PROPHYLACTIC THERAPY TO REDUCE POSTOPERATIVE COMPLICATIONS

A hajlamosító tényezők elemzése alapján a hasnyálmirigy műtétet követő posztoperatív szövődményekért elsősorban a proteolitikus emésztőenzimek jelenléte felelős mechanizmus. Ez a kockázati tényező potenciálisan kontrollálható a hasnyálmirigy exokrin szekréciójának gátlásával és különösen a proteázkoncentráció csökkentésével. Önkénteseken végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a szomatosztatinnal-14 végzett farmakoterápia jelentős hatást gyakorolhat a pankreász proteáz-szekrécióra.12,13 Klempa és munkatársai14 1979-ben egy korlátozott számú betegen végzett, nem kontrollált vizsgálatban mutatták be először a gasztrointesztinális szekréció gátlásának koncepcióját a posztoperatív szövődmények csökkentése érdekében. E vizsgálat előzetes adatai arra utaltak, hogy a szomatosztatin-14, a gasztrointesztinális szekréció erős gátlójának folyamatos intravénás infúziója csökkentette a posztoperatív szövődmények előfordulását, ha perioperatívan adták a Whipple-eljáráson átesett betegeknél14.

Somatostatin-14 és analógjai

A 14 aminosavból álló szomatosztatin-14 jól ismert, mint a gasztrointesztinális szekréció erős gátlója, gátolja mind az endokrin, mind az exokrin hasnyálmirigy-szekréciót, valamint különböző hormonok, köztük a kolecisztokinin, a vasoaktív bélpolipeptid, a szekretin és a gasztrointesztinális polipeptid szekrécióját. Ezenkívül a szomatosztatin-14-nek további szabályozó hatása van a gasztrointesztinális motilitás, a gyomorszekréció, az epehólyag kiürülésének és a hasnyálmirigy véráramlásának csökkentésében.15-18 A szomatosztatin-14 élettani aktivitása jelentős hatással lehet a hasnyálmiriggyel kapcsolatos posztoperatív szövődmények megelőzésében. A gasztrointesztinális szekréció gátlása csökkenti mind a szekretált folyadék mennyiségét, mind a szövetromboló enzimek tartalmát. Ezenkívül a véráramlás csökkentése valószínűleg csökkenti a súlyos vérzés lehetőségét, bár ez káros lehet a műtét utáni gyógyulásra. A szomatosztatin-14 stimulálja a retikuloendotheliális rendszert is, ami fokozott fagocitikus aktivitást eredményez, ami védelmet nyújthat a szepszis ellen.19

A szintetikus szomatosztatin-analóg octreotid egy oktapeptid, amelyet a natív hormon felezési idejének meghosszabbítására fejlesztettek ki. Az octreotid felezési ideje egyetlen szubkután injekció beadása után körülbelül 113 percre nőtt,17 szemben a szomatosztatin-14 1-2 percével.18 Az octreotid hatásmechanizmusa és klinikai hatásai hasonlóak a szomatosztatin-14-hez, a szomatosztatin-receptorokkal (SSTR) való kölcsönhatáson keresztül közvetítve (Jenkins19, valamint Lamberts és munkatársai20 áttekintése). Eddig öt SSTR altípust azonosítottak, és míg a szomatosztatin-14 mind az öthöz nagy affinitással kötődik, addig az oktreotid az SSTR 1 és 4-re kevéssé vagy egyáltalán nem hat, az SSTR 3-ra mérsékelt hatást fejt ki, és csak a 2. és 5. SSTR altípushoz van nagy kötődési affinitása.21-24 Buscail és munkatársai25 tanulmánya a szomatosztatin receptor altípusok expresszióját vizsgálta normál emberi szövetekben vagy hasnyálmirigy eredetű sejtvonalakban reverz transzkriptáz-polimeráz láncreakció segítségével. Az sst1, sst2, sst4 és sst5 heterogén expresszióját mutatták ki; az sst3 azonban ritkán vagy egyáltalán nem fejeződött ki.

