BEVEZETÉS

A pangásos szívelégtelenség (CHF) – egyre gyakoribb állapot1 – diagnózisa általában klinikai adatokon és echokardiográfiás leleteken alapul.2 A CHF diagnózisában azonban viszonylag gyakoriak a tévedések, különösen az alapellátásban és a sürgősségi osztályon; úgy gondolják, hogy az ilyen körülmények között kimondott CHF klinikai diagnózisainak 25-50%-a téves.3 Az utóbbi években az agyi natriuretikus peptid (BNP és annak NT-proBNP néven ismert N-terminális frakciója) szintjének meghatározása hasznosnak bizonyult a CHF diagnózisában. Az alapellátó központokban és kórházi sürgősségi osztályokon végzett vizsgálatok megerősítették e markerek kiváló diagnosztikai pontosságát.4,5 Mindazonáltal rutinszerű meghatározásuk még mindig nem vált széles körben elfogadottá; az eljárás költsége és a kísérleti munkák által még mindig nem tisztázott kétségek tűnnek a fő okoknak.6-12 Ami az utóbbit illeti, az e területen végzett vizsgálatok többsége egyközpontos jellegű volt, és kiválasztott központokban és nagyon homogén – általában csökkent szisztolés funkciójú10-12 (a klinikai gyakorlatban a CHF mindennapi képétől teljesen eltérő) – betegeket vizsgáltak. Ezenkívül olyan határértékeket kínálnak, amelyek nagymértékben eltérnek egymástól, és amelyek az elszenvedett nehézlégzés súlyosságától, az egészségügyi ellátási környezettől (kórházi sürgősségi osztály vagy más környezet) és a beteg életkorától függenek. Jelen tanulmány az NT-proBNP-szint mérésének diagnosztikai hasznosságát vizsgáló tanulmányról számol be egy heterogénebb betegpopulációban, azaz egy olyan populációban, amely jobban hasonlít a rutingyakorlatban látottakhoz. A vizsgálatban 12 spanyol kórház vett részt, amelyek az egészségügyi ellátás különböző szintjeit képviselik. Valamennyi beteg (különböző súlyosságú) nehézlégzéssel jelentkezett a kórházak sürgősségi osztályain vagy szakambulanciáin; egyeseknél a szisztolés funkció megmaradt, másoknál a szisztolés funkció csökkent volt.

MÓDSZEREK

A vizsgálati alanyok 247 egymást követő beteg voltak, akik 12 spanyol kórház sürgősségi osztályán vagy kardiológiai vagy belgyógyászati klinikáján jelentek meg (lásd a mellékletet) újonnan kezdődött nehézlégzéssel. A korábban szívelégtelenséggel vagy más, a nehézlégzéssel összefüggő problémával (általában jelentős bronchopulmonális betegséggel) diagnosztizált betegeket kizárták, csakúgy, mint a veseelégtelenségben szenvedő (dializált) betegeket, valamint azokat, akiknek a megjelenéskor akut koronária szindrómájuk volt. A bevont betegek mindegyike a II., III. vagy IV. dyspnoe funkcionális osztályba tartozott. Mindegyiküknek elmagyarázták a vizsgálat céljait, és mindannyian beleegyezésüket adták a részvételhez. Minden betegtől vért vettek a plazma NT-proBNP-koncentrációjának meghatározásához. A CHF diagnózisát végül mindig egy szakorvos mondta ki (aki mindig “vak” volt a kimutatott NT-proBNP-koncentrációval szemben), ha teljesültek az Európai Kardiológiai Társaság klinikai tünetekre és Doppler echokardiográfia eredményeire vonatkozó kritériumai2 . Minden beteg kórtörténetét megvizsgálták, és a diagnózis felállítása előtt valamennyi betegnél Doppler-echokardiográfiát, fizikális vizsgálatot és mellkasröntgent végeztek. A központok közötti diagnosztikai eltérések csökkentése érdekében a résztvevő orvosok számos megbeszélést tartottak a diagnosztikai kritériumok homogenizálása céljából.

