Az idős alpopulációk gyakran mutatnak krónikus, nem gyógyuló sebeket, és károsodott sebgyógyulásuk jelentős egészségügyi problémát jelent . A felgyorsult öregedést tapasztaló egyének, például a Down-szindróma vagy a progeroid szindrómák esetében szintén nagy a kockázata a lelassult és károsodott sebgyógyulásnak . Az idős egyéneknél a gyógyulási folyamat bármely szakaszában nyilvánvaló változások tapasztalhatók. Így megváltozott gyulladásos választ mutatnak, amelyet a proinflammatorikus citokinek, például az IL-6 és a TNFα tartós emelkedése, valamint a növekedési faktorok szintjének csökkenése jellemez. Ez a kombináció a TGF-β magas szintjéhez vezet, amely a reepithelizáció gátlásával szerepet játszhat a sebek akutból krónikussá válásában. A felgyorsult és előrehaladott öregedés a makrofágok és T-sejtek sebterületre való lassabb beszivárgásával és a makrofágok csökkent működésével is összefügg . Az öregedő egerek súlyos neutrofilek csökkenését mutatják, ami késlelteti a sebzáródást .

Az öregedő bőrre jellemző zavart mikrocirkuláció és hipoperfúzió hozzájárul a gyengült gyulladásos válaszhoz és akadályozza a fiziológiás angiogén fázist a teljes WH-ban .

Az öregedő bőr másik jellemzője az erősen csökkent ECM-termelés és a túlexpresszált MMP-k, különösen az MMP-2, amelyek együttesen a remodelling fázis károsodásához vezetnek .

A nemi hormonok szerepet játszanak a fiziológiás sebgyógyulásban. Továbbá nemtől függő sajátosságok vannak az idősek WH-jában: az akut sebek gyógyulása idős férfiaknál jelentősen lassabb, mint idős nőknél, ami az ösztrogén pozitív szabályozó hatásának köszönhető a WH-ban .

Az életmóddal kapcsolatos módosítható kockázati tényezők

A pszichológiai stressz modulálja a gyógyulási folyamatokat

A pszichológiai stressz erős moduláló hatást fejt ki a WH-ra azáltal, hogy befolyásolja az érintett egyén hangulatát, viselkedését és egészségi állapotát. A témával foglalkozó tanulmányok kimutatták a sebgyógyulásra gyakorolt káros hatásait . A stressz csökkenti a pro-inflammatorikus citokinek IL-1β, IL-6 és TNFα szintjét a seb helyén. Csökkenti továbbá az IL-1α citokin és az IL-8 kemoattraktáns expressziós szintjét, és következésképpen zavarja a fiziológiás sebgyógyulás jól szabályozott gyulladásos fázisát . A stressz WH-ra gyakorolt káros hatásainak egy része annak tudható be, hogy a felszabályozott glükokortikoidok elnyomják az immunsejtek proliferációját és csökkentik az IL-1α, IL-1β és TNFα citokinek termelését a seb helyén . Továbbá a stressz az MMP-9 és az MMP-2 szintjének diszregulációjához vezet a seb helyén . Bár közvetett módon a stressz gyakran társul olyan káros szokásokkal, mint a dohányzás, a helytelen alkoholfogyasztás és a kiegyensúlyozatlan táplálkozás – ezek mindegyike hátrányosan befolyásolja a fiziológiás sebgyógyulást, amint azt az alábbiakban részletesen bemutatjuk .

A dohányzás erősen károsítja a sebgyógyulást

A dohányzás káros hatást fejt ki a fiziológiás sebgyógyulásra. A dohányfüstben kimutatott több mint 4000 anyag közül több is negatívan befolyásolja a gyógyulási folyamatokat . E célból a nikotin erősen elősegíti az érszűkületet, ami a mikrocirkuláció zavarához vezet, ami negatívan befolyásolja a WH-t . Továbbá a dohányzás gyengíti a gyulladásos fázist a fehérvérsejtek migrációjának károsításával, a neutrofil baktériumölő aktivitás csökkentésével és az IL-1 termelés csökkentésével . A proliferatív fázist a csökkent fibroblaszt migráció és proliferáció mellett a csökkent kollagénszintézis és lerakódás is károsítja a dohányosoknál . Ezenkívül a dohányzás megzavarja a hám regenerációját és a normális angiogenezist, és csökkenti az ECM termelést . Összességében a dohányosok a nemdohányzókhoz képest késleltetett sebgyógyulást, a sebgyógyulási szövődmények és a sebdehiszcendencia gyakoribb előfordulását mutatják .

