Normális (vese)kezelése a könnyűláncú fehérjéknek

Light chains (molecular weight 22,000 d) olyan polipeptidek, amelyeket a plazmasejtek szintetizálnak, és nehézláncokkal összeállva alkotják az immunglobulinok különböző osztályait, például az immunglobulin G-t (IgG), az immunglobulin M-et (IgM) és az immunglobulin A-t (IgA). A plazmasejtek általában enyhe feleslegben termelnek könnyű láncokat, amelyek vagy kiválasztódnak, vagy a vese által katabolizálódnak.

A könnyű láncokat a polipeptidlánc állandó részében lévő aminosav-szekvencia alapján 2 fő osztályba osztják, és kappa és lambda néven nevezik őket. Ezeket tovább osztják legalább 10 altípusra (4 kappa és 6 lambda) a polipeptidlánc változó régiójának aminosav-szekvenciája alapján. Az egyes immunglobulinok vagy kappa vagy lambda könnyűláncokkal rendelkeznek, de nem mindkettővel.

A kappa könnyűláncok általában monomerként (22 000 d) léteznek, és ezért elég kicsik ahhoz, hogy a glomeruluson keresztül szűrődjenek, de létezhetnek dimerekként is. A lambda könnyű láncok általában dimerek (44 000 d) formájában léteznek, és ezért kisebb valószínűséggel szűrődnek és jelennek meg a vizeletben. Időnként akár a kappa, akár a lambda típusú könnyűláncok tetramereket (88 000 d) alkothatnak, amelyek nem szűrődnek, és a betegnek könnyűlánc-proteinémiája lehet könnyűlánc-proteinuria nélkül.

A vese a könnyűlánc-fehérjék metabolizmusának fő helye. A szűrt könnyűláncú fehérjéket, amelyeket a proximális tubuláris sejtek a tandem megalin/kubilin receptorokon keresztül reabszorbeálnak, lizoszomális enzimek katabolizálják. Ez a folyamat rendkívül hatékony, és a könnyűláncú fehérjéknek általában csak igen kis mennyisége jelenik meg a vizeletben.

A szűrt könnyűláncú fehérjék metabolizmusa (katabolizmusa) a proximális tubuláris sejtek normális működésétől függ, és e sejtek károsodása a könnyűláncú fehérjék fokozott kiválasztását eredményezheti a vizelettel. Ezért a könnyűláncú fehérjék vagy akkor jelennek meg nagy koncentrációban a vizeletben, amikor a könnyűláncú fehérjék termelése jelentősen megnövekszik, vagy amikor a proximális tubulusoknak az összes szűrt fehérje reabszorbeálására való képessége meghaladódik.

A glomerulopátiás könnyűláncok (G-LC) kölcsönhatásba lépnek a mezangiumsejtekkel, és 2 különböző módon változtatják meg a mezangium homeosztázisát, attól függően, hogy a G-LC LCCDD vagy amyloidosisban szenvedő betegből származik. Ezzel szemben a myeloma cast nephropathiában szenvedő betegekből származó tubulopátiás könnyűláncok (T-LC) nem lépnek jelentős kölcsönhatásba a mezangiumsejtekkel, és nem változtatják meg a mezangium homeosztázist. E könnyűláncok némelyike toxikus a proximális tubulussejtekre és gyulladásos/proinflammatorikus citokineket indukál, amelyek hozzájárulhatnak a myeloma vesebetegséghez.

A könnyűláncú fehérjék a következők miatt manifesztálódhatnak a vizeletben:

• Tünetmentes könnyűlánc-proteinuria
• Proximális tubuláris diszfunkció (azaz Fanconi-szindróma)
• Könnyűlánc-lerakódási betegség (azaz noduláris glomeruloszklerózis vagy ritkán, glomerulonefritisz)
• Cast-nefropátia
• Amiloidózis

A könnyűlánc izoelektromos pontja (pI) fontos meghatározója lehet a vesekárosodás kiváltására való képességének. Úgy tűnik, hogy a viszonylag magas pI-vel (> 5,8-6) rendelkező fehérjék nagyobb valószínűséggel járnak veseelégtelenséggel. Ezek a könnyű láncok a vizelet savas pH-értékénél a disztális nefronban kationos töltéssel rendelkeznek. Ez lehetővé teszi számukra, hogy kölcsönhatásba lépjenek az anionos Tamm-Horsfall mucoproteinnel, és ezáltal elzáró gócokat képezzenek. Néhány kutató azonban nem tudta megerősíteni a nefrotoxicitás és a könnyűláncú fehérjék pI-értéke közötti összefüggést.

