Abstract

A nagy kohorszvizsgálatokból származó újabb bizonyítékok arra utalnak, hogy a 2-es típusú cukorbetegségben (DM2) szenvedők körében magasabb a rák előfordulása. Ennek az összefüggésnek a lehetséges okai azonban mindeddig tisztázatlanok maradtak. A cukorbetegség legfontosabb jellemzője, a hiperglikémia lehet a felelős e glükózra éhes sejtek túlzott glükózellátásáért, és hozzájárul az apoptózisrezisztenciához, az onkogenezishez és a tumorsejtek kemoterápiával szembeni rezisztenciájához. Figyelembe véve a cukorbetegség és a rosszindulatú daganatok közötti összefüggéseket, nem szabad elhanyagolni a hiperglikémiának a rák progressziójára gyakorolt hatását a kóros vércukorszintű rákos betegeknél. Ebben a tanulmányban leírjuk a hiperglikémia szerepét a rák progressziójában és kezelésében, és bemutatjuk, hogy a hiperglikémia hozzájárulhat a rákos sejtek rosszindulatúbb fenotípusához és gyógyszerrezisztenciához vezethet. Ezért a hiperglikémia szabályozásának fontos terápiás következményei lehetnek a rákos betegeknél.

1. Bevezetés

A hiperglikémia vagy magas vércukorszint olyan állapot, amikor túlzott mennyiségű glükóz kering a vérben, amely akkor alakul ki, ha a szervezetben túl kevés az inzulin, vagy ha a szervezet nem tudja megfelelően felhasználni az inzulint. Számos egészségügyi állapot okozhat hiperglikémiát, beleértve a cukorbetegséget (DM) , az elhízást , a hasnyálmirigy-gyulladást , a krónikus stresszt és a rákot. Érdekes módon a meglévő epidemiológiai bizonyítékok azt jelezték, hogy mindezek a hiperglikémiával kapcsolatos állapotok valószínűleg összefüggésbe hozhatók a tumorigenezissel vagy a tumor progressziójával . Napjainkban a kutatók elsősorban a hiperglikémia szemre, vesékre, idegekre és szívre gyakorolt hatásaira összpontosítanak; kevés figyelmet fordítottak a hiperglikémia rákban betöltött szerepére. Tekintettel a rákos betegeknél fennálló hiperglikémiával kapcsolatos állapotok gyakoriságára, a hiperglikémia és a rák közötti kapcsolatnak kellő figyelmet kell keltenie.

A DM a leggyakoribb orvosi állapot, amely a hiperglikémiáért felelős. DM-es betegeknél a vércukorszint vagy azért emelkedik meg, mert nincs elegendő inzulin a szervezetben, vagy a szervezet nem tudja jól felhasználni az inzulint. A diabetes mellitus jelenlegi előfordulási gyakorisága 347 millió ember világszerte, és ez a szám tovább fog nőni . Korábbi epidemiológiai bizonyítékok azt sugallták, hogy a cukorbetegeknél jelentősen nagyobb a kockázata számos ráktípusnak . Felismerték, hogy a cukorbetegség döntő szerepet játszik a szilárd szervi rosszindulatú daganatok kialakulásában, beleértve a máj , a hasnyálmirigy , a vastagbél , az emlő , az endometrium és a hólyagrákot . E rákok közül a májrák és a hasnyálmirigyrák (PC) mutatja a legerősebb összefüggést a DM2-vel. Egy nemrégiben 23 cikkből álló metaanalízis kimutatta az endometrium-, emlő- és vastagbélrákkal kapcsolatos rákos halálozás 41%-os növekedését a már meglévő cukorbetegségben szenvedő betegeknél a normoglikémiás egyénekhez képest . Számos tanulmány tehát következetes bizonyítékot szolgáltatott a cukorbetegség és a rákos megbetegedések fokozott kockázatának összefüggéséről. Ezzel szemben a cukorbetegség gyakrabban fordul elő a rákos betegeknél, mint az általános populációban; ezért az újonnan jelentkező cukorbetegség a szubklinikai rák korai indikátora lehet.