A nem megfelelő alkoholfogyasztás nem fiziológiás gyógyulási folyamatokhoz kapcsolódik

A mérsékelt alkoholfogyasztás bizonyos védőhatásokat mutat a szív- és érrendszeri betegségekkel szemben, ami a WH egészére nézve előnyös lehet. Ezzel szemben a nem megfelelő alkoholfogyasztásnak erős káros hatásai lehetnek az akut és krónikus sérülésre adott egyéni válaszreakcióra. Az alkoholról kimutatták, hogy immunmoduláns szerepet játszik: az akut alkoholfogyasztás gátló hatással van a pro-inflammatorikus citokinek felszabadulására, míg a krónikus alkoholfogyasztás a gyulladásos sejtek jelentősen meghosszabbodott válaszához vezet . Kísérleti modellekben a trauma előtti mértéktelen alkoholfogyasztás a TNFα, IL-1 és IL-6 szintjének csökkenését eredményezte . Emberi alkoholistáknál az IL-10 immunszuppresszív citokin szintje jelentősen megnövekedett a nem alkoholistákéhoz képest nagyobb sebészeti beavatkozást követően . Az alkoholfogyasztás a fiziológiás WH szempontjából fontos csökkent T-sejt proliferációs kapacitással is összefügg . A vonatkozó egérmodellek azt mutatják, hogy az akut alkoholfogyasztás csökkenti a VEGF-receptorok expresszióját és csökkenti a HIF-1α nukleáris expresszióját az endotélsejtekben, ezáltal befolyásolja az angiogenezist és a sebgyógyulás proliferatív fázisát . Vannak olyan tanulmányok is, amelyek azt mutatják, hogy a nem megfelelő alkoholfogyasztás káros hatással van a fiziológiás reepithelizációra és a kollagéntermelésre .

A kiegyensúlyozott étrend kritikus a fiziológiás sebgyógyulás szempontjából

A tápanyagok optimális beállítása rendkívül fontos a sebgyógyulás minden egyes fázisának szabályozásához és a szervezet teljes kapacitása szempontjából a sebgyógyulási folyamat sikeres végrehajtásához. A fiziológiás testtömegindex (BMI) eltérése, azaz a túl magas és a túl alacsony testtömegindex egyaránt késleltetett, sőt károsodott sebgyógyulásra hajlamosíthat. A kérdés részletes elemzése az alábbiakban olvasható.

Alultápláltság

A sejtburjánzás és a fehérjeszintézis szükségessége a sebgyógyulási folyamat során megnöveli a szervezet tápanyagszükségletét . Következésképpen a szénhidrátok, fehérjék, zsírsavak, vitaminok vagy mikrotápanyagok hiánya vagy kimerülése a sebgyógyulás károsodásához vezethet . Különösen a szénhidrátokra van szükség a gyógyulási folyamat energiaellátásához, és bizonyítottan kulcsfontosságú tényezők a sebgyógyuláshoz nélkülözhetetlen számos enzimkomplex aktiválásában . Bizonyos aminosavak, különösen a leucin, a glutamin és az arginin rendelkeznek a gyógyulási folyamathoz szükséges anabolikus aktivitással. Ezenkívül a fehérjehiány csökkenti a leukociták fagocitózisát és növeli a fertőzésre való fogékonyságot . A zsírsavakra azért van szükség, hogy további forrásokat biztosítsanak a nagymértékben szükséges energiához; jelzőmolekulaként működnek, és hozzájárulnak a gyulladásos folyamathoz és a sejtproliferációhoz . Az olyan mikrotápanyagok, mint a cink, valamint a B- és C-vitamin az energiatermelés és a fehérjeszintézis nélkülözhetetlen kofaktoraiként működnek, és antioxidáns tulajdonságokkal rendelkeznek. Ami az időseket illeti, akik a fentiekben leírtak szerint nagyobb kockázatnak vannak kitéve a károsodott WH szempontjából, 50%-kal több fehérjére van szükségük, mint a fiataloknak, és így hajlamosabbak a fehérjehiányra.

