilitás szabályozásában . A cirkadián óra mutáns egerek a szabad zsírsavak és a glicerin alacsony és nem ritmikus plazmaszintjét, csökkent lipolízist és fokozott érzékenységet mutatnak a koplalásra. A cirkadián óra megzavarása elősegíti a trigliceridek felhalmozódását a fehér zsírszövetben és az adipociták hipertrófiáját . Az óra mutáns egereknél hiperlipidémia, hepatikus steatosis, hipertrigliceridémia és hiperkoleszterinémia mutatkozott . A plazma triglicerid napi oszcillációja megszakadt a BMAL1 mutáns egerekben . A BMAL1 fontos szerepet játszik az adipociták differenciálódásában és a lipogenezisben is a rágcsálók vizsgálatában . A BMAL1 mutáns egerek emelkedett légzési hányados értéket mutattak, ami azt jelezte, hogy a BMAL1 részt vesz a zsír, mint energiaforrás hasznosításában . A Nocturnin (egy óra-szabályozott deadeniláz) knockout egereknél csökkent a chylomicron tranzit a plazmába az étrendi lipidek felvételét követően .

5. Az alvászavar hatása a hormonokra és az anyagcserére

A fokozott táplálékfelvétel és a csökkent fizikai aktivitás egyaránt fontos tényező az elhízás kialakulásában; epidemiológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy az elhízás előfordulása világszerte folyamatosan növekszik. Az alvás időtartama is összefüggésbe hozható az elhízás kialakulásával . Az alvási adósság az embereknél növelheti az elhízás kockázatát . A National Sleep Foundation felmérése szerint az amerikai felnőttek átlagos alvásideje 2008-ban 6 óra 40 perc volt, míg 1960-ban 8 óra 30 perc . Keresztmetszeti vizsgálatok pozitív összefüggést mutatnak az alváshiány és az elhízás kockázata között . Számos prospektív tanulmány erős bizonyítékot szolgáltat az alváshiány és az elhízás közötti ok-okozati összefüggésre. Egy brit vizsgálat szerint a kisgyermekek rövidített alvásideje (<10,5 óra/nap) növelheti az elhízás kockázatát 7 éves korban . Sugimori és munkatársai az alvást és a testtömegindexet (BMI) értékelték gyermekbetegeknél 3 és 6 éves korban; <9 óra alvás a férfiaknál fokozott elhízási kockázattal járt együtt . Egy 5 éves követéses vizsgálatban az alvásmegvonás 5 évvel később magasabb BMI-vel járt együtt az akkori serdülőknél . A rövid alvás időtartama gyermekkorban összefüggött a 3 évvel későbbi túlsúlyossággal . Egy longitudinális vizsgálatban az alvás időtartama és a zsigeri elhízás hosszú távú változásai közötti kapcsolatot vizsgálták. A viszcerális zsírszövetet (VAT) komputertomográfiával vizsgálták a 6 éves követés során. A kiindulási rövid (<6 óra/nap) és a hosszú (>9 óra/nap) alvók szignifikánsan több VAT-ot szedtek össze; továbbá a rövid alvóról átlagos alvóvá válás megvédett a VAT-gyarapodástól . Ezek a vizsgálatok azt jelzik, hogy összefüggés van az alváshiány és az elhízás kockázata között. Egy másik vizsgálatban az alvás időtartama és a táplálkozás minősége serdülőknél korrelált; az elégtelen alvók alacsonyabb táplálkozásminőségi index pontszámot mutattak az optimális időtartamot (≥9 h) alvókhoz képest .