Az 1885-ben rákos betegeknél először jelentett hiperglikémiát követően Warburg és munkatársai az 1920-as években megállapították, hogy a tumorszövetek magasabb glükózfelhasználási arányt tartanak fenn, mint a normál szöveteké . A különböző típusú rákos betegeket számos klinikai vizsgálatban vizsgálták a szénhidrát-anyagcsere rendellenességeinek bizonyítására. A klinikai bizonyítékok pozitív összefüggést mutattak a daganatos megbetegedések és a glükózanyagcsere egyidejű rendellenességei között. Ezenkívül több csoport is leírt specifikus sejtszintű mechanizmusokat, amelyek a rosszindulatú szövetek glükózfelvételéhez kapcsolódnak . A legtöbb rosszindulatú szövetben megnövekedett fludeoxiglükóz (18F) (18F-FDG) felvétele a glikolízis és a glükózszállítás megnövekedett sebességével jár együtt. A rosszindulatú szövetekben észlelt 18F-FDG felvétel növekedése összetett módon kapcsolódik a rosszindulatú szövet proliferatív aktivitásához és az életképes tumorsejtek számához .

Az egyre több bizonyíték utal a cukorbetegség és a különböző rosszindulatú daganatok közötti szoros kapcsolatra; azonban a két betegség közötti lehetséges biológiai kapcsolatok még nem teljesen tisztázottak. Tekintettel arra, hogy a hiperglikémia a DM és a glükózéhes sejtekből álló rák legfontosabb biológiai jellemzője, nem nehéz elképzelni, hogy a hiperglikémia fontos szerepet játszhat a rák progressziója során a DM-ben szenvedő rákos betegeknél. Itt áttekintjük a rendelkezésre álló bizonyítékokat a hiperglikémia és a rák különböző biológiai jellemzői közötti kapcsolatról. Úgy tűnik, hogy a hiperglikémia hozzájárulhat a rákos sejtek rosszindulatúbb fenotípusához, beleértve a proliferációt, az apoptózis gátlását, az áttétképzést, a perineurális inváziót, a kemoterápiás rezisztenciát és a kemoterápiás intoleranciát (1. ábra).

1. ábra

A hiperglikémia hozzájárul a rákos sejtek rosszindulatú fenotípusához. Egyre több bizonyíték utal arra, hogy a rák és a cukorbetegség között kapcsolat van. Függetlenül más közös metabolikus tényezőktől, a cukorbetegség legjellemzőbb tulajdonsága, a hiperglikémia lehet az egyik ok, amely magyarázatot adhat a rák előfordulásának gyakoriságára a diabetes mellitusban szenvedő betegek körében. A kutatások szerint a hiperglikémia hozzájárulhat a fokozott proliferációs képességhez, az apoptózis gátlásához, az áttétképződéshez, a perineurális invázióhoz, a kemoterápiás rezisztenciához és a kemoterápiás intoleranciához.

2. Hiperglikémia és a rákos sejtek proliferációja

A gyors proliferációjú rákos sejtek metabolikus igényeinek kielégítéséhez kifejezetten szükséges a glükóz. Több mint két évtizede ismert, hogy a glükóz a tumorsejtek növekedésének elsődleges hajtóereje . A hiperglikémiának a rákos sejtek proliferációját elősegítő szerepét nem nehéz megérteni.

