Abstract

A gyógyszeres terápiát széles körben alkalmazzák az allergiás rhinitis (AR) kezelésére, de gyakran nem kontrollálja megfelelően a tüneteket. Az allergiás immunterápiát (AIT) olyan betegek esetében kell megfontolni, akiket a tüneti kezelés nem kontrollál megfelelően. Az AIT egyre nagyobb figyelmet kap, mivel képes javítani a tünetek enyhülését és az életminőséget, valamint a betegség lefolyásának módosításával tartós hatást biztosít a kezelés befejezése után is. A hatékonyságot azonban minden egyes AIT-termék esetében a legkorszerűbb vizsgálatok alapján kell bizonyítani. A termékek többsége nem állíthatja valóban a hatékonyságot és a betegségmódosító potenciált, mivel az ilyen hatásra vonatkozó, megbízható, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált hosszú távú vizsgálatokból származó bizonyítékok hiányoznak. Egy adott immunterápiás termék potenciálját az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) AIT-termékek klinikai fejlesztéséről szóló iránymutatásában meghatározott négy előnyszint alapján kell értékelni. Ezek egyértelműen különbséget tesznek a következők között: a tünetek enyhítésének hatékonysága az első évben, hatékonyság 2-3 kezelési év alatt, tartós hatékonyság és betegségmódosító kezelés vége, valamint az allergiás tünetek tartós hiánya a kezelés utáni években. A klinikusnak egy adott AIT-termék kiválasztásakor figyelembe kell vennie a bizonyítékok szintjét és a kockázat/haszon arányt, mivel a beteg életminősége és a termék lehetséges hosszú távú hatása fontos összetevője az általános költséghatékonyságnak. A kezelés befejezése után fennmaradó klinikai előnyök és a betegség megváltozásának bizonyítéka nélkül az egyes AIT-termékek hosszú távú gazdasági előnyeire vonatkozó állítások nem igazolhatók. Ez a tanulmány azokat a bizonyítékokat tárgyalja, amelyek az AIT-termékeket összehasonlító egészséggazdasági elemzésekben a termék állításainak kritikus értékeléséhez elengedhetetlenek.

© 2016 S. Karger AG, Basel

The Economic Impact of Allergic Rhinitis and Potential Benefit from Allergy Immunotherapy

Az allergiás rhinitis (AR) széles körben elterjedt, Európában a lakosság 17-29%-át érinti . Mérhető hatása van a társadalomra és az egyes betegekre is, mivel az alvásra gyakorolt hatása, valamint a munkateljesítmény és az életminőség csökkenése egészségügyi költségeket eredményez mind a beteg, mind az egészségügyi rendszer számára . Ezen túlmenően az AR-ben szenvedő betegek 40%-ánál asztma alakul ki, ami tovább fokozza ezeket a hatásokat és azok költségeit. Az AR rontja az asztmás tüneteket és az asztma kontrollját is, ha a két állapot egyidejűleg fordul elő .

A légúti allergiák folyamatos terjedése jelentős közvetlen és közvetett gazdasági hatást okoz . Egy nemrégiben készült áttekintés kimutatta, hogy az EU-ban az allergia miatt elégtelenül kezelt betegre jutó elkerülhető közvetett költségek évente 55 és 151 milliárd euró között mozognak a hiányzások és a jelenlét miatt, ami évente 2405 eurónak felel meg kezeletlen betegenként .

Az európai lakosság mintegy 15%-a részesül hosszú távú tüneti kezelésben allergia és/vagy asztma miatt, így ezek a gyermekpopulációban a leggyakoribb okai a hosszú távú kezelésnek ; a rendelkezésre álló kezelési lehetőségek azonban különböző költséghatékonysági szintekkel járnak. A legújabb metaanalízisek arra a következtetésre jutottak, hogy mind a szubkután immunterápia (SCIT), mind a szublingvális immunterápiás cseppek vagy tablettás termékek (SLIT) hatékonyak a szezonális AR tüneteinek csökkentésében a placebóhoz képest , a tüneti és gyógyszeres pontszámok 20% feletti csökkenésével a placebóhoz képest. A SCIT és a SLIT hosszú távon is hatékonyabb, mint az antihisztaminok és a montelukaszt, és a kortikoszteroidokhoz hasonló klinikai hatásuk van .