Elhízás

2014-ben világszerte a 18 év feletti felnőttek 39%-át tartották túlsúlyosnak és 13%-át elhízottnak. Így világszerte közel kétmilliárd felnőtt túlsúlyos, és közülük több mint félmilliárd elhízott . Az elhízott egyének bizonyítottan hajlamosak számos súlyos kórképre, többek között a sebgyógyulás károsodására, ami a bőr alatti zsírszövetben fellépő hipoperfúzióval és iszkémiás hatásokkal magyarázható. Így, ha a seb közelében lévő szövet nem megfelelően oxigénnel van ellátva, az oxigéntől erősen függő sejtjavító folyamatok nem zajlanak le megfelelően. Az elhízott egyéneknél gyakran megfigyelhető hipovaszkuláris jelleg tovább hozzájárul a rossz perfúzióhoz és növeli a fertőzések kockázatát, mivel az immunsejtek beszivárgása a seb területére csökken . Ezenkívül az elhízott egyének gyakran fokozott feszültséget mutatnak a sebszéleken, ami hozzájárul a sebesedéshez. Következésképpen a patogén baktériumok, amelyek a bőrredők nedves környezetében fejlődnek, ideális környezetet biztosítanak az invázióhoz és a szövetek lebontásához. Végül a bőr-bőr érintkezés súrlódást okoz, ami fekélyesedéshez vezethet, ami különösen gyakori az elhízott egyéneknél .

Patológiák/komorbiditások

Diabetes mellitus és kaszkádszerű társbetegségek: a sebek orvosi ellátásának fő kérdései

A cukorbetegség globális prevalenciája világszerte közel félmilliárd beteggel járványos méreteket öltött ; a következő évtizedekre vonatkozó előrejelzés rendkívül pesszimista. Ez tükrözi a társuló kockázati tényezők és a súlyos társbetegségek drámai növekedését, amelyek gyakran a zavart WH-hez kapcsolódnak. A cukorbetegek minden egyes folyamatban és gyógyulási szakaszban zavarokat mutatnak, amelyek együttesen az akut sebek gyógyulásának általános károsodásához vezetnek, és hajlamosak a krónikus, nem gyógyuló sebekre, például a diabéteszes lábfekélyre. Az alsó végtagok amputációjának aránya a cukorbetegek körében akár 20-szor magasabb, mint a nem cukorbetegek körében .

A cukorbetegeknél a neutrofil kemotaxis, fagocitikus és mikrobicid aktivitás hiányos, ami hozzájárul a fertőzésekre való nagyfokú fogékonysághoz . Az aberráns sejtes infiltráció , az elégtelen makrofág aktiváció , a TNFα, IL-1β és VEGF csökkent felszabadulása a makrofágokból , és a leukocita funkció károsodása bizonyítottan negatívan befolyásolja a sebgyógyulást a cukorbetegeknél.

A diabéteszes lábszárfekélyből származó fibroblasztokat a növekedési faktorokra adott erősen csökkent proliferatív válasz és károsodott jelátvitel jellemzi, ami a granulációs szövet csökkent képződését eredményezi .

A cukorbetegek 30-50%-a szenved perifériás neuropátiában, ami növeli a fekély kialakulásának kockázatát és késleltetett bőrszöveti helyreállításra hajlamosít . A diabéteszes állapotban a neuropeptidek teljes magja erősen diszregulált, mint például a szabályozott SP, NPY, CGRP és a szabályozott CRF, α-MSH és NT. Ezek a neuropeptidek kulcsszerepet játszanak a WH számos szakaszában, kemoattraktánsként működnek, modulálják az erek permeabilitását, javítják a leukociták adhézióját, szabályozzák a citokinek expresszióját, stimulálják az endotélsejtek proliferációját és fokozzák a VEGF felszabadulását. Az összességében megváltozott neuropeptid expresszió a bőrben a downstream citokinek diszregulációjához vezet, ami károsodott sebgyógyulást eredményez .

Az MMP-2 és MMP-9 túlzott aktivációja a tartós nitrozatív és oxidatív stresszel és a fejlett glikációs végtermékek túlzott képződésével kombinálva az ECM instabilitásához és az alapvető mátrixfehérjék és növekedési faktorok lebontásához vezet . A cukorbetegeknél késleltetett reepithelizáció és megváltozott VEGF-érzékenység figyelhető meg, ami csökkent angiogenezist eredményez .

Végül a cukorbetegek erősen hajlamosak a súlyos társbetegségekre, amelyek mindegyike külön-külön és együttesen is funkcionálisan összefügg a sebgyógyulás károsodásával, amint azt az alábbiakban részletesen elemezzük.

