Lewis egykor telemarketingesként dolgozott, autóriasztókat árult, amit utált. Első televíziós szereplése az A Touch Of Frost (1993) című angol drámasorozat egyik korai epizódjában volt, mint egy rakoncátlan diák. A Robinson Crusoe (1997) című filmben Patrick Conner szerepében tűnt fel. Feltűnt Jonathan Kent Hamlet-rendezésében, Laertes szerepében. Ezt a produkciót Steven Spielberg is megnézte, aki később Lewisra osztotta Richard Winters szerepét a Band of Brothersben, ami az első szerep volt a sok közül, amihez hiteles amerikai akcentust kellett használnia.
A Hearts and Bones című 2000-es sorozatban szerepelt Dervla Kirwan szerelmeként.
Ezt követően Lewis alakította Soames Forsyte-ot az ITV The Forsyte Saga című sorozatában, ami pozitív kritikákat kapott. Visszatért az Egyesült Államokba, hogy szerepeljen a Dreamcatcher című Lawrence Kasdan-filmben, amely egy olyan férfiról szól, akit megszáll egy gonosz földönkívüli. A karakter amerikai, de amikor megszállják, brit akcentust vesz fel. Ezt a szerepet követően a Keane című filmben játszott egy törékeny elmeállapotú manhattani lakost, aki eltűnt lányát keresi. A film gyenge jegybevétele ellenére Lewis alakítását a szerepben nagyon jó kritikák értékelték.
A Jeffrey Archert alakította a Jeffrey Archer című tévésorozatban: Az igazság. 2004 óta számos filmben szerepelt, valamint a Shakespeare Sok hűhó semmiért című Shakespeare-vígjáték 2005-ös BBC TV-adaptációjában, a ShakespeaRe-Told évad részeként. Lewis játszotta Yassen Gregorovich szerepét a Stormbreaker című filmben. 2006-ban szerepelt Stephen Poliakoff BBC-drámájában, a Friends and Crocodiles című filmben. Többször szerepelt a BBC Have I Got News for You című műsorában vendégműsorvezetőként; 2006. november 10-én, 2009. május 1-jén, 2010. november 18-án, 2012. április 27-én, 2012. november 9-én és 2014. október 31-én.
2008-ban Lewis az NBC-n futó Life című amerikai televíziós sorozatban Charlie Crews főszereplőjeként szerepelt. A sorozat premierje az Egyesült Államokban 2007. szeptember 26-án volt, és a 2007-08-as Writers Guild of America sztrájkja érintette. Az első évad műsorainak csak a fele készült el. Ettől függetlenül a sorozat 2008-ban elnyerte a legjobb televíziós sorozatnak járó AFI-díjat. Bár a sorozatot a kritikusok elismeréssel fogadták, amikor a következő televíziós évadban visszatért, estéről estére tologatták, és végül az NBC törölte, hogy szabaddá tegye az idősávját a The Jay Leno Show című olcsóbb esti műsor számára.
Lewis a következő évben a bátyja, Gareth által rendezett The Baker című film főszerepében tűnt fel. Damian Rizza mellékszerepét vállalta el a The Escapist című filmben, amelynek produceri munkálataiban is közreműködött. Ő volt a főszereplője Molière vígjátékának, A mizantrópnak Martin Crimp által rendezett változatában, amelyet 2009 decemberében mutattak be a londoni Comedy Theatre-ben. A szereposztásban szerepelt még Tara Fitzgerald, Keira Knightley és Dominic Rowan.
2010 óta Lewis játszotta Simon Laity tory miniszterelnököt a BBC Radio 4-en futó Number 10 két évadában.
A 2011-es Will című filmben Gareth-et, egy 11 éves Liverpool F.C. szurkoló apját alakította.
2011 és 2013 között Lewis főszerepet játszott Nicholas Brody tüzérőrmesterként a Showtime Homeland című sorozatában. 2013-ban verseket narrált a The Love Book App számára, amely “az Allie Byrne Esiri által kifejlesztett szerelmi irodalom interaktív antológiája”.
2016 óta a Showtime Billions című sorozatában a milliárdos Bobby Axelrod szerepében látható.
Lewist a 2014-es születésnapi kitüntetéseken a Brit Birodalom Rendjének tisztjévé (Officer of the Order of the British Empire, OBE) nevezték ki a drámának tett szolgálataiért.
A CBS televízióban James Cordennel 2021 februárjában adott interjújában Harry herceg viccelődve javasolta, hogy Lewis játssza őt a Netflix “The Crown” című sorozatának bármely jövőbeli epizódjában.