Az alváshiány a diabetes mellitus kockázati tényezője. Egy felnőtt mintán végzett epidemiológiai vizsgálat összefüggést mutatott ki a rövid alvás időtartama és a diabetes mellitus kockázata között . Hasonlóképpen, egy rendszerszintű áttekintő cikkben a rövidített alvás időtartama a cukorbetegség kockázati tényezője volt . Egy laboratóriumi vizsgálat kimutatta az alváshiány hatását a metabolikus és endokrin funkciókra . Egészséges fiatal férfiakat hat éjszakán át éjszakánként 4 óra alvásidőre korlátoztak (alváshiányos állapot), amelyet hét éjszakán át tartó 12 órás alvásidő-helyreállítási időszak követett (alváshelyreállítási állapot). A glükóztolerancia és a tirotropin koncentrációja jelentősen csökkent az alvásmegvonás során. Továbbá az esti kortizolkoncentráció és a szimpatikus idegrendszeri aktivitás megnövekedett az alvásmegvonás alatt, amely alatt a leptinszint is a legalacsonyabb volt. A HOMA (homeosztatikus modellértékelés; inzulin-glükóz /22,5) válasz szignifikánsan magasabb volt az adósságban, mint a regenerációs állapotban . A megnövekedett HOMA-szintek csökkent glükóztoleranciára és/vagy inzulinérzékenységre utalnak. Egy vizsgálatban, amelyben egészséges felnőtteknél összehasonlították a 4,5 és 8,5 órás alvási körülmények hatásait, a foszforilált Akt és a teljes Akt válasz, amelyek az inzulinszignál-útvonal egy kritikus lépését képviselik, csökkentek az alvásmegvonás során . A tanulmány arra is utalt, hogy az alváskorlátozás a sejtszignálok szintjén inzulinrezisztenciát eredményezett. Az alvás időtartama és a metabolikus szindróma közötti kapcsolatot egy japán tanulmányban vizsgálták. A 2-es típusú cukorbetegeket az alvás időtartama szerint öt csoportba osztották. A rövidebb és hosszabb ideig alvók szignifikánsan súlyosabb metabolikus szindrómát és egyéb kardiovaszkuláris kockázati tényezőket mutattak (U alakú görbe) . Az alváskorlátozás gyermekbetegekre gyakorolt hatásának vizsgálatára egy alanyokon belüli, kiegyenlített, keresztirányú elrendezést alkalmaztak, amelyben az alanyok éjszakánként 1,5 órával növelték vagy csökkentették az ágyban töltött időt. A megnövelt alvásidőt alkalmazó csoportban csökkent a táplálékfelvétel, az éhgyomri leptinszint és a testsúly . Az aktigráfiát alkalmazó alvásvizsgálatban az alanyok 3 héten keresztül éjszakánként 1,4 órát aludtak, ami után az inzulinérzékenység kezdetben csökkent, majd visszaállt a kiindulási szintre. A leptinkoncentráció csökkent, a testsúly pedig nem változott . Az akut alváskorlátozás, például 4 óra 3 egymást követő éjszakán keresztül, csökkentette az inzulinérzékenységet egészséges, normál testsúlyú serdülő férfiaknál . Amikor felnőtt alanyokat a szokásos alvásidejük kétharmadára korlátozták, kalóriabevitelük megnövekedett az energiafelhasználás vagy a leptin- és ghrelin-koncentráció változásának hiányában ; 5 nap 4 órás alváskorlátozás a glükóz-, inzulin-, kortizol- és leptinszint emelkedésével, a trigliceridek csökkenésével és a tesztoszteronszint változatlanságával járt együtt . Egy másik vizsgálatban az alvás korlátozása, éjszakánként 4 órára 4 d-en keresztül, nem volt hatással a glükóz-, inzulin- vagy leptinprofilra, és nem volt bizonyíték a fokozott inzulinrezisztenciára .

A Spiegel és munkatársai által végzett randomizált, keresztirányú klinikai vizsgálatban a plazma leptin- és ghrelinszintjét mérték, és szubjektív éhség- és étvágyértékelést kaptak alvásmegvonás és felépülés alatt . Az alanyoknál 18%-kal csökkent a leptin (anorexigén hormon), 24%-kal nőtt a ghrelin (orexigén hormon), 24%-kal nőtt az éhség és 23%-kal az étvágy, amikor az alvást 4 órára korlátozták. A magas szénhidráttartalmú ételek iránti étvágy 32%-kal nőtt az alvásmegvonás során; ezek az adatok arra utalnak, hogy az emberek több kalóriát fogyasztanak alvásmegvonáskor a fokozott éhség és a csökkent telítettség miatt. Egy másik tanulmány az alvásmegvonás energiabevitelre gyakorolt hatását vizsgálta. Egy randomizált crossover elrendezésben egészséges önkéntesek 14 napon keresztül éjszakánként 5,5 vagy 8,5 órát aludtak . Az alváskorlátozott alanyok hasonló bevitelt mutattak a rendszeres étkezések során, de a 8,5 órás csoporthoz képest megnövekedett kalóriafogyasztást mutattak a nassolnivalókból. Az uzsonnából származó kalóriák átlagos növekedése körülbelül 220 kcal/nap volt, ami arra utal, hogy a tartós alváskorlátozás módosíthatja az emberi táplálékbevitel mennyiségét, összetételét és eloszlását. A 6,5 órás alvásidőre való korlátozás serdülőknél a magas kalóriatartalmú és glikémiás indexű élelmiszerek fokozott fogyasztásával járt együtt . Az alváskorlátozás táplálékfelvételre gyakorolt hatásának hátterében álló neuronális mechanizmusokat nemrégiben vizsgálták funkcionális mágneses rezonancia képalkotó paradigmában. Öt éjszakai 4 órás alvásidőt követően egészséges alanyok egészséges vagy egészségtelen ételeket kaptak koplalás közben. Az egészségtelen élelmiszer-ingerekre adott válasz nagyobb volt az agyi jutalom és az élelmiszer-érzékeny régiókban alvásmegvonás alatt . Egy másik képalkotó vizsgálatban az alváshiányos alanyok csökkent aktivitást mutattak a frontális és az inzuláris agykéreg étvágyérzékeny régióiban és fokozott amygdala-aktivitást egy élelmiszer kívánatossági értékelési feladat során .