Az octreotid profilaktikus alkalmazását a hasnyálmirigy műtétet követő posztoperatív szövődmények megelőzésére több randomizált, vak, kontrollált, multicentrikus vizsgálatban1,26-29 és egy randomizált, nyílt címkés vizsgálatban is vizsgálták.30 Ezzel szemben a szomatosztatin-14 perioperatív profilaktikus kezelésben történő alkalmazásáról lényegesen kevesebb adat áll rendelkezésre. Ennek oka az az uralkodó vélemény lehet, hogy a hosszabb felezési ideje miatt a naponta háromszor szubkután injekció formájában beadott oktreotid kényelmesebb, mint a folyamatos szomatosztatin-14 infúzió. Eddig csak egy multicentrikus, randomizált, placebokontrollos vizsgálat volt, amely a szomatosztatin-14 hatékonyságát vizsgálta a Whipple-műtétet követő szövődmények megelőzésében.31

Klinikai tapasztalatok az octreotiddal

Négy prospektív, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálatot végeztek hasonló protokollal.1,26-28 Rosszindulatú betegségben vagy krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedő betegeket, akiknél hasi műtétre volt szükség (hasnyálmirigy-rezekció vagy hasnyálmirigy-járat anasztomózis), véletlenszerűen osztottak be, hogy vagy napi háromszor 100 μg oktreotidot vagy placebót kapjanak, mindkettőt egy órával a műtét előtt szubkután injekcióval beadva és hét napig fenntartva. A posztoperatív szövődmények definíciói hasonlóak voltak (bár nem azonosak), és a 2. táblázatban vannak összefoglalva; ezeket máshol részletesen bemutatjuk.1,26,27,34

B)chler és munkatársai (1992)26

Ez a vizsgálat 18 németországi központból toborzott betegeket, és az alanyokat a posztoperatív szövődmények kialakulása szempontjából két kockázati csoportba sorolták. Mint korábban tárgyaltuk, az alapbetegség és a hasnyálmirigy konzisztenciája befolyásolhatja a műtét kimenetelét. A hasnyálmirigy- vagy periampulláris tumoros (lágy hasnyálmirigy) betegeket magas kockázatúnak, a krónikus pancreatitisben (fibrotikus hasnyálmirigy) szenvedő betegeket pedig alacsony kockázatúnak minősítették. Összesen 246, a részvételi kritériumoknak megfelelő beteget randomizáltak a kezelési csoportokba (octreotid n=125) és a placebo csoportba (n=121). A betegek mindkét csoportban jól illeszkedtek az életkor, a nem, a műtét típusa és az alapbetegség tekintetében. Az elvégzett eljárások a következők voltak: Whipple-eljárás (61,8%), duodenumot megmentő hasnyálmirigy fej reszekció (19,5%), bal oldali hasnyálmirigy reszekció (12,6%), pancreaticojejunostomia (3,3%), enukleáció (1,2%) és egyéb (1,6%).

A vizsgálat eredményeit a 3. táblázat foglalja össze. Összességében a halálozás 4,5% volt a műtétet követő 90 napon belül, és nem volt szignifikáns különbség a kezelési csoportok között. A leggyakrabban jelentett szövődmények a következők voltak: hasnyálmirigy-sipoly (27,6%), tüdőelégtelenség (11,4%), vérzés (8,9%), tályog (8,1%), folyadékgyülem (6,9%), anasztomózis szivárgása (5,3%), sokk (5,3%), szepszis (3,7%), posztoperatív pancreatitis (1,6%) és veseelégtelenség (1,2%). Az octreotiddal kezelt betegeknél a szérum hasnyálmirigy-enzimszintekhez hasonlóan alacsonyabb volt az általános szövődmények aránya és a hasnyálmirigy-sipoly, a tályog, a szepszis, a tüdőelégtelenség és a posztoperatív hasnyálmirigy-gyulladás gyakorisága, mint a placebót kapó betegeknél. A rétegzett kockázati csoportokban az összes szövődmény aránya szignifikánsan (ph0,01) csökkent az octreotidot kapó nagy kockázatú betegeknél a placebóhoz képest (38% v 65% az octreotid és a placebo esetében). Míg az alacsony kockázatú betegeknél hasonló tendencia volt megfigyelhető, az általános szövődményszámban mutatkozó különbség nem érte el a szignifikanciát. A fisztulaképződés előfordulása csökkent a nagy kockázatú betegek körében (24% az octreotidcsoportban vs. 41% a placebocsoportban) és a teljes betegpopulációban (18% az octreotidcsoportban vs. 38% a placebocsoportban). Az oktreotid jól tolerálhatónak bizonyult, és a kisebb mellékhatások előfordulása hasonló volt a csoportok között. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az octreotid perioperatív adása csökkenti a tipikus posztoperatív szövődményeket, és hogy a kezelés hatása a nagy kockázatú betegeknél volt a legmarkánsabb.

