Bevezetés

A herediterrán spasztikus paraplégia (HSP) az örökletes neurodegeneratív rendellenességek egy csoportja, amelyet az alsó végtagok spaszticitása és gyengesége jellemez. A HSP az élet során bármikor kialakulhat. Általánosságban elmondható, hogy ha a rendellenesség kora gyermekkorban alakul ki, a tünetek nem progresszívak, míg ennek ellenkezője igaz, ha az élet későbbi szakaszában alakul ki. A HSP-t a szövődménymentes (tiszta) vagy a szövődményes (komplikált) típusba sorolják. A nem komplikált HSP, ahogy a neve is mutatja, azt jelenti, hogy az egyén a HSP-re leginkább jellemző tünetekkel jelentkezik, beleértve az alsó végtagok spaszticitását és gyengeségét, vizelési zavart és az alsó végtagok rezgésérzékelésének enyhe hiányosságait. Továbbá a szövődménymentes HSP nem jár más, a felső végtagokkal, a beszéddel vagy a nyeléssel kapcsolatos hiányosságokkal. A szövődményes HSP-t számos más tünet mellett a szövődménymentes tünetek jelenléte különbözteti meg, beleértve az ataxiát, a rohamokat, az értelmi fogyatékosságot, a demenciát, az izomsorvadást, az extrapiramidális zavarokat és a perifériás neuropátiát. A további tünetek okait még nem sikerült azonosítani.

A HSP első bejelentett esetei két középkorú, Észtországból származó testvérpárnál fordultak elő, és 1880-ban Ernst Adolf Gustav Gottfried von Strümpell nevű neurológus dokumentálta. Még ebben az évtizedben Maurice Lorrain részletesebb beszámolót tett közzé a HSP-ről. Strümpell és Lorrain korai HSP-kutatásai alapvető fontosságúak voltak a HSP jelenlegi tudásbázisához, és ma Strümpell-Lorrain-kórként emlegetik. A HSP-t családi spasztikus paraparézisként is emlegetik.

Klinikailag releváns anatómia

A HSP a corticospinalis traktus súlyos degenerációjával és a hátsó oszlop-medialis lemniscus pálya általában kevésbé súlyos degenerációjával jár. A corticospinalis traktus a fő leszálló motoros pálya, amely a gerincvelő ventrális szarvában lévő motoros neuronokon és interneuronokon végződik, és végső soron a végtagok és a törzs mozgását irányítja . Másrészt a hátsó oszlop-medialis lemniscus pálya a perifériáról a post-centralis gyruson lévő elsődleges szomatoszenzoros kéregbe emelkedik, és a finom, diszkriminatív tapintás, propriocepció és rezgésérzékelés szenzoros információit közvetíti. A HSP-betegeknél mind a corticospinalis, mind a hátsó oszlop-medialis lemniscus pálya területe és axonális sűrűsége jelentősen csökken, ami az alsó végtagok spaszticitását, majd általában kevésbé súlyos gyengeséget és csökkent rezgésérzékelést okoz.

Klinikai bemutatkozás

A HSP-ben szenvedő egyéneknél az alsó végtagok progresszív spaszticitása és fokozatosan kialakuló abnormális járásminták jelentkeznek. Jellemzően a HSP-ben szenvedő egyének lábujjhegyen járnak, bokájuk fordított bokával . A HSP betegek csökkent lépéshosszúságot, megnövekedett lépésszélességet és csökkent mozgástartományt mutatnak a térdben, a törzs minden síkban megnövekedett mozgástartománya mellett. A gyengeség leggyakrabban az alsó végtagokban jelentkezik, de enyhe felső végtagi gyengeség is előfordulhat. A felső végtagoknál is előfordulhat gyenge koordináció és hiperreflexia, bár a HSP-ben szenvedő egyének többségénél a pozitív Babinski-jel nem mutatható ki. A vizeletürítési tünetek, mint például az inkontinencia, a HSP-vel diagnosztizált egyének akár 50%-ánál is előfordulnak. Az érzékelés tekintetében a HSP-ben gyakori a csökkent palleesztézia és propriocepció, míg látáskiesés és halláskárosodás ritkán fordul elő. Az is valószínű, hogy a HSP-ben szenvedő egyén fizikai jellemzője a magas lábív . Bár ritkán, de előfordulhat értelmi fogyatékosság, demencia, görcsrohamok és perifériás neuropátia is .