A DM2-ben szenvedőknél a hiperglikémiát gyakran kíséri hiperinsulinaemia. Proliferációs vizsgálatok kimutatták, hogy a magas glükózszint (11 mM) és az inzulin (100 ng/ml) elősegítette a HT29 (humán vastagbélrák), SW480 (humán vastagbélrák), MCF-7 (humán emlő adenokarcinóma), MDA MB468 (humán emlő adenokarcinóma), PC3 (humán prosztatarák) és T24 (humán hólyagrák) tumorsejtvonalak proliferációját . Továbbá, az orális glükóz, az inzulin injekció vagy mindkettő hozzáadása elősegítő hatást mutatott az emlődaganat növekedésére patkányokban . A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy az inzulin a rákos sejtek metabolikus kapacitásának fokozásával elősegíti a rák progresszióját . Mivel a magas glükóz és a magas inzulinszint különböző mechanizmusokon keresztül indukálhatja a rákos sejtek proliferációját, a vércukorszint és az inzulinszint megfelelő szintű szabályozása előnyös lenne a DM-et hordozó rákos betegeknél.

Hiperglikémiás körülmények között a vizsgálatok nemcsak a kollagénreceptor, hanem egy integrinhez kötött kináz és más, számos sejtfolyamatot, köztük a növekedést és proliferációt szabályozó kinázok fokozott expresszióját is kimutatták . Bizonyos bizonyítékok vannak arra, hogy a cukorbetegség elősegítheti a PC-sejtek proliferációját. Chu és munkatársai megvizsgálták a reszekált PC-s betegek adatait, és megállapították, hogy a PC miatt reszekción átesett betegeknél a már meglévő cukorbetegség csökkent túléléssel jár együtt. Emellett az újonnan kialakult cukorbetegségben szenvedő PC-seknél a tumor mérete megnövekedhet, és csökkenhet a rezekció utáni túlélés . Amikor szíriai hörcsög H2T hasnyálmirigy-karcinóma sejteket ültettek szíriai hörcsögök pofazacskójába, a tumor mérete, tömege és teljes DNS-tartalma szignifikánsan nagyobb volt a cukorbeteg állatokban, ami azt mutatja, hogy a cukorbetegség elősegíti a PC sejtek növekedését a hörcsögben .

A mitokondriumokból származó reaktív oxigénfajok (ROS) fokozott termelése a hiperglikémiás szövődmények fő oka (2. ábra). Cukorbeteg egyénekben a hiperglikémia a fogékony sejtekben a mitokondriális elektrontranszportlánc szuperoxid túltermelését eredményezi . A megnövekedett ROS-szintek sejtes DNS-mutációkhoz vezethetnek, és ezért fontos szerepet játszhatnak a többlépcsős karcinogenezis beindulásában és progressziójában. Ami még fontosabb, hogy a ROS termelődése szükséges volt a K-Ras által kiváltott horgonyzás-független növekedéshez az ERK MAPK jelátviteli útvonal szabályozásán keresztül .

2. ábra

A rákos sejtekben a magas glükóz által kiváltott sejtes események mechanizmusa. A magas glükóz (hiperglikémia) elsősorban a mitokondriális anyagcserén keresztül sejtes ROS-t generál; a megemelkedett ROS aktiválja a MAPK kaszkádot, amely a kapcsolódó gének transzkripciójának indukálásával sejtes eseményeket okoz. Ezenkívül a magas glükóz közvetlen és közvetett útvonalakon keresztül indukálhatja a protein kináz C (PKC) aktiválódását. Feltételezések szerint a magas glükózszint az EGF transzkripcióját és az EGFR transzaktivációját is indukálhatja, hozzájárulva a rákos sejtek különböző biológiai viselkedéséhez. A magas glükóz által közvetített GDNF upreguláció a GDNF/RET kaszkádon keresztül is részt vehet különböző sejtes eseményekben.