A résztvevő klinikákon a betegek vérvételére 08.00 és 09.00 óra között került sor; a sürgősségi osztályon jelentkezők esetében a vérvételre a látogatásuk során egy megfelelő időpontban, de mindig a CHF-kezelés megkezdése előtt került sor. A mintákat 1500 rpm-en centrifugálták és 80oC-on tárolták az elemzésig. A plazma NT-proBNP-szintet (pg/ml) Elecsys 1010 analizátorral (Roche Diagnostics) határoztuk meg.

A demográfiai, klinikai, analitikai és echokardiográfiai adatokat minden betegtől összegyűjtöttük, adatbázisba vittük, és egy független cég a SAS v. 8.02 Windows szoftver segítségével elemezte.

A betegeket 2 csoportra osztottuk, a CHF okozta és a nem szív eredetű nehézlégzéssel küzdőkre. A mért változók eredményeit átlag ± standard eltérés (SD) értékben fejeztük ki. A minőségi változókat független és párosított adatok esetén a Χ2-teszttel, illetve a McNemar-teszttel hasonlítottuk össze. Az NT-proBNP-szintek nem mutattak normális eloszlást, ezért a Mann-Whitney- vagy a Wilcoxon-teszttel hasonlítottuk össze őket (független, illetve párosított adatok esetén). A Kruskal-Wallis-tesztet használták a nem párosított adatok több mint 2 csoportjának összehasonlítására. A CHF diagnózisával kapcsolatos NT-proBNP-értékekre ROC (Receiver Operating Characteristic Curve) görbéket készítettünk. A diagnosztikai pontosságot az NT-proBNP határértékek szenzitivitásának, specificitásának, valamint pozitív és negatív prediktív hatásának kiszámításával határozták meg. A szignifikanciát P

eredmények

A betegek átlagéletkora 70±11 év volt; 131 (57%) férfi és 116 (43%) nő. A szívelégtelenséget 161 betegnél (65%) diagnosztizálták; a fennmaradó 86 betegnél (35%) a nehézlégzés nem kardiális okból adódott. A CHF-ben szenvedők 44%-a a II. funkcionális osztályba, további 44%-a a III. osztályba, 12%-a pedig a IV. osztályba tartozott. A nem kardiális eredetű nehézlégzésben szenvedők 89%-a a II. funkcionális osztályba, 8%-a a III. osztályba és 3%-a a IV. osztályba tartozott; a nehézlégzés elsődleges oka ezeknél a betegeknél a bronchopulmonális betegség volt (57 beteg ), ezt követte a vérszegénység (10 beteg ), a szorongás (8 beteg ), a súlyos elhízás (7 beteg ) és a multifaktoriális eredetű nehézlégzés (kor, elhízás, mozgásszegény életmód stb.) (4 beteg ).

Különbségek a pangásos szívelégtelenségben szenvedő és nem szenvedő betegek klinikai, analitikai és fizikális vizsgálati eredményeiben

Az 1. táblázat a betegek 2 csoportjának demográfiai jellemzőit és releváns orvosi hátterét mutatja. A CHF-betegek életkora szignifikánsan magasabb volt, a nem tekintetében nem volt különbség. A kardiovaszkuláris rizikófaktorok előfordulása mindkét csoportban hasonló volt, kivéve a nem kardiális eredetű dyspnoéban szenvedő betegeknél a hyperlipidaemia kissé magasabb előfordulását (36%, szemben a 22%-kal; P=,02). A 2. táblázat a két betegcsoport fizikális vizsgálatának eredményeit mutatja. A testsúly, a testmagasság és a vérnyomás tekintetében nem volt szignifikáns különbség. A szívfrekvencia magasabb volt a CHF diagnózisú betegeknél (PPP

A 3. táblázat a főbb biokémiai és analitikai eredményeket mutatja. A hemoglobin, a szérumion- és a kreatinin-kináz-koncentráció tekintetében nem volt szignifikáns különbség a csoportok között, bár a CHF-betegeknél magasabb volt a vércukor- és a bilirubinszint, valamint a szérumkreatinin koncentrációja.