Epidemiológia

A HSP globális prevalenciáját nehéz számszerűsíteni az elfogadható minőségű epidemiológiai vizsgálatok hiánya és a HSP diagnosztizálásának nehézsége miatt, mivel átfedésben van más neurológiai betegségekkel . A Ruano és munkatársai által készített szisztematikus áttekintés 16 különböző országból származó 22 cikket értékelt, és megállapította, hogy a HSP prevalenciája régiótól és a HSP típusától függően változik. Az autoszomális domináns (AD-HSP) becsült globális prevalenciája 0,5-5,5/100 000, míg az autoszomális recesszív (AR-HSP) prevalenciája 0,3-5,3/100 000.

A HSP leggyakoribb formája a spasztikus paraplegia autoszomális domináns 4. típusa (SPG4) . A HSP legmagasabb prevalenciáját (19,9/100 000) az olaszországi Szardínián találták , ezt követi Norvégia és Portugália . A HSP tiszta formái általában Észak-Európában találhatók, míg a komplikált formák leggyakrabban Dél-Európában fordulnak elő. A prevalenciarátákhoz felhasznált tanulmányok többségét Európában vagy Ázsiában végezték, ezért némi óvatosságra van szükség ezen értékek értelmezésénél, mivel a világ más részeiről származó prevalenciaráták még nem ismertek.

A HSP nemi megoszlásában nincs jelentős különbség .

Etiológia

A HSP, ahogy a neve is jelzi, genetikailag öröklődik az egyén szülein keresztül. A HSP azonban más örökletes rendellenességekhez képest egyedülálló, mivel több mechanizmus felelős a rendellenesség kialakulásáért. Konkrétan, az egyének kifejezhetik a mutációt, ha az autoszomális domináns, recesszív, X-kapcsolt vagy anyai (mitokondriális) módon öröklődött. A mai napig 41 különböző öröklési mintát azonosítottak a HSP okaként .

Minden öröklési mintának több különböző génje is érintett lehet. Minden génmutáció a betegség különböző megjelenési formáihoz is társul, beleértve a komplikált és a nem komplikált osztályozásokat is. A következők a leggyakoribb klinikai megjelenési formák, amelyek az egyes öröklési mintákhoz kapcsolódnak:

Autoszomális domináns (AD): A SPAST gén az AD HSP nagyjából 40%-át teszi ki, és a betegség nem komplikált formáját okozza. A betegség kezdete jellemzően kora gyermekkorban következik be, és a betegség progresszív. A kognitív károsodások az élet későbbi szakaszában is kialakulhatnak .

Autoszomális recesszív (AR): Az AR HSP-hez társuló gének többsége bonyolult megjelenést eredményez. Az AR HSP leggyakoribb formáját (50%) azonban az SPG11 gén mutációja okozza, ami a HSP szövődménymentes vagy enyhén komplikált formájához vezet. Az AR HSP megkülönböztető tényezői közé tartozik a felső végtaggyengeség, a dysarthria (beszédkomplikációk) és a nystagmus .

X-Linked: Az X-kapcsolt HSP okozásában sokkal kevesebb gén játszik szerepet. Az X-hez kötött HSP-re az intellektuális fogyatékosság közös témájával társuló bonyolult és nem bonyolult megjelenési formák keveréke jellemző .

Maternális (mitokondriális): Jellemzően felnőttkori HSP-t eredményez, és progresszív jellegű. A tünetek az enyhétől a súlyosig terjednek .

