Abstract

Bevezetés

Az invazív candidiasis a kórházi betegeknél a szövődmények és a halálozás fontos oka. Az amfotericin B öt évtizede standard kezelésként szolgál, de toxikus hatásai gyakran korlátozzák alkalmazását. A flukonazolnak szerepe van a neutropenia nélküli betegek candidaemiájának kezelésében.1 Egyes Candida-fajok, például a Candida krusei vagy a Candida glabrata azonban gyakran rezisztensek a flukonazollal szemben. Ez a tény és a triazolok fungisztatikus aktivitása jelenti a flukonazol mint a candidaemia első vonalbeli terápiájának fő korlátait. Mora Duarte és munkatársai,2 Reboli és munkatársai3 és Kuse és munkatársai4 tanulmányai után az echinocandinok az invazív candidiasis kezelésében fontos szerekké váltak. Az echinokandinok hatása fungicid, és spektruma az összes Candida spp-re kiterjed. A közelmúltban az invazív candidiasisban és nyálkahártya candidiasisban szenvedő betegek kezelésére vonatkozó irányelvek a legtöbb felnőtt beteg esetében a flukonazolt vagy valamely echinokandinot javasolták kezdeti terápiaként5.

A jelen tanulmányt azzal a céllal végeztük, hogy elemezzük a gombaellenes kezelés hatását a Candida spp. véráramfertőzés kimenetelére egyetlen intézményben két időszakban: az echinocandin klinikai gyakorlatba való bevezetése előtt és után.

Betegek és módszerek

Beállítás és adatgyűjtés

A helyszín a barcelonai Hospital Clínic volt, egy 700 ágyas egyetemi tercier központ, amely egy 500 000 fős városi lakosság számára nyújt speciális és széles körű orvosi, sebészeti és intenzív ellátást. Vértenyésztési felügyeleti programot végeztek 1991 januárjától. Röviden, egy infektológus és egy mikrobiológus áttekintette a pozitív vértenyészetekkel rendelkező betegek kórlapjait. A klinikai kontextusnak és a vértenyésztés eredményeinek, a szervezet azonosításának és érzékenységének megfelelően specifikus antimikrobiális terápiát javasoltak. A betegeket a candidaemia diagnózisától a 30 napos követésig, a halálig vagy az elbocsátásig figyelték. A candidaemia epizódjára vonatkozó adatokat tehát prospektíven gyűjtötték és bevitték egy kifejezetten a vértenyésztési felügyeleti programhoz tervezett adatbázisba.

Tanulmány felépítése és a felvétel kritériumai

A vizsgálat típusa a monomikrobiális Candida spp. véráramfertőzések eseteinek elemzése volt, amelyeket a korábban leírt vértenyésztési felügyeleti program keretében prospektíven gyűjtöttek 1994 januárjától 2008 decemberéig. A kórház etikai bizottsága jóváhagyta a vizsgálatot.

Mikrobiológiai módszerek

A vérmintákat 1994 és 1997 között a BACTEC NR-730 rendszerrel (Becton-Dickinson Microbiology Systems) dolgozták fel, és rutinszerűen 7 napig tárolták. 1998 óta a BACTEC 9240 rendszert (Becton-Dickinson Microbiology Systems) használjuk 5 napos inkubációs idővel. Az izolátumokat standard technikákkal azonosítottuk, beleértve a kereskedelmi forgalomban lévő módszereket is, amikor azok rendelkezésre álltak (Api 20 C AUX, bioMérieux; Auxacolor, Bio-Rad; és Chromagar lemezek, Becton Dickinson). A MIC-értékeket mikrohígítási módszerrel határoztuk meg az 1997 óta közzétett CLSI-dokumentumokban (M27-A-M27-A3) szereplő ajánlások alapján.6

Páciensek jellemzői

A következő adatokat kaptuk minden betegről: Kor, nem, meglévő társbetegségek, az alapbetegség prognózisa, korábbi antimikrobiális kezelés, korábbi műtét (az elmúlt egy hónapban), jelenleg naponta ≥20 mg kortikoszteroid adása, a candidaemia forrása, leukocitaszám, a fertőzés eredete (közösségben szerzett vagy nosocomiális), beleértve az utolsó hagyományos kórházi vagy ambuláns látogatást), a candidaemia diagnózisát megelőző kórházi tartózkodás hossza, intenzív osztályra való felvétel, gépi lélegeztetés szükségessége, empirikus és végleges gombaellenes kezelés, sokk és halálozás.