Még egyetlen éjszaka teljes alvásmegvonás is befolyásolhatja az energiafelhasználást és az anyagcserét; a 24 órás ébrenlétben lévő alanyoknál csökkent a nyugalmi és a posztprandiális energiafelhasználás; a reggeli plazma ghrelin, az éjszakai és nappali keringő tirotropin, kortizol és noradrenalin koncentrációja emelkedett. A reggeli posztprandiális plazma glükózkoncentrációja is alacsonyabb volt a 8 órát alvó kontrollcsoporthoz képest. Egy másik vizsgálatban egy éjszaka teljes alvásmegvonás növelte a leptinszintet, de nem járt együtt az adiponektin- vagy kortizolszint, illetve a vérnyomás, a pulzusszám vagy az éhségérzet változásával .

A csökkent alvásminőség negatívan befolyásolhatja a glükózanyagcserét még akkor is, ha a teljes alvásidő változatlan. Tasali és munkatársai egészséges alanyoknál különböző frekvenciájú és intenzitású akusztikus ingerekkel elnyomták az SWS-t úgy, hogy a mély NREM alvást sekély NREM alvás váltotta fel, anélkül, hogy az alanyt felébresztették volna . Amikor a mély NREM-et 3 egymást követő éjszakán keresztül elnyomták, az inzulinérzékenység csökkent az inzulin megfelelő kompenzációs növekedése nélkül. Ezért csökkent a glükóztolerancia, és ezzel arányosan nőtt a cukorbetegség kockázata. Az inzulinérzékenység csökkenésének mértéke erősen korrelált az SWS csökkenésének mértékével. Ezek az adatok az SWS szerepére utalnak a glükóz homeosztázis fenntartásában. A reggeli plazma glükóz és szérum inzulin válaszok szignifikánsan megnövekedtek a szelektív SWS szuppressziót követően egy hasonlóan tervezett vizsgálatban .

Az akut vagy krónikus alvásmegvonás étvágyszabályozási zavarokat idézhet elő és növelheti a súlygyarapodás kockázatát, ezáltal inzulinrezisztenciához, glükóz intoleranciához és ezzel együtt a diabetes mellitus fokozott kockázatához vezethet. Alvászavaros betegeknél az alvászavar kumulatív alváshiányt eredményezhet, ami fokozott szimpatikus idegi aktivitáshoz és emelkedett esti kortizolszinthez vezet. Ebben a forgatókönyvben inzulinrezisztencia, súlygyarapodás és cukorbetegség alakulhat ki .

6. A cirkadián zavar hatása a hormonokra és az anyagcserére

A műszakban dolgozók melatoninszintje az éjszakai munka és a nappali alvás során jelentősen alacsonyabb volt a nappal dolgozókéhoz képest, és a reggeli szérumkortizolszint munka után és alvás után is 24%-kal és 43%-kal alacsonyabb volt . A melatonin krónikus csökkenése és a károsodott kortizolszekréció az éjszakai műszakban dolgozóknál rákkeltő hatást fejthet ki. A prolaktinszint azonban nem változott a váltott műszakos munka során .