A 4. táblázat a két betegcsoport elektrokardiográfiás, röntgen- és echokardiográfiás eredményeit mutatja. A CHF-ben szenvedőknél gyakrabban volt kóros elektrokardiogram (93% a 46%-hoz képest; P PPPP

Noha a Framingham-kritériumok klinikai paramétereinek specificitása a CHF diagnózisára magas volt (98% a tüdőrepedések, 96% a harmadik szívhang és 76% a cardiomegalia esetében), diagnosztikus érzékenységük alacsony volt: 15% a recsegésre, 25% a harmadik szívhangra és 45% a cardiomegaliára. A Framingham-kritériumok általános érzékenysége mindössze 52% volt.

Az NT-proBNP-szint diagnosztikai hasznossága a CHF diagnózisában

A rögzített plazma NT-proBNP-szintek szignifikánsan magasabbak voltak a CHF-ben szenvedő betegeknél (5600±7988 pg/ml, szemben a nem kardiális eredetű nehézlégzésben szenvedők 1182±4104 pg/ml-ével; P=.0001) (1. ábra). A CHF-betegek körében az NT-proBNP a funkcionális osztállyal együtt nőtt (P=,036; 1. ábra). Ezek az értékek azonban nem mutattak szignifikáns különbséget a CHF-ben és a 45% feletti vagy alatti LVEF-ben szenvedő betegek, valamint a bal kamrai hipertrófiával vagy anélkül szenvedők között (2. ábra). Azoknál a betegeknél, akiknél a Doppler-echokardiogram alapján megállapították a károsodott kamrai diasztolés mintázatot, magasabb volt az NT-proBNP szintje, mint a normális diasztolés mintázattal rendelkezőknél (5991±6672 pg/ml, szemben a 3141±5237-vel; P=.002).

1. ábra. A plazma átlagos N-terminális BNP- és NT-proBNP-szintjei pangásos szívelégtelenségben szenvedő és nem szenvedő, valamint pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a nehézlégzés funkcionális osztálya szerint rétegezve.

2. ábra. A plazma átlagos N-terminális BNP- és NT-proBNP-szintjei pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) (45% feletti vagy alatti), valamint a bal kamrai hipertrófia (LVH) jelenléte vagy hiánya szerint. Az NS azt jelenti, hogy nem szignifikáns.

A 3. ábra a plazma NT-proBNP ROC-görbe alatti területét mutatja a CHF diagnózisával összefüggésben. A görbe alatti terület átlagosan 0,87±0,02 (95%-os konfidenciaintervallum , 0,82-0,91) volt. Az 1335 pg/ml NT-proBNP határérték 77%-os érzékenységet, 92%-os specificitást, 94%-os pozitív prediktív erőt és 68%-os negatív prediktív erőt mutatott a CHF diagnózisára. Ez azt jelenti, hogy a >1335 pg/ml NT-proBNP-értékkel rendelkező, nehézlégzéses betegek 94%-ánál volt CHF, bár az alacsonyabb értékkel rendelkezők közel egyharmada szintén CHF-ben szenvedett. A 76 pg/ml érték nagyon magas negatív prediktív erővel rendelkező határértéknek tűnt. Ennek az értéknek a CHF diagnózisára vonatkozó érzékenysége 98%, specificitása nagyon alacsony, 16%, pozitív prediktív ereje 70%, negatív prediktív ereje pedig 93% volt. Így a nehézlégzéses betegek, akiknél az NT-proBNP értéke

3. ábra. Az NT-proBNP diagnosztikus értékének ROC-görbéje. S az érzékenységet; Sp a specificitást; PPP a pozitív prediktív erőt; NPP a negatív prediktív erőt jelöli.