Diagnózis

A HSP diagnózisa az egyén klinikai megjelenésén és a családi anamnézis részletes vizsgálatán alapul . A diagnózis megerősítése érdekében a HSP klinikai jellemzőit vizsgáló alapos fizikális állapotfelmérést (lásd klinikai megjelenés) és esetleges genetikai vizsgálatot vagy szubjektív családi anamnézist kell végezni. Családi anamnézis hiányában az alább felsorolt egyéb myelopátiás állapotok kizárása segíthet a diagnózis megerősítésében:

• T-lymphotróp vírus okozta myelopathia
• Primer progresszív sclerosis multiplex
• B12-vitaminhiány
• Rézhiány
• Gerincvelő tumorok vagy malformációk

Prognózis

A HSP betegek által mutatott fogyatékosság mértéke drasztikusan változik. Az esetek 10-20%-ában az egyén tünetmentesen jelentkezik, míg a súlyos esetekben (5%) az egyénnek teljesen kerekesszékre kell támaszkodnia a járáshoz. A HSP 35 éves kor előtt történő diagnosztizálása jobb prognózist eredményez, mint a későbbi életkorban történő diagnosztizálás. A 35 éves kor utáni diagnózis a betegség gyorsabb előrehaladásával és a járóképesség elvesztésének nagyobb valószínűségével jár. A HSP-ben szenvedő egyének várható élettartama normális .

Az orvosi kezelés

Mint minden betegség esetében, az orvosi kezelés a pontos diagnózissal kezdődik. A diagnózist követően gyakori orvosi ellenőrzésre van szükség a betegség előrehaladásának nyomon követése érdekében. Az utóvizsgálatoknak szükség szerint újraértékelést, beutalókat és a gyógyszerek felírását/beállítását kell tartalmazniuk. A beutalók közé tartozhat többek között a fizioterápia, a csontkovács vagy bármely más, a funkcionális képességek javítására/fenntartására összpontosító egészségügyi szakember. Mint korábban említettük, a HSP tüneteit kezelő gyógyszereket is felírnak. A szájon át szedhető gyógyszereket, például baklofent, tizanidint, gabapentint/pregabalint izomlazítóként írnak fel a spaszticitás csökkentésére. A HSP kezelésére a spaszticitás súlyosságától függően botulinum toxin injekciók vagy intrathecális baclofen pumpa beültetése is alkalmazható. A kutatások azt mutatják, hogy a botulinum toxint és az intenzív fizioterápiát kombináló kezelés pozitív eredményeket mutat az örökletes spasztikus paraplégiában szenvedő betegek fokális spaszticitásának kezelésében.

Fizioterápiás kezelés

A HSP fizioterápiás kezelésének a funkcionális képességek javítására, a spaszticitás kezelésére és a kontraktúra kialakulásának megelőzésére kell összpontosítania . A HSP-betegek számára kidolgozott edzésprogramoknak holisztikusnak kell lenniük abban az értelemben, hogy tartalmazzák az alsó végtagok nyújtását és erősítését, valamint a kardiovaszkuláris edzést .

A medencefenék fizioterápiája fontos szerepet játszik a vizeletinkontinenciát és/vagy közösülés közbeni kismedencei fájdalmat tapasztaló HSP-betegek kezelésében. Hatékonynak bizonyult a betegek oktatása a székletürítés és a vizeletürítés alatti helyes testtartásra, valamint a medencefenéki izmok túlzott megerőltetésének elkerülésére. A medencefenék motoros kontrollgyakorlatok szintén hatékony kezelésnek bizonyultak. Továbbá a befújt hüvelyi szonda használata szintén hatékonynak bizonyult a medencefenék izmainak nyújtásában.

