Management of allergy to heparins in postoperative care: Cornelia S Seitz1, Eva-B. Brocker2, Axel Trautmann3
Dermatológia Online folyóirat 14 (9): 4

1. Bőrgyógyászati, Nemikórtani és Allergológiai Tanszék, Würzburgi Egyetem, Németország. [email protected]
2. Direktorin der Universitäts-Hautklinik, Julius-Maximilians-Universität Würzburg, Bőrgyógyászati Tanszék vezetője, Würzburgi Egyetem. [email protected]
3. Bőrgyógyászati, Nemikórtani és Allergológiai Osztály, Würzburgi Egyetem. [email protected]

Abstract

Az injekciós helyek körüli viszkető, erythemás vagy ekcémás plakkok a heparinkezelés igen gyakori mellékhatásai, és a heparinokkal szembeni késleltetett típusú túlérzékenység klinikai tünetei. A legtöbb esetben a szubkután terápia megváltoztatása frakcionálatlan heparinról alacsony molekulasúlyú heparinra vagy heparinoidokkal való kezelés nem hoz javulást a kiterjedt keresztreaktivitás miatt. Érdekes módon kimutatták, hogy a szubkután beadott heparinokkal szembeni késleltetett típusú túlérzékenységben szenvedő betegek kontrollált kihívási tesztekben tolerálják a heparin intravénás alkalmazását. Egy heparinokkal szembeni ismert késleltetett típusú túlérzékenységben szenvedő beteg a danaparoid heparinoidot kapta szubkután trombózisprofilaxis céljából ortopédiai műtét után. Az első néhány injekció után ekcémás plakkok alakultak ki; az antikoaguláns adását folytatták, és fokozatosan generalizált ekcémát eredményezett a helyi és orális glükokortikoidokkal történő kezelés ellenére. A betegnek azonban további antikoagulációra volt szüksége. A szubkután injekciók abbahagyása és az intravénás heparinra való áttérés után gyors javulás és a bőrelváltozások tisztulása következett be. Ezért a szubkután beadott heparinokkal szembeni késleltetett típusú túlérzékenység esetén indokolt lehet a szubkutánról az intravénás heparinadagolásra való áttérés.

Bevezetés

Az ízületi és csontműtétek utáni imobilizáció peri- és posztoperatív trombózisprofilaxist igényel. A legtöbb esetben szubkután alkalmazható frakcionálatlan vagy alacsony molekulatömegű heparinokat alkalmaznak antikoagulációra. Az injekciós helyek körüli viszkető, erythemás vagy ekcémás plakkok meglehetősen gyakori mellékhatásai a heparinkezelésnek, és a heparinokkal szembeni késleltetett típusú túlérzékenység klinikai tünetei . A jellegzetes elváltozások kialakulásának szokásos látenciája a folyamatos kezelés alatt 7-10 nap; korábbi szenzibilizáció és ismételt expozíció esetén a bőrelváltozások 1-3 napon belül jelentkeznek. A bőrelváltozások spektruma az enyhe, kevés infiltrációval járó erythemától az infiltrált erythemás háttéren elhelyezkedő papulovesiculákkal tarkított tipikus ekcémás plakkokig terjed. Ritkábban, olyan esetekben, amikor a helyi reakció ellenére folytatódnak a szubkután injekciók, generalizált ekcéma vagy exanthema figyelhető meg az injekció beadásának helye körül. Az e vizsgálatokban részt vevő betegek különböző heparinkészítményekkel végzett allergiavizsgálata kiterjedt keresztreaktivitást mutatott ki a heparinok között, ami kizárta a heparinoldathoz néha hozzáadott tartósítószerek, például a nátrium-metabiszulfit, a benzil-alkohol vagy a klórkrezol okozati szerepét.