Pederzoli és munkatársai (1994)1

Pancreas- vagy periampulláris karcinómában vagy krónikus pancreatitisben szenvedő betegeket 20 olasz központból toboroztak. A B)chler és munkatársai vizsgálatához hasonlóan az alanyokat az alapbetegség és a hasnyálmirigy ebből következő konzisztenciája alapján magas vagy alacsony kockázatúakra rétegezték. Összesen 252 beteget randomizáltak kezelési csoportokba (octreotid n=122) és placebóba (n=130). A betegek mindkét csoportban homogének voltak az életkor, a nem, a műtét típusa és az alapbetegség szempontjából. Az elvégzett eljárások a következők voltak: Whipple-műtét (39,7%), pancreaticojejunostomia (26,2%), bal oldali hasnyálmirigyreszekció (23,8%), enukleáció (5,6%), köztes reszekció (2,8%) és duodenummentő hasnyálmirigy-fej reszekció (2%).

A teljes mortalitás 2,8% volt a 90 napos posztoperatív időszakban, és nem volt szignifikáns különbség a kezelési csoportok között (3. táblázat). Összességében a szövődmények gyakorisága szignifikánsan alacsonyabb volt az octreotiddal kezelt betegeknél, mint a placebót kapó betegeknél (ph0,01), és csökkent a sipolyképződés előfordulása (9% az octreotidcsoportban vs. 18% a placebocsoportban). Ugyanakkor némileg meglepő módon és B)chler és munkatársai eredményeivel26 ellentétben a szövődmények csökkenésének általános tendenciája csak az alacsony kockázatú betegek esetében érte el a szignifikanciát (ph0,05). Az octreotid-, illetve a placebocsoportban jelentett leggyakoribb szövődmények a következők voltak: hasnyálmirigy-sipoly (9% v 18%), folyadékgyülem (6,6% v 10%), szepszis (1,6% v 6,1%), anasztomózis szivárgása (3,3% v 3,8%) és tályog (2,5% v 4,6%). Az oktreotidot általában jól tolerálták, bár négy betegnél közepes vagy súlyos mellékhatásokról számoltak be az oktreotidkezelést követően, ami egy esetben a kezelés megvonásához vezetett lázas kiütés miatt. Összefoglalva a szerzők megállapították, hogy az octreotid csökkentette az elektív hasnyálmirigyműtéthez kapcsolódó szövődményeket.

Montorsi és munkatársai (1995)27

Ez a multicentrikus vizsgálat 278 beteg bevonásával készült: A vizsgálatból 54-en estek ki – 50-en előrehaladott, palliatív műtétet igénylő daganatos betegség miatt, négyen pedig teljes pancreatectomiát igényeltek. A reszekált minták szövettani leletei a hasnyálmirigy és a periampulláris karcinómák többségét mutatták ki (64,3%). A betegek fennmaradó részét hasi daganatok (17,1%), krónikus pancreatitis (8%), endokrin tumorok (6,5%) és egyéb betegségek (3,7%) tették ki. Mivel a krónikus pancreatitisben szenvedő betegek aránya viszonylag alacsony volt, nem végeztek kockázati rétegzést. Összesen 218 beteget randomizáltak kezelési csoportokba (octreotid n=111) és placebóba (n=107). A két csoportba tartozó betegek életkor, nem, a műtét típusa és az alapbetegség szempontjából összehasonlíthatóak voltak. Az elvégzett eljárások a következők voltak: Whipple-eljárás (39,9%), duodenumot megmentő hasnyálmirigy fej reszekció (25,7%), bal oldali hasnyálmirigy reszekció (24,8%), szubtotális pancreatectomia (5,5%), enukleáció (2,3%) és egyéb (1,8%).

A vizsgálat eredményeit a 3. táblázat foglalja össze. A teljes mortalitás 6,9% volt a 60 napos posztoperatív időszakon belül, és nem volt szignifikáns különbség a kezelési csoportok között. Mind a globális szövődmények, mind a hasnyálmirigy-sipoly kialakulásának gyakorisága szignifikánsan csökkent az octreotidot kezelő csoportban a placebót kapókhoz képest (ph0,05). Az octreotid-, illetve a placebocsoportban jelentett leggyakoribb szövődmények a következők voltak: hasnyálmirigy-sistula (9% v 20%), vérzés (7,2% v 8,4%), anasztomózis szivárgás (2,7% v 8,4%), folyadékgyülem (1,8% v 8,4%) és tályog (3,6% v 2,8%). Az octreotidot általában jól tolerálták, a mellékhatások alacsony előfordulása (2,8%) egyenletesen oszlott meg a két kezelési csoport között. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az octreotid képes volt statisztikailag szignifikáns mértékben csökkenteni a hasnyálmirigy-sistulák és más, a csonkkal kapcsolatos szövődmények előfordulását.