Fanconi-szindróma (proximális tubuláris diszfunkció)

A Fanconi-szindróma a proximális tubulus generalizált diszfunkciója, amely a proximális tubulus különböző mértékű foszfát-, glükóz-, aminosav- és bikarbonátpazarlásához vezet. Ez előfordulhat örökletes rendellenességként (gyermekeknél) vagy szerzett formában. A felnőtteknél a szerzett formák általában paraproteinémiákkal társulnak.

A könnyűláncú fehérjék a proximális tubulusokban katabolizálódnak, és clearance-ük fordítottan változik a kreatinin clearance-ével. A könnyűláncok megnövekedett koncentrációja toxikus hatást fejt ki a vese tubuláris funkciójára; a hatás helyétől függően ez a következőket eredményezheti:

• Fanconi-szindróma (proximális tubuláris diszfunkció)
• Distalis renális tubuláris acidózis
• Nefrogén diabetes insipidus

.

Light chain deposition disease

A light chain deposition disease (LCDD) a monoklonális könnyűláncok túltermelődése és extracelluláris lerakódása által okozott szisztémás betegség.

A láncláncok lerakódása nem jelent patogenitást. Az LCDD-hez hasonló fényláncok lerakódását IF alapján, de a tubuláris bazálmembránban nem vagy csak ritkás granuláris elektronsűrű lerakódásokkal, glomeruláris elváltozások vagy tubuláris bazálmembrán megvastagodás nélkül írta le Lin és Gallo. Ezért az LC IF-festése önmagában nem tekinthető elegendő kritériumnak a helyi fibrózissal járó MIDD diagnózisához.

Az esetek körülbelül 80%-ában ezek a lerakódások inkább kappa, mint lambda könnyűláncokból állnak, granulárisak, és nem képeznek fibrillákat vagy béta-lapokat, és negatívak a Congo-vörös festésre, a tioflavin T-re vagy a szérum amiloid fehérjére (SAP). Az immunglobulin könnyűlánc állandó régiója rakódik le ebben a rendellenességben, szemben az AL-amiloid fibrilláival, amelyek a könnyűláncok változó régiójából származnak.

A glomeruloszklerózis patogenezise az LCDD-ben nem teljesen világos, de a patogén Ig-láncok a növekedési faktorok, különösen a transzformáló növekedési faktor-béta révén a mezangiumsejteket extracelluláris mátrixkomponensek szekréciójára ösztönzik, amelyek autokoidként hatnak, és elősegítik a sejtek mátrixfehérjék, például IV-es típusú kollagén, laminin, fibronektin és tenaszcin termelését.

Myeloma vese (cast nephropathia)

A myeloma multiplexben szenvedő betegek több mint 50%-a veseelégtelenségben hal meg, és e halálesetek nagy részét tévesen az úgynevezett myeloma vesének tulajdonítják. A myelomavese azonban csak egy a myeloma multiplexben szenvedő betegek veseelégtelenségének számos oka közül, amelyekben kifejezetten fehérjeszerű gócok figyelhetők meg, amelyek elzárják a distalis tubulusokat és a gyűjtőcsatornákat.

A myeloma cast nephropathiához hozzájárulhatnak a következő tényezők:

1. Az intakt könnyűláncok közvetlen toxicitása a tubuláris sejtekre (szemben a könnyűlánc fragmentumok lerakódásával a könnyűlánc lerakódási betegségben vagy amyloidosisban)
2. Proteinkomplex képződés a distalis nephronban
3. Tubuláris folyadék pH-ja
4. A vese plazmaáramlásának és glomeruláris filtrációs sebességének csökkenése (pl, csökkent vizeletáramlás)
5. Szisztémás elektrolit-rendellenességek (pl. hiperkalcémia, hiperurikémia, hiperviszkozitás és dehidráció)

Az alábbiak bármelyikének egyidejű alkalmazása kiválthatja az akut vesekárosodást:

• Radiokontrasztanyagok
• Nem szteroid gyulladáscsökkentők
• Angiotenzin-konvertáló enzim gátlók vagy angiotenzin receptor blokkolók

Amyloidosis

Adams valószínűleg 1872-ben ismerte fel az amyloidosis és a myeloma multiplex kapcsolatát, de Magnus-Levy 1931-ben felvetette a Bence Jones-féle proteinuria (BJP) és az amyloidosis közötti kapcsolatot.