A legtöbb esetben a szubkután terápia megváltoztatása frakcionálatlanról alacsony molekulatömegű heparinra vagy heparinoidokkal való kezelés nem hoz javulást a kiterjedt keresztreaktivitás miatt. Elméletileg az intravénás heparin szenzibilizált egyéneknél (azaz a szubkután heparinokkal szembeni késleltetett típusú túlérzékenységben szenvedő betegeknél) a vérkeringésen keresztül a bőrbe juthat, és hematogén generalizált ekcémás kitörést válthat ki. Korábbi beszámolók és korábbi vizsgálataink azonban azt mutatják, hogy a késleltetett típusú túlérzékenységben szenvedő betegek kontrollált kihívási tesztekben később tolerálhatják a heparin intravénás alkalmazását.

Klinikai összefoglaló

A felkarcsont hosszú spirális törésének a felkarcsontfejet is magába foglaló intramedulláris stabilizálása után zárószöggel, egy 69 éves elhízott nőnek (testtömegindex = 45), akinek a kórtörténetében heparinokkal szembeni késleltetett típusú túlérzékenység szerepelt, naponta kétszer szubkután beadták a heparinoid danaparoidot (Orgaran™, nátrium-metabiszulfit tartósítószert tartalmaz) mélyvénás trombózis profilaxis céljából. Egy évvel korábban az enoxaparin (Clexane™, tartósítószert nem tartalmaz) és a dalteparin (Fragmin™, tartósítószert nem tartalmaz) szubkután injekciói után helyi eithemát és viszketést tapasztalt. Ezúttal, mindössze egy nappal az első danaparoid injekció beadása után az injekciós helyek körül infiltrált erythema alakult ki papulákkal és hólyagocskákkal, ami megfelel az allergiás kontakt dermatitisznek. A beteg további antikoagulációt igényelt, és a szubkután injekciókat folytatták, kezdetben a has alsó részén, majd később a comb felső részének nem érintett területein. A következő napokban generalizált ekcémás bőrkiütés alakult ki, amely sem helyi, sem szájon át szedhető glükokortikoidokkal nem volt kontrollálható.

A 6. posztoperatív napon a beteget az ortopéd sebészeti osztályról a bőrgyógyászati osztályra szállították. A törzsén és a proximális végtagjain generalizált ekcéma jelentkezett (1a, 1b, 1c ábra). A klinikai vizsgálat ebben az időpontban az injekciós helyeket a felső combon mutatta ki, ahol az ekcémás plakkok még mindig kerek alakúak voltak (1d. ábra).

A hisztopatológia epidermális spongiosist mutatott ki, amelyet felületes perivascularis lymphocytás infiltrátum kísért (2a., 2b. ábra).

1a ábra	1b ábra

.

1c	1d

1. ábra. 1a: Generalizált ekcémás bőrkiütés 6 nappal a naponta kétszer szubkután danaparoid injekcióval végzett véralvadásgátló kezelés megkezdése után. 1b: Az intertriginás régiókban az ekcémás bőrgyulladás fokozódása látható, pl. közeli felvétel a submammaris régióról. 1c: Danaparoid injekciókat adtak az első 3 napon keresztül az alhasba. A 6. napon az ekcémás elváltozások összefolyása és elterjedése miatt az alhason a kezdeti egyes plakkok az injekciós helyek körül már nem voltak azonosíthatók. 1d: A 4. naptól kezdve danaparoidot fecskendeztek a comb felső részébe. Itt az ekcéma összefolyása és terjedése ellenére még mindig megkülönböztethető egy injekciós hely.

2a ábra	2b ábra
2a ábra & 2b. A hisztopatológia a spongioticus epidermiszbe beszivárgó dermális limfocitákat mutatja, amelyek az ekcémás klinikai megjelenést okozzák.

A klinikai megjelenést és a beteg korábbi allergiás anamnézisét figyelembe véve a szubkután heparinokkal és heparinoidokkal szembeni késleltetett típusú túlérzékenység diagnózisát állították fel. Figyelembe véve a heparinokkal szemben intravénásan toleráns betegeknél szerzett korábbi tapasztalatainkat, úgy döntöttünk, hogy a szubkután heparinoid-injekciókat abbahagyjuk, és frakcionálatlan heparint (Liquemin™) adunk intravénásan (15 000 NE/24h) előzetes allergiavizsgálat nélkül. Az intravénás heparinkezelés és az egyidejű lokális glükokortikoid alkalmazás alatt az ekcéma egy héten belül megszűnt.