MEGJEGYZÉS

Tudott, hogy az alapellátó központokban és a sürgősségi osztályokon felállított CHF-diagnózis gyakran téves – valójában az ilyen környezetben felállított CHF-diagnózisok mintegy 25-50%-a téves.3 Ennek egyik oka a CHF-hez kapcsolódó tünetek, jelek, elektrokardiográfiás és radiológiai leletek csekély diagnosztikai pontossága. Ezt a jelen eredmények is megerősítik. A 2. táblázat azt mutatja, hogy a CHF-diagnózissal diagnosztizált betegek mindössze 15%-ánál hallottak recsegést, és mindössze 26%-nál hallottak harmadik szívhangot. Bár ezek a leletek nagyon specifikusak a CHF diagnózisa szempontjából (a nem kardiális eredetű dyspnoéban szenvedő betegek mindössze 1%-ánál, illetve 3%-ánál hallhatóak), érzékenységük nagyon alacsony. Ennek ellentéte igaz a röntgen- és elektrokardiográfiás leletekre, amelyek érzékenysége magasabb, de specificitása nagyon alacsony. A sok téves diagnózis másik oka az echokardiográfiás berendezésekhez való szűkös hozzáférés a sürgősségi osztályokon és az alapellátásban, valamint az eredmények értelmezésével kapcsolatos problémák. Ezért nagyon fontos, hogy új, megbízható, egyszerű és hozzáférhető diagnosztikai technikák álljanak rendelkezésre, ha javítani akarjuk a CHF diagnózisának pontosságát. Az egyik ilyen technika a plazma BNP és NT-proBNP meghatározása. Számos tanulmány kimutatta e biokémiai markerek kiváló pontosságát a CHF diagnózisában,6-12 ami oda vezetett, hogy felvették őket az Európai Kardiológiai Társaság diagnosztikai algoritmusába.2 Ezek a peptidek hasznosnak tűnnek a prognosztikai rétegzésben,13,14 a szívtranszplantációra jelöltek kiválasztásában,15 és a CHF-kezelés monitorozásában is.16 Más vizsgálatok kimutatták, hogy ezek a peptidek fontosak a szívátültetésen átesett betegek prognózisának meghatározásában,17 az akut koronária-szindrómák prognosztikai értékelésében,18,19 sőt még az aorta-szűkület prognosztikai értékelésében is.20

A BNP- és NT-proBNP-szintek meghatározásának előnyeire vonatkozó bizonyítékok ellenére azonban ezt nem alkalmazzák széles körben. Bizonyos mértékig ennek oka lehet az ezzel járó költségek, de további befolyásoló tényező lehet az a kétely és ellentmondás, amely a fent említett vizsgálatok eredményeit még mindig övezi. A vizsgálatok többsége egyközpontos vizsgálat volt – gyakran speciális és válogatott CHF-egységek bevonásával -, ami természetesen aggályokat vet fel azzal kapcsolatban, hogy a kapott eredmények alkalmazhatóak-e a CHF-betegek általánosabb populációjára. Számos vizsgálatba például csak szisztolés diszfunkcióban szenvedő betegeket vontak be10-12 – egy olyan állapotot, amely a CHF-betegek mindössze 50%-60%-ánál fordul elő.1 Az általános klinikusok számára kétségek másik forrása az alkalmazott mértékegységek (ng/l, pg/ml, pmol/l) sokfélesége,7-10 így a határértékek eltérőek attól függően, hogy milyen mértékegységben fejezik ki őket (nemrégiben konszenzus született arról, hogy a pg/ml mértékegységet kell használni). Egy másik lehetséges probléma az egyes tanulmányok által ajánlott határértékek változékonysága (még akkor is, ha ugyanazokat az egységeket használják); a testsúlytól és az életkortól függően a BNP- és NT-proBNP-szintek eltérőek lehetnek a szívelégtelenség és az intraventrikuláris nyomás azonos foka esetén.10 Ezenkívül az ajánlott határértékek alacsonyabbak, amikor ezeket a peptideket a CHF-szűrés során használják az általános populációban vagy az alapellátásban, mint a sürgősségi osztályon, amikor súlyosabb légzési nehézségekkel küzdő betegekről van szó.6,10-12.