A Yanxin és munkatársai (2013) által végzett vizsgálatban 10 darab, negyvenöt perces hidroterápiás kezelésről kiderült, hogy a HSP-ben szenvedő egyéneknél mind a járási sebesség, mind a lépéshossz növelhető. A fent említett előnyöket azonban inkább kompenzációs stratégiákon keresztül érték el, mint a normális járásmintázat végrehajtásával . Ezért óvatosan kell eljárni, amikor a hidroterápiát a HSP-ben szenvedő egyéneknél a normális járásminták elősegítésére használják. Ehelyett ajánlott lehet általános egyensúlygyakorlatok előírása napi rendszerességgel . Ezek az egyensúlygyakorlatok magukban foglalhatják az egylábú állást, szükség esetén a stabilitást biztosító pult segítségével . Valószínű, hogy a fizioterapeutáknak is fel kell írniuk és oktatniuk kell a betegeket a járássegítő eszközök megfelelő használatára vonatkozóan.

A kontraktúra kialakulásának kezelése szempontjából a gastrocnemius, a soleus, a tibialis posterior, a combfeszítők és a csípőadductorok rendszeres nyújtógyakorlatai javasoltak. Az agilitási tréning szintén javítja a mozgástartományt . A sorozatos gipsz és sín használata segíthet a spasztikus izmok nyújtásában és helyzetének javításában, míg a funkcionális elektromos stimuláció szintén csökkentheti a spaszticitást .

Kimeneti mérések

A HSP súlyosságának és progressziójának, valamint az általános egyensúly, a mobilitás és a spaszticitás mértékének mérésére számos megbízható és érvényes kimeneti mérés alkalmazható a HSP betegeknél. A következőkben felsorolt kimeneti mérések a HSP-re és az általános egyensúlyi, mobilitási és spaszticitási mérésekre való specifikus jellegük alapján kategorizálhatók.

Specifikus HSP-mérések: HSP súlyossága és a betegség progressziója

Spastic Paraplegia Rating Scale (SPRS)

Az SPRS-t Schüle és munkatársai 2006-ban alkották meg a betegség súlyosságának és progressziójának mérésére. Ezt a 13 tételből álló skálát azonban úgy tervezték, hogy a funkcionális károsodásokat csak a HSP szövődménymentes (tiszta) formáiban mérje. Az SPRS magas megbízhatósággal és érvényességgel rendelkezik, és nincs nyilvánvaló alsó- vagy felső határhatás. Ez a skála a Schüle és munkatársai (2006) folyóiratcikkében olvasható.

Általános egyensúly, mobilitás és spaszticitás mérések

Az Ashworth-skála

Az Ashworth-skála a leggyakrabban alkalmazott eszköz a spaszticitás objektív mérésére. További információért lásd a “Diagnosztikai eljárások” fejezetet a spaszticitásról.

Berg Egyensúly Skála (BBS)

A Berg Egyensúly Skála használható a beteg biztonságos egyensúlyozási képességének objektív mérésére egy 14 feladatból álló feladatsor során. Fontos megjegyezni, hogy a BBS-t nem validálták kifejezetten erre a populációra, de ettől függetlenül hasznos információkkal szolgálhat az egyensúlyi állapot felmérése során. További információért lásd a Berg Balance Scale-t.

A Funkcionális Mobilitási Skála (FMS)

A Funkcionális Mobilitási Skálát (FMS) eredetileg a cerebrális paralízissel diagnosztizált gyermekek otthoni, iskolai és tágabb közösségben való funkcionális mobilitásának mérésére tervezték. Az FMS-t azonban a közelmúltban érvényesnek és megbízhatónak ítélték a funkcionális mobilitás mérésére a HSP-ben szenvedő gyermekek esetében. Az FMS teljes online változatát lásd https://www.schn.health.nsw.gov.au/files/attachments/the_functional_mobility_scale_version_2.pdf.

Gross Motor Functional Measure (GMFM)

A Gross Motor Functional Measure (GMFM) eredetileg az agyi bénulásban (CP) szenvedő gyermekek bizonyos funkciók elvégzésére való képességének felmérésére készült. A GMFM-et ezután a CP-s gyermekek bruttó motoros működésében bekövetkező változások nyomon követésére használják. Az FMS-hez hasonlóan a GMFM-et nemrégiben a HSP-ben szenvedő gyermekek bruttó motoros működésének mérésére is érvényesnek és megbízhatónak ítélték. A GMFM-mel kapcsolatos további információkért lásd: Cerebral Palsy.