Diszkusszió

A szubkután beadott heparinokkal szembeni allergia gyakori probléma az immobilizáció miatt antikoagulációt igénylő ortopédiai betegek posztoperatív ellátása során. Kezdetben alternatív heparinoidokat kerestek az antitest-mediált heparin-indukált trombocitopénia szövődménye miatt. Bár a danaparoidnak nagyon alacsony a keresztreaktivitása a heparinnal a heparin-indukált antitestek kötődése szempontjából, a késleltetett típusú túlérzékenység kialakulásában keresztreakciót mutatott a heparinnal. A heparinokkal szembeni késleltetett típusú túlérzékenységet rendszerint a bőr bőr alá adott injekció okozta expozíció váltja ki. A női nem és az elhízás a heparinokkal szembeni késleltetett típusú túlérzékenység kialakulásának kockázati tényezői, ami hormonális és metabolikus hatásokra utal. Az intravénás heparin alkalmazása érzékeny egyéneknél elméletileg generalizált ekcémát eredményezhet. Érdekes módon az érintett betegeknél csak a szubkután beadott heparinokra és heparinoidokra alakulnak ki allergiás tünetek, de az intravénás beadást tolerálják . E jelenség egyik magyarázata lehet a heparinok nem specifikus kötődése a fehérjékhez és más makromolekulákhoz a szubkután injekció beadása után. Ebben az összefüggésben a heparin antigének bemutatásában és feldolgozásában mutatkozó különbségek valószínűleg az alkalmazás módjától függnek. A heparin molekula antigén meghatározóit azonban még nem sikerült tisztázni. A szubkután heparinkezelést követő erythemás és ekcémás plakkok differenciáldiagnózisában mindig szem előtt kell tartani a legfontosabb feltételt: a heparin által kiváltott bőrnekrózis kezdetben hasonlíthat a heparinnal szembeni késleltetett típusú túlérzékenységre .

A műtét utáni immobilizáció és a további rizikófaktorok, köztük az elhízás miatt a mélyvénás trombózis profilaxisára szolgáló antikoaguláció szigorúan szükséges volt betegünknél. A legjobb kezelési séma meghatározásához ilyen körülmények között több szempontot is figyelembe kell venni. Először is, az összes frakcionálatlan és alacsony molekulasúlyú heparin között nagyfokú keresztreaktivitás van. Ezért nem tanácsos egyszerűen átváltani egy másik szubkután heparinkészítményre. A generalizált ekcémás dermatitis a heparinokkal és heparinoidokkal, azaz anionos poliszacharidokkal szembeni magas fokú szenzitizáció jele. A pentozánpoliszulfát (félszintetikus heparinoid) és a szintetikus pentaszacharid, a fondaparinux szintén anionos poliszacharidok, ezért valószínű a keresztreaktivitás. A rekombináns hirudinok (lepirudin, desirudin, bivalirudin) és más direkt trombininhibitorok, mint például az argatroban, a heparinokkal történő intravénás antikoaguláció lehetséges alternatívái. Ezen alternatív vegyületek alkalmazása azonban kihívást jelenthet, mivel túladagolás esetén nem áll rendelkezésre ellenszer, és vérzéses szövődmények léphetnek fel . Ezenkívül a desirudin, a bivalirudin és az argatroban alkalmazási korlátozásokkal rendelkeznek, és nyilvánvaló, hogy az új antikoagulánsok jóváhagyása ellenére a heparinok továbbra is az első választandó gyógyszerek maradnak .

Ez az esetismertetés a szubkután beadott heparinokkal szembeni késleltetett típusú allergia fontos aspektusait mutatja be, és megközelítést nyújt az érintett betegek kezeléséhez a rutin klinikai környezetben:

1. A heparinokkal szembeni késleltetett típusú túlérzékenység esetén figyelembe kell venni a különböző anionos poliszacharidok, azaz a heparinok és a félszintetikus heparinoidok nagyfokú keresztreaktivitását.