A jelen munka megkísérli tisztázni e kételyek némelyikét, mivel 12 spanyol kórház (az egészségügyi ellátás különböző szintjeit képviselő) bevonásával, multicentrikus tervezéssel, a sürgősségi osztályokon és a kardiológiai vagy belgyógyászati klinikákon frissen kezdődött légzési nehézséggel jelentkező betegek bevonásával készült, akiknél korábban nem diagnosztizáltak olyan betegséget, amely ilyen tüneteket okozhatott volna. A vizsgált populáció átlagéletkora 70 év volt, a betegek közel fele nő volt, a nehézlégzés súlyossága nagyon változó volt (a betegek 44%-a a II. funkcionális osztályba, további 44%-a a III. osztályba, 12%-a pedig a IV. osztályba tartozott), az átlagos LVEF pedig majdnem normális volt, 49±18% (ami azt jelenti, hogy a betegek jó részének szisztolés funkciója megmaradt). A vizsgált populáció tehát reprezentatív volt a CHF-ben vagy nehézlégzésben szenvedő betegek általános populációjára nézve. Fontos, hogy az eredmények megerősíteni látszanak korábbi megállapításokat. A plazma NT-proBNP-szintje szignifikánsan magasabb volt a CHF-ben szenvedő betegeknél, mint a nem szív eredetű dyspnoéban szenvedő betegeknél (1. ábra), és nagyon jó diagnosztikai pontosságot mutatott (ROC-görbe alatti terület 0,87 0,02; 95% CI, 0,82-0,91) (3. ábra). Az NT-proBNP-szint a nehézlégzés súlyosságával együtt nőtt (1. ábra), ami megerősíti más tanulmányok eredményeit.6,10,11 Érdekes módon az NT-proBNP-értékek hasonlóak voltak a CHF-ben szenvedő betegeknél és a 45% feletti vagy alatti LVEF-nél (2. ábra). Ez azt jelzi, hogy az NT-proBNP-szintek hasznosak a megőrzött szisztolés funkciójú CHF diagnózisában. Ezt tovább erősíti az a tény, hogy a károsodott kamrai diasztolés mintázatú betegek NT-proBNP-szintje szignifikánsan magasabb volt, mint a normális diasztolés funkcióval rendelkezőké – amiről korábbi vizsgálatokban is beszámoltak.21

A jelen vizsgálat további érdekessége, hogy a diagnosztikai pontosság, bár figyelemre méltó, valamivel alacsonyabb volt, mint amit más, homogénebb betegek bevonásával végzett vizsgálatokban rögzítettek. A jelen vizsgálatban a ROC-görbe alatti terület 0,87±0,02 volt, míg más vizsgálatok többségében ez az érték 0,90 felett volt.6-12 A jelen vizsgálatban az optimális határérték 1335 pg/ml volt; ehhez 68%-os negatív prediktív erő társult, míg más vizsgálatokban ez az érték >90% volt. Az NT-proBNP-szint pozitív prediktív ereje a jelen mintában nagyon magas volt (94%). Ez azt jelenti, hogy a jelen minta jellemzőivel rendelkező populációban a sürgősségi osztályon vagy ambulancián >1335 pg/ml NT-proBNP-értékkel jelentkező betegek csaknem mindegyike (94%) CHF-ben szenved. Az alacsonyabb értékekkel rendelkező betegek mintegy 32%-ának azonban szintén CHF-je van. Ha a 76 pg/ml-es alsó határértéket használjuk, az alacsonyabb értékű betegek közel 100%-ának nem lenne CHF-je, bár ennek a határértéknek a specificitása nagyon alacsony. Egy nemrégiben végzett spanyol vizsgálatban, amelybe a sürgősségi osztályon ismeretlen eredetű nehézlégzéssel jelentkező betegeket vonták be, Pascual és munkatársai22 a görbe alatti területet (0,72) alacsonyabbnak találták, mint a jelen vizsgálatban, bár ezek a szerzők magasabb negatív prediktív erőt (92%) értek el. Az ebben a korábbi tanulmányban javasolt optimális határérték 900 pg/ml volt.22 Ahogy Bayés-Genís a cikket kísérő vezércikkben posztulálja, e peptidek szintjének meghatározása a kétes eredetű dyspnoéban szenvedő betegeknél lenne a leghasznosabb, és akkor a legkevésbé hasznos, ha a fizikális vizsgálat eredményei és más kezdeti leletek egyértelműen a dyspnoe biztos okára utalnak.23