Kifejezések meghatározása

A szignifikáns candidaemiát úgy definiáltuk, mint egy vagy több Candida spp. szempontjából pozitív vértenyésztést és a szepszis klinikailag nyilvánvaló jeleit és tüneteit (a korábban leírtak szerint).7 A candidaemia epizódját nosokomiálisnak tekintettük, ha az ≥72 órával a felvétel után történt, vagy ha a beteg a jelenlegi felvételt megelőző 2 héten belül kórházi kezelésben részesült, vagy hosszú távú egészségügyi ellátásban részesült (egészségügyi ellátással kapcsolatos); ellenkező esetben a candidaemiát közösségben szerzettnek tekintettük. A fertőzés forrását egy vezető fertőző szakorvos határozta meg, aki figyelembe vette a beteg kórtörténetét, fizikális vizsgálatát, valamint egyéb mikrobiológiai vizsgálatok és kiegészítő képalkotó feltárás eredményeit. Az intravénás katétert akkor tekintették a candidaemia forrásának, ha más klinikailag nyilvánvaló fókusz hiányában a következő kritériumok bármelyike fennállt: helyi gyulladásos tünetek vagy gennyesedés a behelyezés helyén, vagy pozitív tenyésztés a katéter hegyén, ahol ugyanaz a Candida spp. tenyészett, mint a perifériás vérből izolált. 2000 januárjától a következő kritériumot vették fel a katéterrel összefüggő véráramfertőzés meghatározásába: legalább 2 órával korábban ugyanaz a mikroorganizmus növekedése a katéterből vett, mint a vénapunkcióból vett vértenyészetben.8,9 A hasi forrást akkor definiálták, ha a candidaemia egyidejűleg peritonitisszel vagy a hasi drainázsban lévő Candida spp. izolátummal jelentkezett. Ha nem volt kimutatható fokális fertőzés, a forrást ismeretlennek minősítették.

A társbetegséget olyan betegségként vagy terápiaként definiálták, amely hajlamosíthatja a betegeket a fertőzésre, megváltoztathatja a védekező mechanizmusokat vagy funkcionális károsodást okozhat, mint például a következők: cukorbetegség; májcirrózis; veseelégtelenség; alkoholizmus (>100 g alkohol naponta); injekciós kábítószer-használók; aktív daganatos betegség; súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegség; súlyos szívbetegség tüneteket okozó szívelégtelenséggel; súlyos demencia; és immunszuppresszív gyógyszerek (≥20 mg kortikoszteroid rendszeres napi adagolása). Az alapbetegség prognózisát McCabe és Jackson kritériumai szerint a gyorsan végzetes (amikor a halál várhatóan ≤3 hónapon belül bekövetkezik), a végső soron végzetes (amikor a halál várhatóan >3 hónapon, de <5 éven belül bekövetkezik) és a nem végzetes (amikor a várható élettartam ≥5 év) kategóriába sorolták.10

A gombaellenes kezelést, akár empirikus, akár végleges (a mikrobiológiai eredmények és a fogékonyságok ismerete előtt, illetve után), akkor tekintették megfelelőnek, ha az érintett gombaellenes gyógyszerek közül legalább az egyiknek in vitro aktivitása volt egy Candida spp. izolátummal szemben, és az adagolás és az alkalmazási mód megfelelő volt. A sokkot <90 mmHg szisztolés nyomásként definiálták, amely nem reagált a folyadékkezelésre, vagy vazoaktív gyógyszeres kezelést igényelt.7 A halálesetet a véráramfertőzéssel összefüggőnek tekintették, ha az a tünetek vagy tünetek megszűnése előtt vagy a candidaemia kezdetétől számított 7 napon belül következett be, és ha nem volt más magyarázat; egyébként a candidaemia kezdetétől számított 30 napon belüli halálesetet az epizóddal nem összefüggőnek tekintették.