Timed Up and Go Test (TUG)

A Timed Up and Go Test (TUG) objektív információt nyújt arról, hogy a beteg képes-e ülve felállni és egyensúlyozni járás közben. Fontos megjegyezni, hogy a TUG-t nem validálták kifejezetten erre a populációra, de ettől függetlenül hasznos információkat szolgáltathat az egyensúlyi állapot felmérése során. További információért lásd: Timed Up and Go Test (TUG).

1. 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 Ingrid F, Eduardo RP, Alberto M, Marcondes FJ, Helio AGT. Örökletes spasztikus paraplégia 1880-tól 2017-ig: történeti áttekintés. Arq Neuropsiquiatr 2017;75(11):813-818. doi.org/10.1590/0004-282×20170160
2. 2,00 2,01 2,02 2,03 2,04 2,05 2,06 2,07 2,08 2,09 2,10 Fink KJ. Az örökletes spasztikus paraplégia áttekintése. GeneReviews 2014. Elérhető a következő címen: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1509/
3. Engmann B, Wagner A, Steinberg H. Adolf von strümpell: A neurológia kulcsfontosságú, mégis elhanyagolt főszereplője. Journal of Neurology 2012; 259(10):2211-2220. DOI 10.1007/s00415-012-6486-6
4. Depienne C, Stevanin G, Brice A, Durr A. Hereditary spastic paraplegias: an update. Current Opinion in Neurology 2007; 20(6):674-680. DOI: 10.1097/WCO.0b013e3282f190ba
5. Al Masri O. An essay on the human corticospinal tract: history, development, anatomy, and connections. Neuroanatómia. 2011;10:1-4.
6. Davidoff RA. A háti oszlopok. Neurológia. 1989 Oct 1;39(10):1377-1385.
7. DeLuca GC, Ebers GC, Esiri MM. Az axonvesztés mértéke a hosszú pályákon örökletes spasztikus paraplégia esetén. Neuropathology & Applied Neurobiology 2004;30(6):576-584. doi.org/10.1111/j.1365-2990.2004.00587.x
8. 8,0 8,1 8,2 8,3 Reid E. Pure hereditary spastic paraplegia. Journal of Medical Genetics 1997;34:499-503. PMID:9192272
9. 9.0 9.1 9.2 Rubin M. Hereditary Spastic Paraparesis – Brain, Spinal Cord, and Nerve Disorders N.D. Retrieved April 29, 2018, from https://www.merckmanuals.com/en-ca/home/brain,-spinal-cord,-and-nerve-disorders/spinal-cord-disorders/hereditary-spastic-paraparesis
10. Serrao M, Rinaldi M, Ranavolo A, Lacquaniti F, Martino G, Leonardi L, Pierelli F. Örökletes spasztikus paraparézisben szenvedő betegek járásmintái. PLoS ONE 2016;11(10):1-16. DOI 10.1371/journal.pone.0164623
11. 11.0 11.1 11.2 Harding AE. Örökletes “tiszta” spasztikus paraplégia: 22 család klinikai és genetikai vizsgálata. Journal of Neurology, Neurosurgery, Psychiatry 1981;44:871-83. PMID: 7310405
12. Parodi L, Fenu S, Stevanin G, Durr A. Örökletes spasztikus paraplegia: Több mint felső motoros neuronbetegség. Revue Neurologique 2017: 173:352-360
13. 13.0 13.1 13.2 13.3 13.4 Ruano L, Melo C, Silva MC, Coutinho P. The global epidemiology of hereditary ataxia and spastic paraplegia: A prevalencia-vizsgálatok szisztematikus áttekintése. Neuroepidemiology 2014:42:174-183. http://dx.doi.org/10.1159%2F000358801
14. 14.0 14.1 Di Fabio R, Storti E, Tessa A, Pierelli F, Morani F, Santorelli FM. Örökletes spasztikus paraplégia: patológia, genetika és terápiás kilátások. Szakértői vélemény a ritka betegségek gyógyszereiről 2016: 4(4): 429-442