A hiperglikémia specifikusan aktiválja a poliol metabolizmust is, ami a Na+/K+-ATPáz aktivitás csökkenésével jár a hasnyálmirigy ductus epitélsejtekben . Ezenkívül Tingstedt és munkatársai megállapították, hogy a regeneráló gén (REG) I-alfa fehérje előnyösen kifejeződik a rákos szövetekben és a PC cukorbetegekből származó sejtekben, és e fehérje túlterjedése gyorsabb sejtproliferációt és következésképpen tumor növekedést eredményezett in vitro és in vivo . Ezenkívül a glükózkoncentráció fontos tényező lehet az emlőrákos sejtek proliferációjában, és az emlőrák előfordulása magas a cukorbetegek körében. A glükóznak az emlőráksejtek proliferációjára gyakorolt hatását a sejtduplázódási idő, a DNS-szintézis, a sejtciklussal kapcsolatos fehérjék szintjének, a protein kináz C (PKC) izoenzim expressziójának és a peroxiszóma proliferátor aktivált receptor (PPAR) altípusainak vizsgálatával értékelték, miután normál (5,5 mM) és magas (25 mM) koncentrációban glükóznak tették ki az MCF-7 emberi emlőráksejteket. Az MCF-7 sejtekben a magas glükóz serkentette a sejtproliferációt, amit a DNS-szintézis és a cdk2 és a ciklin D1 expressziójának növekedése mutatott. A PKC-α, a PPARγ és a PPARα fehérje szintje a magas glükózkezelést követően a gyógyszerérzékeny MCF-7 sejtekben felszabályozódott. Ezek az eredmények azt sugallták, hogy a hiperglikémia a cdk2 és a ciklin D1 felszabályozásával felgyorsított sejtciklus-progresszión keresztül növeli az emlőráksejtek proliferációját . Továbbá, csoportunk vizsgálta a gliasejtvonalból származó neurotrofikus faktor (GDNF) és annak tirozin-kináz receptorának RET expressziójának sejtproliferációs hatását BxPC-3 és MIA PaCa-2 sejtekben különböző glükóz koncentrációnak való kitettséggel . Mind a BxPC-3, mind a MIA PaCa-2 sejtvonalak proliferációját koncentrációfüggő módon befolyásolta a glükóz. Mindkét sejtvonalban kimutatható volt a GDNF és a RET határozott expressziója. A glükózkoncentráció a GDNF és a RET expresszióját koncentrációfüggő módon, a sejtproliferáció változásának megfelelően változtathatta meg. A GDNF és a RET ligandum-receptor kölcsönhatás felszabályozása részt vehet a glükóz által kiváltott rákos progresszióban (2. ábra). Emellett kimutattuk, hogy a BxPC-3 és a Panc-1 sejtek proliferációs képességét a magas glükóz koncentrációfüggő módon szabályozta fel. Továbbá a magas glükózszintnek az EGF transzkripcióra és szekrécióra, de nem a receptorokra gyakorolt promóciós hatását ezekben a PC-sejtvonalakban EGF-neutralizáló antitest és RT-PCR segítségével mutattuk ki. Ezen túlmenően az EGFR transzaktiválódását a magas glükózszint koncentráció- és időfüggő módon indukálja a PC-sejtekben egy EGF-neutralizáló antitest jelenlétében. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a magas glükózszint a PC-sejtek proliferációját az EGF-expresszió és az EGFR transzaktivációjának indukciója révén segíti elő.

3. A hiperglikémia és a rákos sejtek apoptózisa

Az apoptózis, egy genetikailag szabályozott folyamat, amely elengedhetetlen az egyéni homeosztázis fenntartásához, a rákban kikerül a kontroll alól. Az apoptózissal szembeni ellenállás a rákos sejtek egyik jellegzetes jellemzője . A magas glükóz állapot könnyen kiváltja az apoptózist a normál sejtekben . A glükóz anyagcsere azonban megvédi a rákos sejteket a citokróm C által közvetített apoptózistól .