Követés

A betegeket a candidaemia diagnózisától az azt követő 30 napig, a kórházban bekövetkezett halálig vagy az elbocsátásig figyelték.

Statisztikai elemzés

A statisztikai elemzéseket az SPSS programmal (14.0 verzió; SPSS, Chicago, IL, USA) végezték. A folytonos változókat homogenitásuknak megfelelően átlag ± SD vagy medián (tartomány) formában fejeztük ki. A kategorikus változókat a χ2 teszt vagy a Fisher-féle egzakt teszt segítségével hasonlítottuk össze (ha szükséges volt). A mennyiségi változókat Student-Fisher t-próbával vagy varianciaanalízissel (ANOVA) hasonlítottuk össze. Nem parametrikus teszteket alkalmaztunk, ha az alkalmazási feltételek nem voltak alkalmazhatóak. A statisztikai szignifikanciát úgy határoztuk meg, hogy a kétoldali P-érték <0,05.

Az egyváltozós elemzésben P ≤ 0,2 értékű változókat tovább elemeztük lépésenkénti nem feltételes (logisztikus regresszió) többváltozós elemzéssel, hogy kiderítsük a halálozással összefüggő független tényezőket. Az elemzéshez a kapcsolódó és nem kapcsolódó (a véráramfertőzést követő 30 napon belüli) halálozást együttesen vettük figyelembe, és a vizsgálat idejét két időszakra osztottuk az echinocandin klinikai gyakorlatban történő bevezetése szerint (A időszak, 1994-2003; és B időszak, 2004-2008).

Eredmények

A vizsgálat 15 éve alatt 15 628 (3%) pozitív vértenyésztési epizódból 433 monomikrobiális Candida spp. véráramfertőzést jelentettek. Az 1. táblázat a vizsgálatba bevont candidaemiás epizódok epidemiológiai és klinikai jellemzőit mutatja. A leggyakoribb társbetegségek a hematológiai daganat és a szilárd szervi rák voltak. 399 (92%) esetben történt nosokomiális fertőzés. Az ismeretlen fókusz és a katéterrel kapcsolatos volt a leggyakoribb candidaemiaforrás (55% és 35%). A vizsgálat első időszakában (A időszak: 1994-2003) összesen 262 (61%) candidaemiás epizódot regisztráltak, míg a második időszakba (B időszak: 2004-2008) 171 (39%) epizódot vettek fel. A teljes sorozatban 132 esetben (30%) észleltek halálozást. Az “A” időszakban 94 (36%), a “B” időszakban 38 (22%) haláleset történt (P = 0,03). A Candida albicans volt a leggyakoribb faj (211; az esetek 49%-a), amelyet a Candida parapsilosis (77; 18%), Candida tropicalis (62; 14%), C. glabrata (50; 12%), C. krusei (20; 5%) és egyéb fajok (13; 3%) követtek.