A szív- és érrendszeri betegségek kritikus szerepet játszanak a WH és az azt követő patológiák kaszkádjában

A helyi és/vagy szisztémás iszkémiát okozó érbetegségek általában erősen befolyásolják a gyógyulási folyamatokat az alulellátott oxigén és a szövetekhez szállított esszenciális tápanyagok csökkent szintje miatt. Az alsó végtagokon kialakult krónikus, nem gyógyuló sebek a fent leírtak szerint az előrehaladott cukorbetegség tipikus szövődményei. A szívkomponens is szerepet játszik. Ezért kimutatták, hogy a szívelégtelenség előre jelzi a diabéteszes lábszárfekélyek késleltetett gyógyulását, ami erősen összefügg a rossz prognózissal. Továbbá a szívelégtelenség a vénás lábszárfekélyek független kockázati tényezője .

Statisztikai szempontból csak a vénás fekélyek évente akár 2,5 millió beteget is érinthetnek például az USA-ban, súlyosan rontva a betegek életminőségét és negatívan befolyásolva az egészségügyi ellátás egészét . A korai/előrejelző diagnózis, majd az időben történő megelőzés azonban segíthet a megfelelő betegcsoportoknak elkerülni a károsodott WH-hez kapcsolódó súlyos szövődményeket. A kritikus végtagi iszkémiát (CLI) például nem gyógyuló fekélyek jellemzik. A jól célzott megelőző eljárások, például a szövet vérellátásának helyreállítására képes endovaszkuláris revaszkularizáció azonban bizonyítottan hatékonyan javítja a sebgyógyulás minőségét .

A károsodott sebgyógyulás másik példája a vénás fekély. Az e kórkép hátterében álló pontos mechanizmus még nem tisztázott, azonban a vénás refluxból eredő vénás hipertónia feltételezhetően a betegség és szövődményeinek fő oka . Ezek a sebek, ha tartósan fennállnak, a krónikus lábszárfekélyek rosszindulatú átalakulásához vezetnek, így egyértelmű funkcionális kapcsolatot biztosítva a patológiák egyértelmű sorrendben kialakult kaszkádjához, nevezetesen a kezeletlen tartós érbetegséghez vezető krónikus, nem gyógyuló sebekhez, amelyek a seb helyén agresszív rák kialakulásával fejeződnek be .

Rák és károsodott sebgyógyulás: sokrétű összefüggések

A sebgyógyulás az egyik oldalon és a daganatos kórképek a másik oldalon két olyan terület, amelyet sokrétű összefüggések jellemeznek egymással, valamint más, fentebb már említett, rendkívül fontos orvosi területekkel. Az alábbiakban néhány példát hozunk a független vizsgálatok, a rendelkezésre álló adatok és irodalmi források által erősen alátámasztott többfunkciós összefüggésekre:

1. Krónikusan nem gyógyuló sebek – az érintett szövetek rákos átalakulásának magas kockázata

2. Releváns genetikai betegségek (pl. Down-szindróma)-fokozottabb stressz (SOD2 túlzott termelődése)- elégtelen javítási folyamatok-erős hajlam a sebgyógyulás és a rák károsodására

3. Alultápláltság-nem fiziológiailag alacsony BMI-rosszabb sebgyógyulás és rossz prognózis metasztatikus betegségben

4. elhízás- cukorbetegség kockázata-krónikus CVD kockázata-erős hajlam a krónikus nemsebgyógyulás és rák

5. Szisztémás hipoxia- károsodott sebgyógyulás és erős hajlam az agresszív metasztatikus betegségre

6. Krónikus gyulladásos folyamatok- krónikus nemnem gyógyuló sebek, amelyek a korai gyulladásos fázisban stagnálnak, de nem haladnak a gyógyulás későbbi fázisaiba – a krónikus gyulladás növeli a rák kockázatát

7. Autoimmun betegségek-erős hajlam a károsodott sebgyógyulásra és a rákra

8. Molekuláris szinten, a metalloproteinázok (különösen az MMP-2 és az MMP-9) nem fiziológiailag felfokozott aktivitása és az MMPs/TIMPs enzimkomplexek diszregulációja mind a károsodott sebgyógyulásra, mind az agresszív tumorpromócióra és áttétképződésre jellemző

A fent felsorolt kaszkádok széles körű figyelmet igényelnek az alapkutatás és a komplex egészségügyi megközelítések szintjén.

A WH és a rák közötti ok-okozati összefüggés bizonyítottan kétoldalú:

• A krónikusan nem gyógyuló sebek vezethetnek a rák kialakulásához ; egyes szerzők a daganatokat “nem gyógyuló sebként” jellemzik .

