Az USA déli államaiban egy ács és egy bába lányaként született Leontyne Price zenei nevelése korán elkezdődött. Zongoraleckéket vett és énekelt a Laurel-i Szent Pál metodista templomban. Később zenepedagógiát tanult a Wilberforce-i Oktatási és Iparművészeti Főiskolán. Érettségi után New Yorkba ment, és felvételt nyert a híres New York-i Juilliard School of Musicba, ahol Florence Ward Kimballnál tanult éneket. Első operai szerepe Ford úrnő volt Verdi Falstaffjában, egy főiskolai produkcióban.

Később ezt követte a Porgy és Bess Broadway-produkcióban való szerepvállalása, amellyel 1952-től világkörüli turnét tett. Partnere, William Warfield (1920-2002), aki Porgyt énekelte, rövid időre a férje is lett. Már 1967-ben újra elváltak, de a házasságot csak 1973-ban válták fel.

Az 1950-es években Leontyne Price számos alkalommal lépett fel opera- és koncertszínpadokon, valamint az amerikai televízióban. A nemzetközi áttörést Európában érte el: 1958-ban Herbert von Karajan vezényletével debütált az Aida címszerepében a Bécsi Állami Operaházban, majd egy évvel később a londoni Covent Gardenben. Herbert von Karajannal hosszú évekig kapcsolatban maradt: A Salzburgi Ünnepi Játékokon Leontyne Price vezényletével lépett fel, mint Donna Anna a Don Giovanniban (1960/61) és mint Leonora Verdi Il trovatore-jában (1962/63); Price énekelte Leonorát a Salzburgi Húsvéti Ünnepi Játékokon is (1977). Ebben a szerepben – és ismét Karajan vezényletével – búcsúzott a Bécsi Állami Operaháztól is (1977).

Leontyne Price 1960. május 21-én a milánói Scalában első fekete nőként énekelt főszerepet (Aidát).

1961-ben a New York-i Metropolitan Operában nagy sikert ünnepelt, amikor Verdi Il trovatore-jában Leonore-ként debütált, 42 perces álló ovációval. Ettől kezdve több mint 20 éven át a ház egyik legfontosabb énekesnője volt. Legismertebbé az Aida interpretációjával vált, amely egyben a színpadtól való búcsúját is jelentette 1985-ben.

A nagy Mozart- és Verdi-szerepek mellett Price repertoárján számos koncertszerep szerepelt. Számos más kitüntetés mellett 15 Grammy-díjat kapott felvételeiért.

A 2001. szeptember 11-i terrortámadások után Leontyne Price utoljára lépett fel a Carnegie Hallban egy jótékonysági koncerten. New York Greenwich Village-ben él. 1962-ben beválasztották az Amerikai Művészeti és Tudományos Akadémia tagjai közé. 2012-ben az Amerikai Művészeti és Irodalmi Akadémia tiszteletbeli tagja lett.