A 2. táblázat az A periódusú candidaemiás epizódok halálozásával összefüggő tényezők egy- és többváltozós elemzését mutatja. Az életkor, a májcirrózis, a krónikus veseelégtelenség, az alapbetegség végső vagy gyorsan halálos kimenetelű prognózisa, a hasi fókusz, az invazív mechanikus lélegeztetés (IMV) és a sokk az egyváltozós elemzésben összefüggésbe hozható volt a halálozással. Tizenhárom esetben (5%) nem kapott gombaellenes terápiát. E 13 esetből kilenc a candidaemia elkülönítését követő első 24 órában meghalt, míg a fennmaradó 4 beteg a centrális vénás katéter eltávolítása után maradt életben. Százötvenegy (58%) beteg kapott gombaellenes terápiaként fluconazolt, 89 (34%) esetet pedig amfotericin B-vel kezeltek. A fluconazollal kezelt betegek között 41 (27%), az amfotericin B-vel kezeltek között 41 (46%) beteg halt meg (P = 0,003). A többváltozós elemzésben az A periódusban a halálozással összefüggő független kockázati tényezők a következők voltak: életkor, májcirrózis, az alapbetegség végső vagy gyorsan halálos kimenetelű prognózisa és a sokk. A katéterrel összefüggő véráramfertőzés és a fluconazol végleges gombaellenes terápiaként való alkalmazása (OR = 0,31, 95% CI = 0,16-0,60, P = 0,001) szignifikánsan összefüggött a jobb kimenetellel.

A 3. táblázat a B periódusú candidaemiás epizódok halálozásával összefüggő tényezők egy- és többváltozós elemzését mutatja. Az életkor, a szilárd szervi rák, a krónikus veseelégtelenség, az alapbetegség végső vagy gyorsan halálos kimenetelű prognózisa, a hasi fókusz, az IMV és a sokk az egyváltozós elemzésben a halálozással összefüggő jellemzők voltak. Tizenegy esetben (6%) a korábban leírtakhoz hasonló okokból nem kaptak gombaellenes terápiát (nyolc beteg 24 órával a candidaemia epizód után meghalt). Száztizenhárom beteg kapott triazolt (26 meghalt, 23%), 30 echinokandinot (21 kaszpofungin, 9 anidulafungin, 3 meghalt, 10%, P = 0,08) és 9 (0 meghalt) beteget kombinált terápiával (echinokandin és triazol) kezeltek. A 4. táblázat a betegek főbb klinikai jellemzőit mutatja a triazol- vagy echinocandin-terápia szerint. A többváltozós elemzésben a B időszakban a halálozással összefüggő független kockázati tényezők a következők voltak: életkor, krónikus veseelégtelenség, az alapbetegség végső vagy gyors lefolyású prognózisa és a sokk. Az echinokandin végleges gombaellenes monoterápiaként történő alkalmazása jobb kimenetelhez társult (OR = 0,41, 95% CI = 0,13-1,12, P = 0,07); amikor az echinokandin önmagában vagy kombinált terápiás sémában került alkalmazásra, a különbség statisztikailag szignifikáns volt (OR = 0.22, 95% CI = 0,06-0,81, P = 0,02).

Az 5. táblázat a Candida spp. izolátumokat, a gombaellenes kezelést és a B időszakban jelentett kimeneteleket mutatja.

Diszkusszió

Eredményeink szerint a candidaemiás epizódok halálozási aránya jelentősen csökkent a vizsgálati időszak alatt: A kezdeti 10 éves időszak 36%-os esetszámáról az utolsó 5 éves időszakra 22%-ra. Ez az alacsonyabb mortalitás egybeesik az echinocandinok terápiába való bevezetésével és az amphotericin B készítmények használatának csökkenésével. Az első vizsgált időszakban az amfotericin B-vel kezelt betegek mortalitása (46%) magasabb volt, mint a flukonazolt kapó betegeké (27%). Ez a különbség statisztikailag szignifikáns volt az egyváltozós és a többváltozós elemzésben. A második vizsgálati időszakban a triazollal kezelt betegek mortalitása hasonló volt, mint az előző időszakban (23%), míg az echinokandinnal kezelt betegek mortalitása 10% volt. Az echinokandinokat kapó betegeknél gyakoribb volt a neutropenia és alacsonyabb a C. albicans előfordulása, mint a flukonazolt kapó betegeknél. A betegek többi jellemzőjében a terápia szerint nem észleltek jelentős különbségeket. A többváltozós elemzésben az echinocandin alkalmazása önmagában vagy triazollal kombinálva független tényező volt, amely a jobb kimenetelhez társult. Reboli és munkatársai3 arról számoltak be, hogy az anidulafungin hatékonysága nagyobb volt, mint a flukonazolé az invazív candidiasis kezelésében. Fontos megjegyezni, hogy az utóbbi vizsgálatban jelentett halálozási arány (31,4% a flukonazolcsoportban és 22,8% az anidulafungincsoportban) magasabb volt, mint a jelen vizsgálatban jelentett (23% és 10%). Ezt az eltérést a halálozási arányban a kezdeti fertőzés súlyosságában vagy a betegek jellemzőiben mutatkozó különbségek okozhatták. Mindazonáltal a mortalitás mindkét vizsgálatban alacsonyabb volt az echinocandin-kezelésben részesülő csoportban, valószínűleg a Candida-fajokkal szembeni fungicid és koncentrációfüggő hatása, valamint kiváló tolerálhatósága miatt.11