A legújabb in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a karcinóma sejtekben a fokozott glükóz anyagcsere egyik fontos mechanizmusa a transzmembrán glükóz transzporterek túlexpressziója . A glükóz anyagcserében bekövetkező változásokat is találtak számos tumorban, ami fokozott laktáttermelést okoz . A rákos sejtekben a megnövekedett laktát a glükóz metabolizmusban a glükóz aerobról anaerob hasznosításra történő átállását jelzi, amelyet először Warburg (1956) írt le. A modern molekuláris biológia a Warburg-hatás reneszánszához vezetett. Az anaerob glükózhasznosítás állandó növekedése a primer tumorokban az agresszívabb tumorsejtek jellemzője . A csökkent mitokondriális légzés és a glükóz laktáttá történő fokozott átalakulása fokozott laktátkiválasztással kombinálva a tumor és környezetének elsavasodásával jár együtt . Ez az állapot a tumorsejtek előnyére válik az acidózissal szembeni rezisztenciával, ami a fokozott H+ transzporter aktivitással (pl. Na+/H+ -cserélő) valósul meg . A nem rosszindulatú szövetekben azonban a savas mikrokörnyezet általában toxikus az emlőssejtekre, és jellemzően apoptózist eredményez a kaszpázok aktiválásán keresztül .

A metformin, egy orális antidiabetikus gyógyszer a biguanidok osztályából, a DM2 kezelésében az első vonalbeli gyógyszer. A metformin apoptózist elősegítő hatását különböző rákos megbetegedésekben (pl. petefészekrák, emlőrák és tüdőrák) az apoptotikus gének növekedése révén már korábban kimutatták . A metformin által kiváltott rákos sejt apoptózist azonban magas glükózszintű körülmények között megakadályozták az emlőtumorigenezis rákkeltő rágcsálómodelljében . Ezek az adatok arra utalnak, hogy a hiperglikémia megvédheti a rákos sejteket az apoptózis folyamatától, és így a glükóz homeosztázis fenntartásának elmulasztása elősegítheti a rák agresszívebb fenotípusát.

4. Hiperglikémia és ráksejt-metasztázis

A rák progressziójában létfontosságú lépésnek tekintett metasztázis jelenti a legnagyobb problémát a rák kezelésében és a rákhoz kapcsolódó halálozások fő oka. Epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a rák okozta halálozások közel 90%-áért a távoli áttétek felelősek .

Amióta az áttétképzést vizsgálják, modelleket és koncepciókat javasoltak arról, hogyan működik az áttétes betegség folyamata . Ezek közé tartozik a “mag és a talaj” hipotézis, amelyben a tumorsejtek populációját magként képzelik el, amelyeknek megfelelő szervi mikrokörnyezetre, az úgynevezett “talajra” van szükségük ahhoz, hogy az elsődleges tumoron kívül túléljenek és metasztázisokként növekedjenek. Az elsődleges tumor helyén az újratermelődött rákos sejtek invazív fenotípussá alakulnak át, hogy áthatoljanak a tumor stromáján, és intravasáción keresztül belépjenek a vérkeringésbe vagy a nyirokrendszerbe. A másodlagos léziókban ezután egy kényelmes premetasztatikus niche-t kell létrehozni a makrometasztázisokat alkotó utazó “magok” számára.

A közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a hiperglikémia összefügg az áttétképződéssel, és hozzájárulhat a rákos sejtek újratermelődéséhez az elsődleges léziókban. Egy epidemiológiai vizsgálat kimutatta, hogy a DM2 vagy hiperglikémiában szenvedő rákos betegeknél a tumor kiújulásának, áttétképződésének vagy halálos kimenetelének aránya magasabb, mint a metabolikus betegség nélküli betegeknél . Ezenkívül a metformin, a leggyakrabban alkalmazott antidiabetikus gyógyszer, gátolja a sejtmigrációt és az inváziót a rákos őssejt (CSC) funkciójának csillapításával, amelyet a miRNS-ek, köztük a let-7a, let-7b, miR-26a, miR-101, miR-200b és miR-200c deregulálása közvetít, amelyek jellemzően elvesznek a PC-ben . Ezenkívül a metformin kezelés a CD44+/CD24- emlőrák őssejtek fenotípusát is szabályozza a kulcsfontosságú EMT faktorok, köztük a ZEB, Twist és Slug transzkripciós faktorok és a TGF-béta citokin expressziójának csökkentésével .