Az ARIA-irányelvek egyértelműen kimondták, hogy a kezelés költséghatékonyságát a hatékonyság mellett bizonyítani kell. Az ARIA-irányelvek 2010-es felülvizsgálata az SLIT költséghatékonyságának további vizsgálatára szólított fel – ez az igény azóta nagyrészt teljesült.

A jelenlegi gazdasági bizonyítékok alátámasztják az allergia immunterápia (AIT) költséghatékonyságát a tüneti gyógyszeres kezeléshez képest , de az összehasonlító vizsgálatokat értékelő közzétett tanulmányok nem következetesek a klinikai vizsgálatok felépítése és az alkalmazott módszertan értelmezése tekintetében. A legutóbbi tanulmányban a Hankin és Cox által vizsgált 24 tanulmányból 23 jelentős költségmegtakarítást jelzett az AIT (SCIT és SLIT esetében) a tüneti kezeléshez képest. Az ebben az elemzésben szereplő 6 esetben, amelyek a SLIT-et a SCIT-tel hasonlították össze, 4 esetben a SLIT esetében jelentősebb költségmegtakarításról számoltak be .

A vizsgálatokban egy termék átlagos hatékonysága azonban nem feltétlenül egyezik meg az egyéni betegnél mutatott hatékonysággal, és ezért a termék költséghatékonysága az egyén esetében eltérhet az átlagtól, kivéve, ha az egyén érzékenysége és a kezelésre kiválasztott AIT-termék jól illeszkedik egymáshoz. Az egyes betegek számára különböző kezelési lehetőségek lesznek megfelelőek . Kevés beteg érzékeny csak egy allergénre, bár nem minden érzékenység lesz klinikailag releváns . Az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) az allergiás betegségek kezelésére szolgáló specifikus immunterápiás termékek klinikai fejlesztéséről szóló iránymutatása foglalkozik ezzel a kérdéssel, és az allergénforrás (allergénkivonatok vagy tisztított allergének) gondos kiválasztását ajánlja az AIT klinikai vizsgálatokban vizsgált populációhoz viszonyítva. Az ARIA-irányelvek ajánlásai az összes rendelkezésre álló bizonyítékon alapulnak, amelyeket minőségük szerint kategóriákba soroltak. Az osztályozás egyik kritériuma az, hogy a rendelkezésre álló bizonyítékok milyen mértékben alkalmazhatók közvetlenül a célzott betegekre, beavatkozásokra és eredményekre.

A szezonális AR gyógyszeres kezelése a legtöbb beteg számára 5-19%-os tüneti enyhülést biztosít a placebóhoz képest , a gyógyszercsoporttól függően; azonban az, hogy a betegek többségének több gyógyszerre van szüksége, egyértelműen rámutat e megközelítés elégtelenségére a mérsékelt vagy súlyos állapotú betegek esetében. A kezelés abbahagyásával minden esetben megszűnik az enyhülés.

Ahol a tüneteket a farmakoterápia nem tudja megfelelően kontrollálni, ott az immunterápia által elérhető hatékonyságot és hosszabb távú előnyöket kell megfontolni. A farmakoterápiával ellentétben az AIT termékekről bebizonyosodott, hogy egyrészt hatékony tüneti kezelést jelentenek – a placebóval szembeni relatív változás akár 35% -, másrészt képesek tartós védelmet nyújtani az adott allergénre adott jövőbeli reakcióval szemben. Az ellátás helyén a bizonyítékokon alapuló klinikai döntések fő mozgatórugója az AIT tartós betegségmódosító képességeinek hosszú távú előnye, a tartós immunogenitással járó gazdasági előnnyel együtt.