• A rákos betegek gyakran késleltetett és károsodott sebgyógyulást mutatnak; ezek a károsodások csökkentik a kezelés sikerét és hozzájárulnak az agresszív metasztatikus betegséghez

• A sebgyógyulás és a rák kialakulása közös sejtes és molekuláris mechanizmusokon osztozik

A független vizsgálatok szerint a sebgyógyulási környezet opportunista mátrixot biztosít a tumor növekedéséhez . Például humán bazálsejtes karcinómát figyeltek meg a sebgyógyulás területein, beleértve a vakcinázás , a műtét , az égés és a trauma helyeit . Az emlőrák modellezése egereken kimutatta, hogy a tumor melletti sebzés jelentősen növeli a tumor méretét, és a sebfolyadék befecskendezése a tumor helyéhez közel a tumor növekedését erősen elősegíti. Továbbá kimutatták, hogy a biopszia által kiváltott akut gyulladás emlőmirigymodellben fokozza a perifériás áttétek kialakulásának kockázatát. Ez valószínűleg a primer tumorokban és a célszervekben kialakuló gyulladásnak köszönhető, amely kedvez a felszabaduló tumorsejtek elszaporodásának .

A tumor jelenléte a jelek szerint gátolja a sebgyógyulást a bőrsebekben . Konszenzusban egy kis mintaszámú vizsgálat a rákos betegeknél nagyobb arányban regisztrált nem gyógyuló sebeket . Egy másik tanulmány a bőr sebgyógyulási folyamatának sejtes és molekuláris változásait vizsgálta szájüregi karcinómát hordozó patkányokban. Makroszkópos szinten a tumormentes kontrollokhoz képest csökkent sebzáródási arányt mutattak ki. Mikroszkópos szinten a seb területén az éretlen makrofágok megnövekedett számát mutatták ki, ami a gyógyulásra gyakorolt káros hatást bizonyítja. A daganatot hordozó egerekben e makrofágok csökkent érését tapasztalták, ami negatívan befolyásolja a sebgyógyulás gyulladásos folyamatait. A daganatok csökkentik a Tlr4, IL-1β, Ccl2, IL-10, Ccl3 és Cxcl1 immunmoduláló gének expressziós szintjét, amelyek elengedhetetlenek a fiziológiás sebgyógyuláshoz. A fentiekben összefoglalt adatokat összevetve nyilvánvaló, hogy különösen az immunsejtek fiziológiás toborzása és a gyulladásos válasz beindulása és feloldása elnyomott a tumor jelenlétében, ami hozzájárul a sebgyógyulás károsodásához .

A primer tumor kialakulásához kapcsolódó molekuláris és sejtes mechanizmusokon túlmenően a rákos betegeknél a sebgyógyulás károsodása másodlagosan a rákellenes kezelések, például a besugárzás és a kemoterápia szisztémás toxikus hatásaiból eredhet . Végül a legtöbb vizsgálatban a rákos betegek körülbelül 40-80%-a alultápláltnak mutatkozik, ami növeli a fertőzésekre való fogékonyságukat és a késleltetett sebgyógyulásra való általános hajlamukat . Ebből a célból lásd az alábbi “Infekció” alfejezetet.

A fertőzés károsítja a gazdaszervezet gyógyulási folyamatait

A sebfertőzés a gyógyulási folyamatokat erősen hátráltató extrinsic tényező. Az élő baktériumok és a bakteriális toxinok – mindkettő a pro-inflammatorikus citokinek erős felszabályozásához és elhúzódó aktivitásához, túlzott gyulladásos reakciókhoz és az érintett szövetek károsodásához vezet. A toborzott gyulladásos sejtek, valamint maguk a behatolt baktériumok viszont hozzájárulnak az ECM-et lebontó mátrix metalloproteázok és a sebágyat túlterhelő növekedési faktorok túlzott expressziójához . Egyes kórképek, mint például a cukorbetegség, közismerten növelik a krónikus fertőzések kockázatát, egyrészt a hatástalan immunválasz, másrészt a szisztémás oxigénhiány szinergikus hatása miatt – mindkettő drámaian növeli a fertőzés kockázatát .

A krónikus sebeket megtelepítő patogén baktériumok gyakran alkotnak biofilmeket, amelyek az aggregált baktériumokból állnak, beágyazódva egy saját maguk által szekretált extracelluláris poliszacharid mátrixba. Ezek a biofilmek rendkívül védett környezetet biztosítanak a baktériumoknak, ami ellenállóbbá teszi őket bármilyen antibiotikumos kezeléssel szemben. A baktériumfilmek kialakulása a seben belül károsítja az olyan kulcsfontosságú gyógyulási folyamatokat, mint a gyulladásos immunválasz, a granulációs szövetképződés és a gazdaszervezet sérült szövetének reepithelizációja .

.