1971-ben Glenner és munkatársai kimutatták, hogy egy primer amiloidózisban szenvedő betegből származó amiloidfibrillumok aminosav-szekvenciája csaknem azonos a monoklonális könnyű láncok (azaz a Bence Jones-fehérjék) változó részével, és hogy Bence Jones-fehérjékből amiloidfibrillumok hozhatók létre, ami egyértelmű kapcsolatot teremtett az immunglobulin könnyű láncok és az amiloid egyik típusa között.

Az amiloid nem egyetlen anyag, hanem változó összetételű komplex glikoproteinek családja, amelyek átalakulnak (félbehajlanak), és béta-fibrillákból alakulnak ki. Az amiloidok közös jellegzetes ultrastruktúrával (7,5-10 nm széles és határozatlan hosszúságú, nem elágazó fibrillumok) és tinktoriális tulajdonságokkal rendelkeznek (zöld kettőstörés Kongo-vörössel való festéskor és intenzív sárgászöld fluoreszcencia tioflavin T-vel), és kötődnek a szérum amiloid P-hez (SAP). Az amiloidózis több formáját ismerik fel a prekurzorfehérje természetétől függően.

AL amiloid

Az immunoglobulin könnyűláncok a fő alkotóeleme ezeknek a fehérjéknek, amely primer amiloidózisban és myeloma multiplexben szenvedő betegeknél található. A myeloma multiplexben szenvedő betegek 6-24%-ánál alakul ki amyloidosis. Ezzel szemben a primer (AL) amyloidosissal jelentkező betegek jelentős részénél a csontvelőben plazmasejt-diszkrázia, a szérumban immunglobulin könnyűláncok és Bence-Jones-fehérjék találhatók, vagy alakulnak ki.

AA amiloid (SAA)

Az AA amiloid fő összetevője egy 76 aminosavból álló, 8500 d molekulatömegű fehérje, amely nem kapcsolódik az immunglobulinokhoz. Ez a típus krónikus fertőzésekkel vagy gyulladásos állapotokkal, például reumatoid arthritisszel, szifilissel és krónikus osteomyelitisszel összefüggő másodlagos amiloidózisban szenvedő betegeknél fordul elő.

Transthyretin (TTR; prealbumin)

A szenilis amiloidózisban vad típusú vagy mutáció nélküli transthyretin, a familiáris amiloidózisban pedig mutáns forma.

Béta-2 mikroglobulinin dialízissel összefüggő amiloidózis

A tényezők, amelyek meghatározzák, hogy egy adott monoklonális könnyűlánc fibrilláris vagy granuláris lerakódásáról van-e szó, nem egyértelműek, és úgy tűnik, hogy függnek a biokémiai tulajdonságoktól vagy a könnyűláncoktól, és attól, hogy azok intakt vagy fragmentumokban vannak. Kimutatták, hogy a könnyűláncok önasszociálódnak, és nagy molekulatömegű aggregátumokat képeznek, amelyek fibrillaképződéssel vagy anélkül lerakódnak a szövetekben. A fehérje nettó töltése fontos meghatározója lehet az amiloidogén potenciálnak.

A másodlagos (AA) amiloidózis állatmodelleken végzett tanulmányok és in vitro vizsgálatok azt sugallják, hogy krónikus sérülésre válaszul a monociták aktiválódnak és interleukin 1-t szabadítanak fel, amely a májban a szérum amiloidnak (SAA) nevezett prekurzor fehérje szintézisét indukálja. A SAA-t ezután a makrofágok bizonyos fokozó faktorok, úgynevezett kofaktorok, mint a szérum amiloid P komponens (SAP), glikozaminoglikánok és bizonyos apolipoproteinek (E és J) hatására lebontják, és nem világos, hogy ezek a kofaktorok a fibrillogenezis során vagy egy fibrillogén esemény után rakódnak-e le.