Friess és munkatársai (1995)28

A korábban ismertetett vizsgálatokkal ellentétben ez a vizsgálat az alacsony kockázatú populációra összpontosított, és csak olyan krónikus pancreatitisben szenvedő betegeket vontak be, akiknél hasnyálmirigy-rezekció vagy hasnyálmirigy-járat anasztomózis volt szükséges. Németország 19 sebészeti osztályáról összesen 247 alany került értékelésre és randomizálásra a kezelés (octreotid n=122) és a placebo (n=125) között. A két csoportba tartozó betegeket életkor, nem, műtéti típus és alapbetegség szempontjából megfeleltették. Az elvégzett beavatkozások a következők voltak: Whipple-műtét (28%), pancreaticojejunostomia (25%), bal oldali hasnyálmirigyreszekció (22%), duodenumot megmentő hasnyálmirigyfej-reszekció (22%) és egyéb (3%).

A műtétet követő 90 napon belül az összmortalitás 1,2% volt, és nem volt szignifikáns különbség a kezelési csoportok között (3. táblázat). A teljes szövődményszám szignifikánsan csökkent az octreotid-kezelést követően a placebóhoz képest (16,4% vs. 29,6%; ph0,007). Az octreotid-, illetve a placebocsoportban jelentett leggyakoribb szövődmények a következők voltak: hasnyálmirigy-sipoly (9,8% v 22,4%), folyadékgyülem (3% v 9,6%), tüdőelégtelenség (6,5% v 2,4%) és vérzés (5,7% v 3,2%). Ebben a vizsgálatban a sipolyképződés és a folyadékgyülem csökkenése elérte a statisztikai szignifikanciát (ph0,05). Az octreotid jól tolerálhatónak bizonyult, és a kisebb mellékhatások előfordulása összehasonlítható volt a csoportok között. Ez a vizsgálat bizonyította, hogy perioperatív alkalmazás esetén az octreotid jelentősen csökkentette a posztoperatív szövődmények kockázatát a krónikus pancreatitis miatt végzett nagy műtétet követően.

Az ARC-AURC (1997)29 tanulmánya

Ez a multicentrikus, prospektív, randomizált, kontrollált vizsgálat Franciaországban zajlott, és 21 intézmény 230 betegét vonta be. Ez a tanulmány azonban csak absztrakt formájában jelent meg, és a vizsgálati protokoll és a tervezés részletei korlátozottak. A betegeket a hasnyálmirigy-fibrózis mértéke szerint rétegezték, magas kockázatú (nem fibrotikus) és alacsony kockázatú (fibrotikus) betegekre. A randomizálást követően 122 beteg 10 napon keresztül naponta háromszor 100 μg oktreotidot kapott a műtét előtt, 108 beteg pedig nem kapott oktreotidot. Ez a két csoport homogén volt az alapbetegség, a hasnyálmirigy konzisztenciája és az elvégzett anasztomózis típusa tekintetében. Az elvégzett műtétek a következők voltak: pancreaticoduodenectomia (77%) és splenopancreaticus reszekció (23%).

Az eredményeket a 4. táblázat foglalja össze. Az összmortalitás 10% volt, a kezelési csoportok között nem volt szignifikáns különbség. A hasnyálmirigy szövetének konzisztenciája szignifikánsan befolyásolta a sipolyképződés arányát; 35% a nem fibrotikus, míg 14% a fibrotikus hasnyálmirigyben (ph0,01). A nagy kockázatú betegeknél a műtétet követő összes komplikációs arány a Whipple-műtétet (17% v 45%; ph0,04) és a pancreaticojejunosztómiát (24% v 41%; ph0,06) követően is csökkent az octreotid kezelést kapó csoportban. A Whipple-rezekción átesett, lágy hasnyálmirigyszövetű betegeknél az octreotidot kapó betegeknél csökkent a hasnyálmirigy-sipolyok előfordulása (12% az octreotid-csoportban v 28,5% a kontrollcsoportban), de nem szignifikáns mértékben (ph0,07). Összefoglalva megállapítható, hogy az octreotid előnyös lehet a Whipple-műtéten átesett, nem fibrotikus hasnyálmirigyben szenvedő betegek számára, mivel csökkenti a posztoperatív szövődmények kockázatát.