A szezonális AR hosszú távú kezelésének megválasztása a klinikus számára sokkal összetettebb döntés, mint az elsőre látszik, és mind a klinikus, mind az egészségügyi rendszer számára egészségügyi-gazdasági következményekkel jár. A tüneti kezeléssel ellentétben az immunterápia optimális célja az egyén immunrendszerében bekövetkező változásokból eredő tartós hatás . Az ilyen előnyökkel rendelkező konkrét termékre vonatkozó döntésnek az EMA vagy a megfelelő nemzeti hatóságok által ajánlott, jól megtervezett klinikai vizsgálatokból származó, jóváhagyott indikáción kell alapulnia.

A jelenlegi termékspecifikus bizonyítékbázis azonban gyakran hiányzik vagy korlátozott, és annak minősége nagyon változó. A klinikai vizsgálatok minősége a vizsgálati koncepciótól és a teljesítményszámítástól a jelentéskészítésig eltérő lehet. Ezenkívül a vizsgálatok időtartama egyetlen pollenszezontól 3 évig vagy annál hosszabb ideig terjed. Ezért a szakirodalomban közzétett eredmények heterogén klinikai vizsgálati tervek eredményei, eltérő elsődleges kimeneti paraméterekkel és eltérő statisztikai robusztussággal. Egyes tanulmányok rövid és hosszú távú vizsgálatok adatait kombinálják, vagy közvetett összehasonlításokról számolnak be, ami azt eredményezi, hogy számos tanulmány nem alkalmas a metaanalízisbe való bevonásra. A hosszú távú állítások alátámasztásához elegendő időtartamú klinikai vizsgálatok ritkák, és nem általánosíthatók valamennyi immunterápiás termékre. Továbbá, a felnőtt alanyokon végzett vizsgálatok eredményei nem feltételezhető, hogy érvényesek a gyermek alanyokra, és fordítva.

Interpreting Study Results

A CONSORT nyilatkozat (Consolidated Standards of Reporting Trials) már 2001-ben rámutatott arra, hogy egy randomizált, kontrollált vizsgálat (RCT) eredményeinek teljes megértéséhez a szerzőknek teljes átláthatósággal kell bemutatniuk a vizsgálat tervezését, lebonyolítását, elemzését és értelmezését. A CONSORT szerzői úgy folytatták, hogy a több évtizedes oktatási erőfeszítések ellenére az RCT-kről való beszámolás még mindig fejlesztésre szorul, és a CONSORT-nyilatkozatot azért dolgozták ki, hogy egy ellenőrző lista és folyamatábra alkalmazásával segítse a folyamatot.

A CONSORT-nyilatkozatnak az immunterápiás vizsgálatokra való alkalmazásáról szóló 2011-es tanulmány 46, 1996 és 2009 között publikált, kettős vak, placebokontrollos, randomizált SCIT és 48 SLIT vizsgálat beszámolóját értékelte. Ezek közül csak a SLIT randomizált, kontrollált vizsgálatok 4,2%-a felelt meg a párhuzamos csoportos randomizált vizsgálatokról szóló jelentések minőségének javításáról szóló CONSORT-nyilatkozat valamennyi kritériumának . A randomizáció hiányos volt 33%/32%-ban (SCIT/SLIT); a teljesítményelemzésről csak 33%/27%-ban (SCIT/SLIT) számoltak be. A kezelési szándék elemzéséről csak 1 (2,2%) SLIT vizsgálatban számoltak be, és módosított kezelési szándék elemzést alkalmaztak 1 (2,2%) SCIT vizsgálatban és 2 (4,4%) SLIT vizsgálatban. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a legtöbb immunterápiás vizsgálat beszámolójának minősége alacsony, és hogy ösztönözni kell a CONSORT-kritériumok alkalmazását.

Nincsenek publikált és validált értékek a minimális klinikailag fontos különbségekre vonatkozóan az ilyen kombinált tünet-gyógyszer pontszámok esetében az immunterápiában . Az Allergia Világszervezet (WAO) által az elsődleges hatékonysági elemzéshez ajánlott klinikai jelentőség küszöbértéke a placebóhoz képest 20% , bár el kell ismerni, hogy a tüneti pontszám 20%-os csökkenése a tünetek súlyosságának kezdeti szintjétől és a súlyosság mérésére használt pontszámoktól és algoritmustól függően változhat. A közzétett AIT-vizsgálatok eredményeinek értelmezésekor gondos figyelmet kell fordítani az elemzett populációra is (intention-to-treat, teljes elemzési készlet vs. per-protocol populáció ), valamint az elsődleges végpont bemutatására vs. post hoc elemzésre. A vizsgálatok robusztusságának attól kell függenie, hogy mekkora betegminta szükséges ahhoz, hogy például p > 0,05 szignifikanciaszintű eredményre jussunk.