2. Az allergiás túlérzékenységi reakciók nem mindent vagy semmit válaszok, hanem a tünetek spektrumaként jelentkezhetnek a szenzitizáció mértékétől függően. A meglehetősen alacsony fokú szenzitizációval rendelkező betegeknél csak az injekciós helyek körül alakulhatnak ki erythemás plakkok. A súlyos szenzibilizáció, mint esetünkben, kifejezett helyi ekcémás reakcióként kezdődik A heparininjekciók folytatása azonban ilyen esetekben generalizált bőrkiütés kialakulásához vezethet.

3. A heparin intravénás beadása általában jól tolerálható a szubkután beadott heparinokkal és heparinoidokkal szembeni késleltetett típusú túlérzékenységben szenvedő betegeknél. Sürgős esetekben a heparin intravénás alkalmazása előzetes allergiavizsgálat nélkül szükséges és indokolt lehet a jelenlegi adatok szerint.

1. Klein GF, Kofler H, Wolf H, Fritsch PO. Ekcémaszerű, erythemás, infiltrált plakkok: a szubkután heparinterápia gyakori mellékhatása. J Am Acad Dermatol. 1989 Oct;21(4 Pt 1):703-7. PubMed
2. Estrada Rodriguez JL, Gozalo Reques F, Ortiz de Urbina J, Matilla B, Rodriguez Prieto MA, Gonzalez Moran NA. Nadroparin által kiváltott generalizált ekcéma. J Investig Allergol Clin Immunol. 2003;13(1):69-70. PubMed
3. Kim KH, Lynfield Y. Enoxaparin által kiváltott generalizált exantémák. Cutis. 2003 Jul;72(1):57-60. PubMed
4. Grassegger A, Fritsch P, Reider N. Késleltetett típusú túlérzékenység és keresztreaktivitás heparinokkal és danaparoiddal szemben: prospektív vizsgálat. Dermatol Surg. 2001 Jan;27(1):47-52. PubMed
5. Boehncke WH, Weber L, Gall H. Heparin és heparinoid intravénás adásával szembeni tolerancia egy heparinokkal és heparinoidokkal szembeni késleltetett típusú túlérzékenységben szenvedő betegnél. Contact Dermatitis. 1996 Aug;35(2):73-5. PubMed
6. Trautmann A, Brocker EB, Klein CE. Intravénás kihívás heparinokkal késleltetett típusú bőrreakciókat mutató betegeknél a gyógyszer szubkután beadása után. Contact Dermatitis. 1998 Jul;39(1):43-4. PubMed
7. Gaigl Z, Pfeuffer P, Raith P, Brocker EB, Trautmann A. Intravénás heparinnal szembeni tolerancia heparinokkal szembeni késleltetett típusú túlérzékenységben szenvedő betegeknél: prospektív vizsgálat. Br J Haematol. 2005 Feb;128(3):389-92. PubMed
8. Kroon C, de Boer A, Kroon JM, Schoenmaker HC, van den Meer FJ, Cohen AF. A bőrredő vastagságának hatása a heparin felszívódására. Lancet. 1991 Apr 20;337(8747):945-6. PubMed
9. Warkentin TE, Roberts RS, Hirsh J, Kelton JG. Heparin-indukált bőrelváltozások és a heparin-indukált trombocitopénia szindróma egyéb szokatlan következményei: egy beágyazott kohorszvizsgálat. Chest. 2005 May;127(5):1857-61. PubMed
10. Kam PC, Kaur N, Thong CL. Közvetlen trombin gátlók: farmakológia és klinikai jelentőség. Anaesthesia. 2005 Jun;60(6):565-74. PubMed
11. Hyers TM. A vénás tromboembólia kezelése: múlt, jelen és jövő. Arch Intern Med. 2003 Apr 14;163(7):759-68. PubMed