Az egyetlen intézmény, Lowy és munkatársainak (1997)30

nyílt tanulmányában hasnyálmirigy- vagy periampulláris karcinómában szenvedő alanyok vettek részt, és a krónikus pancreatitis igazolt eseteit kizárták. Kevesebb beteget vontak be, mint az előző vizsgálatokba; összesen 110 beteget, akiket randomizáltak, hogy octreotidot kapjanak (n=57) vagy nem kapjanak kezelést (n=53). A betegek mindkét csoportban homogének voltak az életkor, a nem, a műtét típusa és az alapbetegség szempontjából. Minden beteg pancreaticoduodenectomiát kapott, beleértve a distalis gastrectomiát is, és pylorus konzerválást nem végeztek. A többi vizsgálattal ellentétben a betegek öt napon keresztül 150 μg octreotidot kaptak (ahelyett, hogy naponta háromszor 100 μg-ot kaptak volna hét napon keresztül). Továbbá az octreotiddal kezelt és a kontrollcsoportok 46%-ában, illetve 38%-ában preoperatív kemoradiációt alkalmaztak; az intraoperatív elektronsugaras sugárterápiát pedig 60%-ban, illetve 57%-ban alkalmazták. Ezenkívül a vizsgálati gyógyszer beadását csak közvetlenül a műtét után vagy a sebészeti intenzív osztályra érkezéskor kezdték meg. A betegeket csak a 30. posztoperatív napig követték, nem pedig hosszabb ideig (60-90 nap), ahogyan azt a korábbi vizsgálatokban leírták.1,26-28 Lowy és munkatársai eltérő definíciókat is alkalmaztak; a hasnyálmirigy anasztomózis szivárgását amilázban gazdag folyadék (a szérum amiláz koncentrációja g2,5-szerese a normálérték felső határának) elvezetésének minősítették, amelyhez láz (g38°C), leukocitózis (fehérvérsejtszám g10 000/l), szepszis vagy az amilázban gazdag folyadék perkután elvezetésének szükségessége társult. A biokémiai anasztomózisszivárgást úgy definiálták, mint a szérum amiláz koncentrációjának emelkedett szintjét (a szérum amiláz felső normális határértékének g2,5-szerese) a drain folyadékban a harmadik posztoperatív napon vagy azt követően, amely tünetmentes volt és spontán megszűnt.

A vizsgálat eredményeit a 4. táblázat foglalja össze. Az octreotid csoportban egy beteg halt meg a vizsgálat során. A globális szövődmények gyakorisága (octreotid 30% vs. kontroll 25%) és a sipolyképződés aránya (octreotid 12% vs. kontroll 6%) mindkét csoportban hasonló volt, bár az octreotid csoportban mindkét esetben kissé emelkedett. Emellett a kórházi tartózkodás időtartamának jelentős csökkenése sem volt megfigyelhető. Az oktreotidot általában jól tolerálták, bár az oktreotiddal kezelt betegek 11%-ának 21 napnál hosszabb ideig kellett kórházban maradnia a műtét után a gasztrointesztinális funkció késleltetett visszatérése miatt, ami rossz gyomorürülésben és az enterális táplálással szembeni intoleranciában nyilvánult meg. Összefoglalva megállapították, hogy az octreotid nem jelentett előnyt a Whipple-műtét utáni anasztomózisszivárgás megelőzésében.

Az octreotid-vizsgálatok kritikai elemzése

A szomatosztatin-14 vagy analógjának, az octreotidnak a hasnyálmirigyműtétet követő posztoperatív szövődmények megelőzésére történő alkalmazásának logikája a hasnyálmirigy- és egyéb gyomor-bélrendszeri váladék csökkentésének képességén alapul. A multicentrikus, prospektív, kettős vak, randomizált vizsgálatok1,26-29 mind azt mutatták, hogy az oktreotid képes jelentősen csökkenteni a műtétet követő általános szövődmények arányát. Bár ezek az eredmények ígéretesnek tűnnek, e vizsgálatok tervezésének és eredményeinek értelmezésének szempontjai kritikával illethetők.