A kapott bizonyítékokat minden egyes termékre vonatkozóan bizonyítani kell, és az egyik termékből származó bizonyítékokat nem lehet átvinni a többi termékre. A kérdéses allergén okozati szerepének bizonyítását megfelelő vizsgálatokkal (bőrprick és allergén-specifikus IgE) és a klinikailag átfedő jelentőségű egyéb allergének kizárásával kell megalapozni, amelyekre a beteg a kezelés előtt érzékeny. A fenti kritériumok teljesítése döntő fontosságú ahhoz, hogy érvényes alapot biztosítsunk az egyes termékek költséghatékonysági elemzésének elvégzéséhez.

EMA Guidance and Pharmacoeconomics

Az EMA egyetért azzal, hogy a hosszú távú stratégiák, beleértve az AIT-t is, fontos szerepet játszanak az AR kezelésében a tüneti farmakoterápia mellett. Útmutatója részletes előírásokat tartalmaz a vizsgálatok tervezésére vonatkozóan, beleértve az IgE-mediált betegségekben, például AR/rhinoconjunctivitisben vagy allergiás asztmában szenvedő betegek diagnózisát, amely szezonális allergia esetén legalább 2 egymást követő évre, évelő allergia esetén pedig 1 évre terjed ki. A specifikus allergének vizsgálatát a többszörös szenzibilizáció lehető legteljesebb kizárása céljából határozzák meg. Az AR és az allergiás asztma komorbiditásában szenvedő betegeket ki kell zárni az asztmával kapcsolatos hatékonysági vizsgálatokból.

A vizsgálati stratégiának tartalmaznia kell az irritáció korai meghatározását egészséges egyéneken, valamint a biztonságosság és tolerálhatóság előzetes vizsgálatát, amelyet dózismeghatározó vizsgálatok, az immunológiai változások meghatározására irányuló vizsgálatok és megerősítő vizsgálatok követnek. A megfelelő elsődleges és másodlagos végpontokat részletesen meg kell határozni .

Míg az EMA elismeri, hogy az AR/rhinoconjunctivitis specifikus immunterápiájának hatékonyságára vonatkozóan jelentős eredményeket lehet elérni egyetlen pollenszezon vagy évelő allergiák esetében egy vagy két kontroll időszak értékelése után, úgy véli, hogy a specifikus immunterápia fő célja az immunrendszer változásaiból eredő tartós hatás, amely csak hosszú távú vizsgálatokban mutatható ki . A legfontosabb, hogy az EMA szerint a következő különböző állítások lehetségesek, de ezek a vizsgálat időtartamától függnek:

1 Az allergiás tünetek kezelése: hatékonyság az első pollenszezonban

2 Tartós klinikai hatás: a hatékonyság fenntartása 2-3 kezelési év alatt

3 Hosszú távú hatékonyság és betegségmódosító hatás: tartós hatásosság a kezelés utáni években

4 Az allergia gyógyítása: az allergiás tünetek tartós hiánya

A hosszú távú hatásosság és a valódi betegségmódosító hatás bizonyításához tehát olyan adatokra van szükség, amelyek több mint 1 kezelés utáni évre vonatkoznak.

Míg a Cochrane metaanalízisek megerősítették a szublingvális cseppek vagy tabletták hatékonyságát és biztonságosságát a szezonális nátha és kötőhártya-gyulladás esetében , az alkalmazott klinikai fejlesztési stratégiák nem következetesen igazodnak az EMA iránymutatásaihoz, és az eredmények nagyfokú heterogenitása a különböző befogadási kritériumok, eredmények, dózisok és a vizsgálatok időtartama miatt .