Vairaktaris és munkatársai a szájüregi rák és a (I. típusú) cukorbetegség közötti kapcsolat molekuláris alapjait vizsgálták egy patkánymodellben, amelyet sóoldatos pufferben oldott streptozotocin egyszeri intraperitoneális injekciójával váltottak ki . Ez a csoport megfigyelte, hogy bár az E26 transzformációs specifikus-1 (ets-1) expressziója cukorbeteg és normális patkányokban egyaránt megfigyelhető volt, expressziója magasabb volt a cukorbeteg patkányokban, mint a normális patkányokban a különböző rákos stádiumokban. Széles körben elismert, hogy az ets-1 egy olyan transzkripciós faktort kódol, amely részt vesz a tumorinvázióban és metasztázisban szerepet játszó számos gén, például a kollagenáz I, a stromelyzin és az urokináz-plazminogén-aktivátor transzkripciós szabályozásában . Az Ets-1 szerepet játszik az emberi szájüregi laphámsejtes karcinómában (OSCC), és úgy tűnik, hogy az ets-1 szintje jól korrelál az invazivitás és metasztázis fokával .

Az utóbbi években az epiteliális-mesenchimális átmenet (EMT) kellő figyelmet kapott az áttétképzésben. Az EMT-n áteső rákos sejtek invazív tulajdonságokat szereznek és bejutnak a környező szövetekbe, ami a rákos proliferációhoz és metasztázishoz megfelelő mikrokörnyezet kialakulásához vezet . Felhalmozódó adatok és tanulmányok vizsgálták az EMT és a hiperglikémia közötti kapcsolatot, főként a diabéteszes vesekárosodásra , a diabéteszes érbetegségre és a peritoneális dialízisre összpontosítva. Sajnos kevés figyelmet fordítottak a hiperglikémia szerepére a rákos sejtek EMT fenotípusának indukálásában. Eredményeink azt mutatták, hogy a magas glükóz növelheti a ROS termelést a BxPC-3 és a Panc-1 PC sejtvonalakban, ami tovább vezet a sejtek mozgékonyságához és invazivitásához . Feltételeztük, hogy a hiperglikémia megkönnyíti a PC-metasztázis kialakulását az EMT indukciója és az érrendszer pusztulása révén az oxidatív stresszen keresztül .

5. Hiperglikémia és perineurális invázió a rákban

A perineurális invázió (PNI) a rákos sejteknek a neuronális lemez epineurális, perineurális és endoneurális terében és az idegek körül jelenlétét jelenti . A PNI egy különálló patológiai entitás, amely nyirok- vagy érinvázió hiányában is megfigyelhető, és agresszív tumoros viselkedéssel és rosszabb klinikai kimenetellel jár . A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy a hiperglikémia elősegítheti a PNI-t számos rákos megbetegedésben, különösen a hasnyálmirigy karcinómában .

A PNI mechanizmusa a rákban tisztázatlan. Két kiemelkedő elmélet létezik, köztük az “alacsony ellenállás útja”. A perineurium körül három hiányos hely van: az idegvégződés közelében, az idegekben jelenlévő erek által behatolt helyen és a retikuláris rost által behatolt helyen . Számos korábbi tanulmány feltételezte, hogy a tumorsejtek a “kis ellenállás útja” mentén növekednek, és ez az út szolgál távoli vándorlásuk útvonalaként . A PC-ben a PNI másik lehetséges magyarázata a kölcsönös jelátviteli kölcsönhatások. Újabban vizsgálatok kimutatták, hogy a PNI magában foglalhatja a tumorsejtek és az idegek közötti kölcsönös jelátviteli kölcsönhatásokat. Ezek az inváziós tumorsejtek megszerezhették azt a képességet, hogy reagáljanak a perifériás idegi miliőben lévő proinvazív jelekre . A megnövekedett neurotrofikus faktorok, mint az idegnövekedési faktor (NGF), a gliasejtvonalból származó neurotrofikus faktor (GDNF), az agyból származó neurotrofikus faktor (BDNF), a neurális sejtadhéziós molekulák (NCAM), a myelin-asszociált glikoprotein (MAG) és a kemokinek kimutatása az intrapankreatikus idegekben és tumorsejtekben, valamint a tumorsejteken lévő receptoraik az utóbbi években fokozott figyelmet irányítottak ezekre a molekulákra . E faktorok közül az NGF és receptora, a TrkA a legszélesebb körben megfigyeltek. A receptor-ligandum páros túlexpresszálódik PC sejtvonalakban és a perifériás idegek perineuriumában. Az NGF TrkA-hoz való kötődése a p44/42 MAPK jelátviteli útvonal aktiválásához, a rákos sejtek növekedésének elősegítéséhez, a fokozott invazivitáshoz és metasztázis kialakulásához, és végül a PNI közvetítéséhez vezet .