Módszertani szempontból az összes posztoperatív szövődményt bevonták és együttesen elemezték, anélkül, hogy kommentálták volna klinikai jelentőségüket és a hasnyálmirigy- és anasztomózisszivárgással való esetleges kapcsolatukat. Bár ez az öt tanulmány mind arról számolt be, hogy az oktreotidkezelés csökkentette a posztoperatív szövődmények arányát, meglepő módon, a hatásmechanizmust figyelembe véve, az előny kevésbé tűnt nyilvánvalónak, amikor a hasnyálmirigy-szekrécióval kapcsolatos eseményeket külön-külön vizsgálták. Valójában, bár mindegyik vizsgálat a hasnyálmirigy-sipolyok előfordulásának csökkenését mutatta ki, a csökkenés csak Montorsi és munkatársai27 (9% octreotid vs. 19,6% placebo; ph0,05) és Friess és munkatársai28 (9,8% octreotid vs. 22,4% placebo; ph0,05) vizsgálatában jelentkezett szignifikánsnak. B)chler és munkatársai26 és Pederzoli és munkatársai1 vizsgálataiban azonban ez az elemzés nem szerepelt a vizsgálati tervben, bár mindkét esetben úgy tűnt, hogy az adatok szignifikáns nagyságrendű változást jelentenek. Az octreotiddal történő kezelést követően nem mutatták ki a mortalitás szignifikáns csökkenését, bár meg kell jegyezni, hogy a mortalitás valamennyi placebocsoportban alacsony volt (0,4-10%).

Egy további lehetséges módszertani hátrány, amely a multicentrikus vizsgálatokban felerősödhet, a több különböző típusú beavatkozást végző sok sebész bevonása. Korábbi logikai regressziós vizsgálatok egyértelműen kimutatták, hogy a Whipple-műtétet végző sebész tapasztalata összefügg a kevesebb hasnyálmirigy-sipoly kialakulásával.2,35 Ezt a kérdést Lowy és munkatársai30 , akik standardizált technikát alkalmaztak, valamint Montorsi és munkatársai27 , akik egyetlen rekonstrukciós technikát alkalmaztak a reszekció után, csökkentve ezzel a torzítás lehetőségét. Továbbá az utóbbi szerzők rámutattak, hogy a B)chler és munkatársai26 által végzett vizsgálatban a betegpopuláció 16%-ánál polimer gyantát alkalmaztak, amelyet a sipolyképződés magasabb arányával hoztak összefüggésbe.

A vizsgálatok többsége úgy vette figyelembe a hasnyálmirigy morfológiájának hatását, hogy vagy kizárta a krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedő betegeket, vagy a betegeket kockázat szerint rétegezte; a rosszindulatú betegséget magas, a krónikus hasnyálmirigy-gyulladást pedig alacsony kockázatúnak tekintette.1,26,29. Montorsi és munkatársai27 vizsgálatában nem végeztek rétegzést, de a krónikus pancreatitises betegek a teljes vizsgálati populáció kis hányadát képviselték. Friess és munkatársai28 azonban az alacsony kockázatú csoportra összpontosítottak, és csak krónikus pancreatitisben szenvedő betegeket vettek fel. Tekintettel a vizsgált betegpopulációra, némileg meglepő, hogy a fisztulaképződés bejelentett előfordulási gyakorisága e vizsgálat placebocsoportjában 22% volt. B)chler és munkatársai26 kimutatták, hogy az octreotid-kezelés hatása a magas kockázatú csoportban volt a legmarkánsabb, ahol a teljes szövődményszám szignifikáns csökkenését figyelték meg (ph0,01), míg az alacsony kockázatú betegeknél a csökkenés nem volt szignifikáns. Ezzel szemben Pederzoli és munkatársai1 a szövődmények csökkenésének általános tendenciáját mutatták ki, amely csak az alacsony kockázatú betegeknél érte el a szignifikanciát (ph0,05). Ezek a szerzők megjegyezték, hogy mindkét sorozatban az egyes rétegzési csoportok mintamérete (körülbelül 100 beteg) körülbelül fele volt a kezelések közötti 40%-os különbség kimutatásához szükséges betegszámnak. Következésképpen óvatosságot javasolnak az adatok értelmezésében a kockázati rétegzésnek az octreotid hatékonyságára gyakorolt jelentőségét illetően.1