KÖVETKEZTETÉSEK

A plazma NT-proBNP-szintjének meghatározása nagyon fontos a CHF diagnózisában a CHF-gyanús betegek általános populációjában. A jelen eredmények azonban némi eltérést mutatnak a korábban publikált, több kiválasztott beteget érintő eredményekhez képest. A diagnosztikai pontosság, bár jó, némileg alacsonyabb volt, mint a korábbi vizsgálatokban, és úgy tűnik, hogy 2 határértékre van szükség, egy CHF kizáró és egy CHF kizáró értékre. A jelen eredmények azt mutatják, hogy az optimális határérték hatékonyabb a CHF diagnózis megerősítése szempontjából (nagyon magas pozitív prediktív erő), mint annak kizárása szempontjából (alacsonyabb negatív prediktív erő, a korábbi tanulmányokban leírtakkal ellentétes). Az a tény, hogy a jelen mintában a betegek több mint felének 45%-os vagy annál nagyobb LVEF-je volt (azaz a CHF diagnózissal diagnosztizált populáció nagy része megőrzött szisztolés funkcióval rendelkezett), befolyásolhatta a jelen eredményeket; a legújabb vizsgálatok szerint a natriuretikus peptidek összefüggésben vannak a megnövekedett kamrai átmérővel24. Ezért szükséges lehet megvizsgálni az NT-proBNP-szintek meghatározásának diagnosztikus értékét a megőrzött és csökkent szisztolés funkciójú CHF-betegeknél.

A jelen vizsgálat fő korlátja, hogy a minta mérete nem tette lehetővé a különböző korcsoportok elemzését – márpedig a határértékek a betegek életkorától függően változhatnak.25 Nem lehetett elkülöníteni a sürgősségi osztályon jelentkező súlyos nehézlégzésű betegeket sem a járóbeteg-rendelőben jelentkező, kevésbé súlyos nehézlégzésű betegektől. Ezenkívül nem lehetett vizsgálni a testsúly26 hatását az eredményekre. Az eredmények azonban megerősítik az NT-proBNP-szint meghatározásának diagnosztikus hasznosságát a nem szelektált, CHF-gyanús betegeknél. E markerek meghatározását be kell vonni az ilyen betegek általános értékelésébe, amint azt az Európai Kardiológiai Társaság által nemrégiben közzétett irányelvek is jelzik.2

MAGYARázat. RÉSZVEVŐ KÖZPONTOK ÉS KUTATÓK

Hospital de Cruces (Vizcaya): P. Montes, I. Eguía, M. Rueda. Elche Egyetemi Kórház: A. Jordá, F. García de Burgo, J. Luján, J.F. Sánchez. Reina Sofía Kórház (Córdoba): M. Anguita, S. Ojeda, C. Aguilera, T. Pérez. San Agustín de Avilés kórház: G. Casares, I. Fernández, A. Fernández, R. Ventas. Hospital Clínico Universitario de Santiago: I. Gómez, D. López, F. Soto. Vall d’Hebron kórház (Barcelona): J. Recio, E. Ruiz, J. Alegre, R. Segura. Virgen del Rocío kórház (Sevilla): A. Martínez, C. Sevillano, D. Fatela. Hospital de Galdácano (Vizcaya): J. Zumalde, F. Izquierdo, I. Lecuona. Miguel Servet kórház (Zaragoza): J. Povar, J.M. Franco, M. Sanz, A. García de Jalón. Hospital General Universitario de Valencia: F. Ridocci, P. Federico, V. Manzó. Hospital Clinico de Barcelona: E. Roig, J.L. Marín, O. Miró. Fundación Alcorcón kórház (Madrid): E. Batlle, E. España, J. Jiménez.

*A függelék tartalmazza a spanyol Muticenter NT-proBNP-IC tanulmány kutatóinak és a résztvevő kórházaknak a listáját.

Ezt a munkát részben a Roche Diagnostics által nyújtott támogatásból finanszírozták.