A közelmúltban 61 reszekált hasnyálmirigydaganatot vizsgáltak szövettani módszerrel a tumorminták számos egymást követő metszetének vizsgálatára, és a tanulmány 86,9% (53/61) PNI arányról számolt be a PC betegeknél. A cukorbetegeknél 93,75%-ban (15/16) szignifikánsan nagyobb volt a PNI gyakorisága, mint a nem cukorbetegeknél 84,44% (38/45) . Egy nagy retrospektív vizsgálat 544 műtétileg reszekált hasnyálmirigy ductus adenokarcinómás betegnél hasonló eredményeket figyelt meg . A cukorbetegség vagy csökkent glükóztolerancia gyakran egyidejűleg jelen van a PC-s betegeknél, és rosszabb prognózissal jár együtt . Az idegkárosodás a cukorbetegség jól ismert szövődménye, és neuroinflammáció jellemzi . A cukorbetegségben fellépő hiperglikémia akár 4-szeresére is megnövelheti a neuronális glükózszintet. Ha tartósan fennáll a hiperglikémia, akkor az intracelluláris glükóz anyagcsere neuronális károsodáshoz vezet . Elképzelhető, hogy hiperglikémiás körülmények között az oxidatív stressz és a proinflammatorikus faktorok megnövekedett szintje idegi károsodást és gyulladásos választ okoz, ami egyidejűleg elősegíti a rákos sejtek proliferációját, migrációját és metasztázisát . Li és munkatársai kimutatták, hogy az idegkárosodás és a regeneráció egyszerre fordul elő a hiperglikémiás PC-betegek tumoros mikrokörnyezetében; ez az egyidejű előfordulás súlyosbíthatja a perineurális invázió folyamatát. Az NGF és a p75 kóros expressziója is részt vehet ebben a folyamatban, és ezt követően a gyógyító műtétek alacsonyabb arányához vezethet . A közelmúltban végzett vizsgálatokban a kutatók megállapították, hogy az idegi invázió a GDNF szekréciójától és a mitogén-aktivált protein-kináz aktivitástól függ. A GDNF coreceptorok RET és GFRα1 magasan expresszálódtak a humán hasnyálmirigy-karcinómákban ugyanazon sejtpopuláció által . A glükózkoncentráció koncentrációfüggő módon megváltoztathatta a GDNF és a RET expresszióját, és a hiperglikémia felszabályozhatta a GDNF és a RET ligand receptor közötti kölcsönhatást .

Végeredményben a hiperglikémia elősegítheti a PNI-t számos daganatos betegségben, különösen a hasnyálmirigy karcinómában. A magas glükóz az idegek demyelinizációját és axonális degenerációját okozta, ami megkönnyíti a rákos sejtek invázióját az idegekbe, és fokozza az ideg- és rákos sejtek közötti kölcsönhatásokat a citokinek, például a GDNF expressziójának növelésével.