A hasnyálmirigy-sipolyok általános aránya ezekben a vizsgálatokban magasabb volt, mint a máshol dokumentált, körülbelül 6%-os arány.30,35 Továbbá azt állították, hogy a hasnyálmirigy-sipolyok magas előfordulása a placebocsoportokban növeli az octreotid-kezelés látszólagos hatékonyságát.36 A sipolyképződés megfigyelt arányában megfigyelt különbségek azonban valószínűleg az alkalmazott definíciók és klinikai végpontok eltéréseit tükrözik, valamint a sebészeti tapasztalat és a varrat minőségében mutatkozó különbségekből is adódhatnak. A “szakértő” intézményekből származó egyközpontos vizsgálatok gyakran lényegesen alacsonyabb szövődményszámot mutatnak, mint a multicentrikus vizsgálatokban közöltek, ahol az érintett intézmények évente jóval kevesebb műtétet végeznek. Általában azonban a multicentrikus vizsgálatok pontosabban tükrözik a klinikai gyakorlatot.

A közelmúltban egyetlen szakértői intézményből, az Egyesült Államokban végzett nyílt vizsgálat30 az Európában végzett multicentrikus, kettős vak, placebokontrollált vizsgálatokkal ellentétes eredményeket mutatott. Ez a vizsgálat nem talált jelentős előnyöket a Whipple-műtétet követően octreotid-terápiában részesülő betegeknél. Sőt, úgy találták, hogy a hasnyálmirigy-sipolyok kialakulásának aránya az octreotidot kapó betegeknél a kezelés nélküli kezeléshez képest nőtt, bár a növekedés nem volt szignifikáns. Fontos azonban megjegyezni, hogy a tanulmányok felépítésében mutatkozó jelentős különbségek magyarázhatják az ebben a vizsgálatban tapasztalt nagymértékben eltérő eredményeket.

A fő különbség e vizsgálat30 és a korábbi tanulmányok között az, hogy a vizsgált gyógyszert csak a műtét után adták be. A szomatosztatin-14 és az octreotid alkalmazása a posztoperatív szövődmények megelőzésére a hasnyálmirigy exokrin szekréciójának műtét előtti gátlásán alapul, hogy korlátozza a hasnyálmirigy-anasztomózis kudarcának valószínűségét.34 A kezelés azonban még mindig profilaktikus farmakoterápiának minősült, mivel az octreotidot a szövődmények kialakulása előtt adták be. A korábbi európai vizsgálatokban az octreotidot egy órával a műtét előtt adták be, hogy lehetővé tegyék az emésztőszekréció downregulációját.1,26-28 Emellett az amerikai vizsgálat30 nyílt felépítése növeli a torzítás lehetőségét, ami jelentős hátrányt jelent a kettős vak vizsgálati tervvel szemben. Jól ismert, hogy a vizsgálók elfogultsága jelentős hatással lehet a vizsgálati eredményekre.34

Az európai vizsgálatok a hasnyálmirigy konzisztenciájának mint a posztoperatív szövődmények kockázati tényezőjének kérdését a rosszindulatú betegségben és krónikus pancreatitisben szenvedő betegek rétegzésével, illetve a daganatok vagy a pancreatitis szelektív kizárásával kezelték. Míg a Lowy-kísérletbe30 csak daganatos betegeket vontak be (az európai vizsgálatok kollektív kritériumai szerint magas kockázatú betegek), a sugárterápia alkalmazása megváltoztathatta a hasnyálmirigy szerkezetét, és ezzel egyidejűleg csökkentette az exokrin szekréció képességét. Ennek következtében a betegpopuláció potenciálisan teljesíthette az alacsony kockázatú rétegzési paramétereket, ahol a hatékonyság bizonyításához nagyobb betegszám szükséges.34

Összefoglalva, úgy tűnik, hogy az octreotid összességében jelentős előnyt közvetít a hasnyálmirigyműtétet követő posztoperatív szövődmények megelőzésében. Továbbá egy nemrégiben végzett metaanalízis kimutatta, hogy az octreotidkezelés csökkentette a kezelés teljes költségét a szövődmények kialakulásának kockázatának kitett betegeknél.4 Azonban még a szövődmények arányának csökkenése esetén is, a vizsgálatok többségében az octreotid nem bizonyította a hasnyálmirigy-sipolyok előfordulásának jelentős csökkenését. Eddig az octreotid hatékonyságát változatos körülmények között értékelték, amelyek magukban foglalják az alapbetegség és a rosszindulatú daganat típusának, a hasnyálmirigy állagának, a műtét típusának, a sebészi csapat képzettségének és tapasztalatának, a végpontok meghatározásának és az adagolási ütemezésnek a különbségeit. Bár az eredmények ígéretesnek tűnnek, az octreotid alkalmazásának jelentős klinikai előnye a hasnyálmiriggyel kapcsolatos események megelőzésében a nagy hasnyálmirigyműtéteket követően még nem alakult ki.