Az éjszakai műszakban dolgozókat szignifikánsan nagyobb posztprandiális glükóz, inzulin és triacilglicerin válaszok jellemzik . Számos tanulmány arra utal, hogy a műszakos munkavégzés összefügg a metabolikus szindróma, az elhízás és a cukorbetegség fokozott előfordulási gyakoriságával . Az éjszakai dolgozók nagyobb arányú testzsírtömeget, alacsonyabb inzulinérzékenységet, megnövekedett trigliceridszintet, valamint tompított étkezés utáni ghrelinszupressziót és xenin felszabadulást mutatnak . A xenin, egy elsősorban a felső bélszakaszban szekretálódó peptid, amelyről ismert, hogy telítő hatást fejt ki. A műszakos munka összefügg a túlsúlyosság és az elhízás gyakoriságának növekedésével . Egy alváslaboratóriumi vizsgálatban a cirkadián eltérés összefüggésbe hozható volt az emberi anyagcserével. Scheer és munkatársai 11 napos kényszerített deszinkronizációs protokollt alkalmaztak a cirkadián eltérés kiváltására, minden alany négy izokalóriás étrendet kapott minden 28 órás napon, amelyet követően a leptinszint csökkent, a glükóz és az inzulin emelkedett, a kortizol ritmusa megfordult, az alvás hatékonysága csökkent, és az átlagos artériás nyomás emelkedett . A vizsgálat kimutatta a cirkadián eltérés káros kardiometabolikus hatásait, amelyeket akut módon a jetlag során és krónikusan a váltott műszakban végzett munka során figyeltek meg. A cirkadián zavarral járó alvásmegvonást a metabolikus betegségek módosítható kockázati tényezőjének tekintik. A <5,6 óra/nap alvásra korlátozott alanyokat csökkent nyugalmi anyagcsereráta és megnövekedett plazma glükózkoncentráció jellemezte étkezés után . Egy másik laboratóriumi vizsgálat alvásmegvonást idézett elő, cirkadián eltérítéssel és anélkül; a cirkadián eltérítés során az inzulinérzékenység kétszeresére nőtt a nem eltérített csoporthoz képest, és a gyulladás is fokozódott . Hasonlóképpen, cirkadián eltérést idéztek elő két különböző, fény által kiképzett cirkadián ciklussal (21 és 27 óra), ami megváltoztatta az alvás architektúrát, diszregulálta a HPA-tengelyt, és csökkentette az inzulinérzékenységet . A műszakos munka és a cukorbetegség közötti kapcsolatról nemrégiben végzett metaanalízis 1,09-es általános hatásméretet mutatott ki .

A hosszú távú éjszakai műszakos munka szintén összefügg a csökkent összkortizollal . Egy váltott műszakban dolgozókkal végzett vizsgálatban (1 hét éjszakai műszak, majd 1 hét nappali műszak) nem tapasztaltak csökkenést a reakcióidőben vagy az általános egészségi állapotban, de a kortizolritmus még 4 hét szabadság után sem normalizálódott teljesen . Egy japán tanulmány 3 éves követési tervet használt a műszakos munka metabolikus szindrómára gyakorolt hosszú távú hatásainak feltárására. A metabolikus szindróma esélyhányadosa a két- és háromműszakos munkarend esetében 1,88, illetve 0,87 volt, így a kétműszakos munkarend a metabolikus szindróma kockázati tényezőjének tűnt . Egy másik 4 éves követés során az éjszakai műszakban dolgozók esetében a metabolikus szindróma relatív kockázata ötszörösére nőtt a nappali műszakban dolgozókhoz képest . Guo és munkatársai vizsgálatában a nyugdíjas munkavállalók műszakos munkája összefüggésbe hozható volt a csökkent alvásminőséggel, a cukorbetegséggel és a magas vérnyomással. A váltott műszakos munka hosszú távú negatív egészségügyi hatásokkal járhat, még annak megszűnése után is .

Különböző állatmodellekben a cirkadián zavarok metabolikus problémákat okoznak. Az “éjszakai munka” kísérleti modellt olyan patkányokon alkalmazták, amelyeket 8 órás kényszerített aktivitásnak vetettek alá a nyugalmi és az aktív fázisban, ami megzavarta az óra és a metabolikus génritmusokat. A PER1, BMAL1 és az órai ritmusok napi csúcsa megfordult, míg a PER2 ritmusa elveszett a májban; az anyagcserében részt vevő NAMPT és PPARα gének elvesztették ritmusukat és szinkronitásukat az órai génekkel, ami metabolikus szindrómához és elhízáshoz vezethet . Az éjszakai homályos fények (dLAN) által kiváltott cirkadián zavarok növelték a testtömeget, csökkentették a glükóztoleranciát, és megzavarták a táplálékfelvétel időzítését egerekben . Éjszakai dLAN-nak kitéve a PER1 és PER2 ritmusok amplitúdója csökkent a hipotalamuszban . Egy másik vizsgálatban a dLAN által kiváltott metabolikus zavarok javultak a dLAN eltávolításával .