A klinikai vizsgálatok által bemutatott bizonyítékok összehasonlításának további nehézségeit a közelmúltban Calderon és munkatársai sorolták fel a 2009 és 2013 között végzett, a szezonális AR-ra vonatkozó SLIT randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálatok vizsgálatában. A tanulmány megállapította, hogy nagy eltérések lehetségesek a napi maximális tüneti pontszámok tekintetében, egyszerűen a vizsgált tünetek száma és meghatározása alapján. A napi gyógyszeres pontszámok kiosztásának módszerei attól függnek, hogy mely gyógyszerek engedélyezettek, és azok relatív súlyozása. A vizsgálati pontozási módszerek is eltérőek, csakúgy, mint a vizsgálati tervek és az elemzési módszerek .

A heterogenitás következménye, hogy nem minden termék rendelkezik azonos szintű hatékonysággal az EMA hatékonysági állításai szerint. Ezért fontos, hogy a klinikus kritikusan értékelje a hatékonyságot az egyes termékek címkéje szerint.

A költséghatékonysági elemzések jelenleg 9 éves időhorizontot használnak az értékelés során, ezért a hosszú távú vizsgálatok alkalmasabbak az extrapolációra, mivel további adatokat szolgáltatnak, beleértve a betegségmódosító hatás egészségügyi költségvetésre gyakorolt hatását. A termékek közötti költséghatékonysági összehasonlítás során figyelmet kell fordítani a jóváhagyott termék indikációjára, amely általában a klinikai bizonyítékok szintjét tükrözi. Betegségmódosító hosszú távú hatást csak néhány termék esetében mutattak ki. Az érvényes következtetések levonásához tisztában kell lenni ezekkel a kérdésekkel, hogy különbséget lehessen tenni a csak tüneti enyhülést biztosító termékek és a betegségmódosító hosszú távú hatást biztosító termékek között.

Mit jelent ez az egészségügyi szolgáltató számára a kezelési lehetőségek tekintetében?

A gazdasági értékelések támogatják az AIT alkalmazását a tüneti kezelés kiegészítésére a súlyos vagy kizárólag tüneti kezeléssel nem kontrollálható szezonális allergiában szenvedő betegeknél. A közvetlen összehasonlítást azonban kihívássá teszi, hogy számos termékről nem állnak rendelkezésre tanulmányok, és a különböző termékekkel kapcsolatban alkalmazott egészséggazdasági modellek módszertanában és minőségében eltérések mutatkoznak. Az EMA által meghatározott mind a négy hatékonysági szakasz érvényes alapot nyújt a termékenkénti értékeléshez, hogy pontosan mely állítások érvényesek a hosszú távú betegelőny és a költséghatékonyság tekintetében.

A kontrollálatlan vagy súlyos AR kezelési lehetőségeinek kiválasztásakor a klinikusoknak egyensúlyt kell teremteniük az egészségügyi finanszírozók költségvetési korlátozásainak hátterével és a betegségmódosító kezelés további hosszú távú előnyeivel mind a beteg, mind a finanszírozók számára. A felírási döntéseknek a különböző kezelési lehetőségek tényleges hosszú távú előnyeire vonatkozó érvényes bizonyítékokon kell alapulniuk, valamint a termékek elismert lehetőségén, hogy tüneti enyhítést és/vagy betegségmódosítást kínálnak. Ahogy egyre több tanulmány készül, várhatóan a vizsgálatok tervezésére és lefolytatására vonatkozó szabványok egységesebbé válnak, ami hatékonyabb kezelést tesz lehetővé. Addig is a klinikusokat és a kifizetőket arra ösztönzik, hogy az EMA által meghatározott négy hatásossági szakasznak megfelelően konzultáljanak a megfelelő termékspecifikus vizsgálatokkal a hatékonyság bizonyítása érdekében.

A köszönetnyilvánítás

A szerzők köszönetet mondanak az orvosi szövegírásban nyújtott segítségért dr. Vivienne Kendall, Copentown Healthcare Consultants.

A szerzők elérhetőségei

Cikk / Publikáció adatai