Vizsgálatunkban az életkor, a szeptikus sokk, a májcirrózis, az alapbetegség végső vagy gyorsan halálos kimenetelű prognózisa és a krónikus veseelégtelenség a mortalitás független kockázati tényezői voltak. A katéteres candidaemia a vizsgálat első időszakában jobb kimenetelhez társult. Ez a megfigyelés azonban nem ismétlődött meg a vizsgálat második időszakában, valószínűleg azért, mert sorozatunkban a halálozás globálisan csökkent. Másrészt az echinocandinban részesülő betegek száma nem volt elegendő a különböző Candida-fajok szerinti hatékonyság elemzéséhez. Az echinocandinban részesülő C. albicans, C. tropicalis vagy C. glabrata fertőzésben szenvedő betegek mortalitása alacsonyabb volt, mint a triazollal kezelt esetekben megfigyelt mortalitás. Ugyanakkor a 13 C. parapsilosis-fertőzésben szenvedő, fluconazollal kezelt 13 betegből 1 (8%) meghalt, míg az echinocandinnal kezelt 7 betegből 1 (14%).

Vizsgálatunknak több lehetséges korlátja is van. Először is, a vizsgálat időszaka 15 év, és valószínűleg az egészségügyi ellátással kapcsolatos jellemzők is változtak az elemzett évek alatt a gombaellenes kezelés változásai mellett. A vizsgálatot azonban két időszakra osztottuk, hogy homogénebb statisztikai elemzést végezhessünk. A második korlátot az jelenti, hogy a gombaellenes kezelés kiválasztása nem volt véletlenszerű, ami a vizsgálatban rejlő tervezési jellemzők következménye. Másrészt nem rendelkezünk adatokkal a triazol kezdeti beadási módjáról és időtartamáról, de valószínűleg az esetek többségében parenterálisan adták be. Kórházunkban a jelenlegi gyakorlat szerint az első vonalbeli orális triazol adása csak az enyhe vagy közepesen súlyos fertőzéses esetekben történik.

Összefoglalva, a jelen vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy az echinocandinnal kezelt candidaemiás betegek kimenetele jobb, mint a monoterápiaként triazolt kapó betegeké. Ezek az eredmények egybeesnek az Amerikai Fertőző Betegségek Társasága (IDSA) legutóbbi, az invazív candidiasis kezelésére vonatkozó irányelveivel, ahol a szakértői testület a közepesen súlyos vagy súlyos betegségben szenvedő betegek esetében az echinocandin alkalmazását támogatja5.

Finanszírozás

Ezt a munkát anyagi támogatás nélkül végeztük.

Transzparencia nyilatkozatok

Érdekütközések: nincs bejelenteni való.

Megköszönések

Ezt a tanulmányt részben a 2009-ben San Franciscóban megrendezett Negyvenkilencedik Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (M-1036) konferencián mutatták be.