A krónikus jet lag hatásait egérkísérletekben értékelték. Amikor az egereket krónikus jet lag körülményeknek tették ki, a májban különböző óragének, például a Per2 és a BMAL1 expressziója csillapodott, a p53 tumorszupresszor gén expressziója elnyomódott, és a c-Myc sejtciklus-progressziós gén expressziója indukálódott . Egy másik vizsgálat kimutatta, hogy a krónikus jet lag egerekben az óragének (Per1, BMAL1 és Per2) fáziseltolódásához és a p53 és a c-Myc aktivált expressziójához vezet a májban .

A táplálkozási mintáról azt jelentették, hogy a perifériás cirkadián órák hatékony időadója. A táplálékkorlátozás egerekben visszaállítja a ritmikus génexpresszió fázisát a májban, a vesében és a szívben, és cirkadián diszszinkronizációt eredményezett a központi és a perifériás órák között . A világos fázisban etetett egerek szignifikánsan nagyobb súlyt szedtek fel, mint a csak a 12 órás sötét fázisban etetett egerek, és magasabb zsírszázalékot mutattak a testösszetételben . Egy másik vizsgálatban a világos fázisban táplált egerek nagyobb étkezés és kalóriafogyasztás, szövetspecifikus változások a cirkadián óra és a metabolikus gének fázisaiban és amplitúdóiban (a legnagyobb fáziskülönbségeket a májban figyelték meg, és az amplitúdók csökkenését a mellékhere zsírjában, a gastrocnemius izomban és a szívben), valamint nagyobb súlygyarapodással jártak . Az éjszakai életmódot folytató (a kalóriák többségét közvetlenül az éjszakai alvás előtt elfogyasztó) emberi alanyok gyengébb kapcsolatot mutattak a glükózszint emelkedése és az inzulinelválasztás között, ami valószínűleg az elhízás és a cukorbetegség kockázati tényezője . Amikor az egereket korlátozták a sötét fázisban történő táplálkozásra, akkor magas zsírtartalmú étrend mellett védettek voltak az elhízás, a hiperinsulinaemia, a máj steatosis és a gyulladás ellen . Tsai és munkatársai arról számoltak be, hogy a sötét fázisban magas zsírtartalmú étrenddel táplált egereknél normális testtömeg-gyarapodás és energiaegyensúly, fokozott zsírsav-oxidáció az egész testben, indukált zsírsavra reagáló gének és javult a szívizom összehúzódási funkciója . Ezek az adatok alátámasztják azt a hipotézist, hogy a táplálékkal bevitt zsír csak az aktívabb/ébrenléti időszakban teszi lehetővé a megfelelő metabolikus adaptációt.

7. Következtetés

A bizonyítékok arra utalnak, hogy különböző hormonokat és metabolikus folyamatokat befolyásol az alvás minősége és a cirkadián ritmus; ezeket a kölcsönhatásokat számos óragén közvetíti. Az olyan hormonok, mint a növekedési hormon, a melatonin, a kortizol, a leptin és a ghrelin szoros kapcsolatban állnak az alvással és a cirkadián ritmussal, és az endogén cirkadián szabályozó mechanizmusok fontos szerepet játszanak a glükóz- és lipidhomeosztázisban. Az alvászavarok és különösen az alvásmegvonás az elhízás, a cukorbetegség és az inzulinérzékenység fokozott kockázatával, valamint a leptin és a ghrelin diszregulációjával jár együtt, ami negatívan befolyásolja az emberi egészséget. A cirkadián zavar, amelyet jellemzően a műszakos munka idéz elő, negatívan befolyásolhatja az egészséget a glükóz- és lipidhomeosztázis károsodása, a melatonin- és kortizolritmus felborulása, a leptin és a ghrelin diszregulációja, a súlyosabb metabolikus szindróma és az óragén ritmusának elvesztése miatt. A jövőbeli kutatásoknak tisztázniuk kell az alvászavar és a különböző fizikai kimenetek közötti kapcsolatot, és azonosítaniuk kell az optimális terápiás megközelítést az alvás és a cirkadián ritmus zavarának feloldására az óragének helyreállítása révén.

Érdekütközések összeférhetetlensége

A szerzők kijelentik, hogy e cikk közzétételével kapcsolatban nem áll fenn érdekellentét.