15. Shule R, Wiethoff S, Martus P, Karle KN, Otto S, Klebe S, et al. Hereditary spastic paraplegia: Klinikogenetikai tanulságok 608 betegről. American Neurological Association 2016; 79:646-658.
16. Fjermestad KW, Kanavin OJ, Naess EE, Hoxmark LB, Hummelvoll G. Örökletes spasztikus paraparézissel élő felnőttek egészségügyi felmérése a népességvizsgálati kontrollokhoz képest. Orphanet Journal of Rare Diseases 2016. DOI:
17. Longyear M, Hall Mm Vestabl J, Esposito S. Az örökletes spasztikus paraplégia kezelése funkcionális neurológiai megközelítéssel – egy esettanulmány. Journal of Functional Neurology, Rehabilitation, and Ergonomics 2015;5(3):393. ISSN: 2156-941X
18. Hensiek A, Kirker S, Reid E. Diagnosis, investigation and management of hereditary spastic paraplegias in the era of next-generation sequencing. Journal of Neurology 2014;262(7):1601-1612. DOI 10.1007/s00415-014-7598-y
19. Paparella G, Vavla M, Bernardi L, Girardi G, Stefan C, Martinuzzi A. Botulinum toxin és intenzív fizioterápia kombinált kezelésének hatékonysága örökletes spasztikus paraplegiában. Frontiers in Neuroscience. 2020;14.
20. John Samuel A, Vencita A, Kamath T, Pokhrel M. Fizikoterápiás beavatkozások az örökletes spasztikus paraparézissel élő betegeknél – Egy feltáró esetismertetés. International Journal of Physiotherapy and Research 2013;3:110-113. ISSN 2321-1822
21. 21.0 21.1 21.2 Ribeiro AM, Ferreira CHJ, Cristine Lemes Mateus-Vasconcelos E, Moroni RM, Brito LMO, Brito LGO. Fizikoterápia a medencefenék izmainak hipertónia kezelésében egy örökletes spasztikus paraplégiában szenvedő nőnél. Esetjelentések a szülészet és nőgyógyászat területén 2014; 1-3. DOI 10.1155/2014/306028
22. Zhang Y, Roxburgh R, Huang L, Parsons J, Davies TC. A hidroterápiás kezelés hatása örökletes spasztikus paraparézises betegek járásjellemzőire. Gait & Posture 2014;39(4):1074-1079. doi: 10.1016/j.gaitpost.2014.01.010
23. 23.0 23.1 23.2 23.3 Nonnekes JH, Lith BJH, Warrenburg BPC, Weerdestetn VGM, Geurts ACH. Az egyensúlyzavarok és az esések patofiziológiája, diagnosztikai feldolgozása és kezelése örökletes spasztikus paraplégiában szenvedő betegeknél. Journal of Rehabilitation Medicine, 2017;49:369-377. DOI: 10.2340/16501977-2227
24. Watanabe T. A terápia szerepe a spaszticitás kezelésében. American Journal of Physical Medicine & Rehabilitation / Association of Academic Physiatrists 2004;83(10):45-49. DOI: 10.1097/01.PHM.000014111130.58285.DA
25. 25.0 25.1 Schüle R, Holland-Letz T, Klimpe S, Kassubek J, Klopstock T, Mall V, Otto S, Winner B, Schöls L. The Spastic Paraplegia Rating Scale (SPRS) A betegség súlyosságának megbízható és érvényes mérőszáma. Neurológia. 2006 Aug 8;67(3):430-4.
26. 26.0 26.1 Adair B, Said CM, Rodda J, Morris ME. Funkcionális mobilitási eszközök pszichometriai tulajdonságai örökletes spasztikus paraplégia és más gyermekkori neurológiai állapotok esetén. Developmental Medicine & Gyermekneurológia. 2012 Jul 1;54(7):596-605.