A szomatosztatin-14-gyel kapcsolatos tapasztalatok a posztoperatív szövődmények csökkentésében

A szomatosztatin-14 profilaktikus alkalmazására vonatkozó adatok az octreotiddal összehasonlítva korlátozottak.

Gouillat és munkatársai (2001)31

A mai napig ez az egyetlen prospektív, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat, amely a szomatosztatin-14 hatékonyságát vizsgálta a pancreasoduodenectomiát követő hasnyálmirigy-maradékszekrécióra, beleértve a klinikai értékelést, különös tekintettel a hasnyálmiriggyel kapcsolatos szövődményekre. A vizsgálatba 75, rosszindulatú daganat miatt hasnyálmirigy-eltávolításra szoruló, krónikus pancreatitisre nem utaló beteget vontak be. Az alanyokat randomizálták, hogy közvetlenül a műtét után szomatosztatin-14 folyamatos infúziót (6 mg/24 óra hat napon át és 3 mg/24 óra a 7. napon) vagy placebót kapjanak (n=38, illetve n=37). A két csoportba tartozó betegeket életkor, nem, anasztomotikus technika és alapbetegség szempontjából megfeleltették.

A vizsgálat eredményeit az 5. táblázat foglalja össze. Az általános mortalitás 5% volt a szomatosztatin-14 csoportban és 3% a placebocsoportban a műtétet követő egy hónapos időszakban, bár a kezelési csoportok közötti különbség nem volt szignifikáns. Ebben a vizsgálatban a szövődményeket “sipoly”, “csonkkal kapcsolatos”, “egyéb” és “összes” posztoperatív szövődményként osztályozták. A szomatosztatin-14 csoportban tendenciaszerűen csökkent az összes szövődmény aránya, bár ez statisztikailag nem volt szignifikáns. Ha azonban a hasnyálmirigy-szekrécióval kapcsolatos relevancia szerint osztályozták, a szomatosztatin-14-gyel kezelt betegeknél a placebóhoz képest szignifikáns csökkenést tapasztaltak a hasnyálmirigy-sipoly (5% vs. 22%; p=0,037) és a csonkkal kapcsolatos szövődményekben (13% vs. 32%; p=0,046). A szerzők a hasnyálmirigynedv és a peripancreas-drenázs biokémiai értékeléséből származó adatok alapján arra következtettek, hogy a Whipple-műtétet követő szomatosztatin-14 infúzió csökkenti a hasnyálmirigy enzimek szivárgását a maradványból, következésképpen csökken a hasnyálmiriggyel kapcsolatos szövődmények száma.

A Gouillat és munkatársai vizsgálatának eredményei alátámasztják a szomatosztatin-14-gyel végzett számos kisebb, nyitott vizsgálat adatait vegyes etiológiájú alapbetegségben szenvedő betegeknél. Egy 35 betegen végzett randomizált vizsgálatban a szomatosztatin-14 profilaxis szignifikánsan csökkentette a Whipple-műtétet követő hasnyálmirigy-anasztomózis kudarcát a kezelés nélküli kezeléshez képest (10% v 36%; ph0,05). Nem mutattak ki azonban összefüggést a profilaxis és az egyéb szövődmények vagy a posztoperatív halálozás között.37 Egy másik, 34 beteg bevonásával végzett, nem randomizált vizsgálat a rosszindulatú betegség és krónikus pancreatitis miatt végzett hasnyálmirigy-rezekciót követően a szomatosztatin-14-gyel kezelt betegeknél a szövődmények és a halálozás jelentős csökkenését mutatta ki a profilaktikus kezelés nélküli kezeléshez képest (50% morbiditás, 5,5% halálozás vs. 68,7% morbiditás, 31,2% halálozás).38 A korlátozott betegszám miatt azonban nem lehetett statisztikai szignifikanciát megállapítani.