6. Hiperglikémia a rákterápiában

A hiperglikémiának a tumorsejtek biológiai viselkedésére gyakorolt hatásai mellett az indukciós kemoterápia során megfigyelték az átmeneti hiperglikémia előfordulását, és a meglévő bizonyítékok a hiperglikémiának a daganatkezelésben betöltött másik szerepét is feltárták. Bizonyítékok mutatták, hogy a hematológiai és szolid tumorok kemoterápiája során a hiperglikémia összefügg a fokozott toxicitással ; így úgy tűnik, hogy a kemoterápia alatti jobb glikémiás kontroll javíthatja a rákos betegek toxicitását és kimenetelét. Sőt, a hiperglikémia mellrákos, de nem rosszindulatú sejteknél kemoterápiával szembeni rezisztenciát eredményezett, és ez a rezisztencia leküzdhető volt a zsírsavszintáz (FAS) vagy a ceramid termelés gátlásával .

Tudott, hogy a DM-es betegeket gyakran kísérte a sejtes veleszületett immunitás zavara , és a károsodott immunválasz hozzájárulhat a rákos betegek hatástalan kemoterápiás kezeléséhez. Az elmúlt néhány évben epidemiológiai és laboratóriumi bizonyítékok azt mutatták, hogy egyes antidiabetikus farmakoterápiák kiemelkedő hatást mutattak a rák megelőzésére és kezelésére, mint például a metformin. Bár egyes vizsgálatok különböző molekuláris mechanizmusokat tártak fel a hipoglikémiás szerek és rákellenes hatásaik tekintetében, nem szabad elhanyagolnunk glükózcsökkentő hatásukat a rákkezelés során, mivel a legtöbb rosszindulatú daganat glükózéhes sejtekből áll. Összességében a hiperglikémia szabályozásának fontos terápiás következményei lehetnek a rákos betegek számára. A hiperglikémia szerepe a rákterápiában és a pontos mechanizmus azonban továbbra sem világos, ezért további vizsgálatokra van szükség ezen a területen.

7. Következtetés és jövőbeli irányok

Egyre több bizonyíték bizonyítja a különböző malignitások magas előfordulását DM2-ben szenvedő betegeknél. Bár a DM2 mellitus és a rák közötti közös összefüggéseket már régóta megfigyelték, a rák kockázatának és halálozásának hátterében álló lehetséges tényezők ebben a magas kockázatú populációban továbbra is bizonytalanok. Ebben az áttekintésben a diabetes mellitus fő jellemzőjének, a hiperglikémiának a különböző rákos biológiai viselkedésekre és a rák kezelésére gyakorolt hatásait tárgyaltuk. Amellett, hogy közvetlenül gazdag táplálékot biztosít a tumor növekedéséhez, az emelkedett glükózszint egyes jelátviteli útvonalak aktiválódását is kiválthatja, amelyek mindegyike fontos szerepet játszik a rák progressziójában. Továbbá a hiperglikémiarezisztenciát és intoleranciát okoz a kemoterápiával szemben. Tekintettel a hiperglikémia széleskörű hatására és a mikrokörnyezet összetettségére, a rák és a cukorbetegség közötti kapcsolat feltárásakor nem szabad elhanyagolni a hiperglikémia hatását az egész rendszerre és a tumor mikrokörnyezetének minden egyes komponensére. A meglévő bizonyítékok azonban arra utalnak, hogy a hiperglikémiás kezeléseknek fontos terápiás következményei lehetnek a rákos betegeknél.

Érdekütközések összeférhetetlensége

A szerzők kijelentik, hogy e cikk publikálásával kapcsolatban nem áll fenn érdekellentét.

A szerzők hozzájárulása

Wanxing Duan és Xin Shen egyenlő mértékben járultak hozzá ehhez a munkához.

Munkánk elismerése

Ezt a munkát a Kínai Nemzeti Természettudományi Alapítvány ösztöndíjai támogatták (81172360 sz. a Qingyong Ma és 81201824 sz. a Xuqi Li számára).