Szerző: Caroline Helwick
November 25, 2017

A klinikusok ma már jól ismerik a BRAF-mutációkat az előrehaladott melanomában, de a genomika ebben a betegségben többről szól, mint a BRAF azonosításáról és a BRAF-gátló felírásáról.

A Georgia állambeli Sea Islanden megrendezett 2017-es Viták és Didaktika Konferencián Melinda L. Yushak, MD, MPH, az Emory Egyetem munkatársa a BRAF V600E-n túli mutációkról beszélt – hol kell számítani rájuk, hogyan és mikor kell tesztelni őket, és hogyan kell kezelni az ilyen mutációkkal rendelkező betegeket.

Mutációs gyakoriság helyenként változik

MUTÁCIÓK KÖZÖSEK a melanomában, és gyakran kölcsönösen kizárják egymást. “Általában csak egy mutációt találunk egy betegnél” – mondta -, mégpedig BRAF (50%), NRAS (13,25%), MEK1 (6%), KIT (2,6%), CTNNB1 (2%-3%), GNA11 (2%) vagy GNAQ (1%).

A klinikumban diagnosztizált melanomák több mint 90%-a cutan. A cutan melanomák gyakran tartalmaznak BRAF-mutációkat (40%-50%) és kisebb mértékben NRAS-mutációkat (15%-20%). Alkalmanként KIT-aberrációk is előfordulnak, amelyek általában napkárosodott helyeken keletkeznek.

Sokkal ritkábbak a nyálkahártya- és akrális melanomák – azaz a hüvelyi, anális, sinonasalis és tenyér- vagy talpi területeken lévő elváltozások. Ezekben a betegekben a BRAF- és NRAS-mutációk ritkák, de a betegek 15-40%-ánál KIT-mutációkat találunk.

A még ritkábbak az uveális melanomák, amelyek 5%-ot tesznek ki. Ezeknek a betegeknek több mint 80%-a GNAQ vagy GNA11 mutációval rendelkezik, és hiányoznak a célzott gyógyszerek. Az elsődleges uvealis terápia helyi: brachyterápia, protonnyaláb és enukleáció. Az általános prognózis általában rossz, az 5 és 10 éves kumulatív metasztázisok aránya 25%, illetve 34%. A diagnózistól a halál beálltáig eltelt idő átlagosan 6 hónap.

Surveillance in Uveal Melanoma

“A többi rákbetegségtől eltérően az uvealis melanoma áttétes megbetegedése szinte kizárólag a májba megy át. Ez fontos, amikor a helyi kezelési lehetőségekről és a megfigyelés módjáról gondolkodunk” – mondta Dr. Yushak.

A prognózis meghatározásában a TNM (tumor, csomó, áttét) stádiumbeosztás nem különösebben hasznos, de a kromoszómaelemzés informatív, az alábbiak szerint:

• BRCA1-asszociált fehérje (BAP1 gén), amely a 3. kromoszómán található: A monoszómia rossz prognózissal jár együtt.

• A 8q kromoszóma: Gain rossz prognózissal társul.

• Kromoszóma 6p: A gyarapodás jobb túléléssel jár.

• Kromoszóma 6q: Elvesztése jobb túléléssel jár.

A polimeráz láncreakción (PCR) alapuló génexpressziós profilalkotás, amely 15 különböző gént vizsgál, két osztályba tudta osztani az uvealis melanomát. Az 1. osztályba sorolt betegeknek több mint 95%-os esélyük van arra, hogy 5 év múlva ne legyenek áttétek; a 2. osztályba sorolt betegeknek azonban kevesebb mint 20%-os az esélyük. Törekvések folynak az 1. osztályba sorolt betegek további alosztályozására, hogy meghatározzák, melyikük tartozik a jó prognózisú csoportba (1A osztály), és melyikük a rosszabb kimenetelű 5% (1B osztály).

“Ez az információ nagyon hasznos a betegek klinikai tanácsadásában, mivel lehetővé teszi a magas és alacsony kockázatú betegek rétegzését” – mondta. “Az 1A osztályú betegeknek valóban nincs szükségük arra, hogy rendszeresen találkozzanak onkológus orvossal, mert alacsony az áttétképződés kockázata, de a 2. osztályú betegeknek látniuk kell valakit, legalább a felügyeletről szóló megbeszélés miatt”.

A 2. osztályú betegek számára jelenleg nincs ajánlás adjuváns kezelésre, de ez egy aktív kutatási terület – tette hozzá.

A megfigyelési intervallum továbbra is ellentmondásos. Az oligometasztatikus betegség korai felismerése esetén a célzott beavatkozás hasznos lehet, de ezt mérlegelni kell a költségekkel és a téves pozitív eredmények kockázatával szemben. Az alacsony költségű szűrési lehetőségek, mint például a májfunkciós tesztek, alacsony érzékenységgel rendelkeznek.

“Mivel az uvealis melanoma szinte kizárólag a májba megy át, a 2. osztályú betegek esetében az algoritmusunk a 3 havonta történő megfigyelés, általában váltakozva a és a májultrahanggal” – mondta.

Fókuszban a BRAF

A melanomában a legkritikusabb mutáció természetesen a BRAF. A BRAF-mutációk több mint 90%-a a 600-as kodonnál található; közülük több mint 90% a V600E-nél, körülbelül 5% a V600K-nál, és néhányan a V600R, V600E2 vagy V600D-nél.

“Azt állítom, hogy minden metasztatikus melanomás betegünknél meg kellene vizsgálni az akcionálható mutációkat.”

– Melinda L. Yushak, MD, MPH

Tweet this quote

A BRAF-mutációkra való vizsgálat megváltoztathatja a betegek kimenetelét. “Az egyes mutációkkal rendelkező betegek számára különböző kezelési lehetőségek állnak rendelkezésre, és egyesek javulást mutattak ki az általános túlélésben” – hangsúlyozta Dr. Yushak. Három BRAF/MEK-gátló kombináció áll rendelkezésre ezen betegek számára: a vemurafenib (Zelboraf) plusz kobimetinib (Cotellic), valamint a dabrafenib (Tafinlar) plusz trametinib (Mekinist) az amerikai gyógyszerhatóság által engedélyezett; az encorafenib plusz binimetinib klinikai vizsgálatokban van.

A COMBI-kísérletek frissítése

A COMBI-kísérletek frissített elemzései megerősítették a dabrafenib plusz trametinib többszörös előnyeit a V600 mutációval rendelkező betegeknél.

A COMBI-d vizsgálatban 3 év elteltével a kombinációt kapó betegek 22%-a volt progressziómentes, szemben a csak dabrafenibet kapó 12%-kal (kockázati arány = 0,71).1 A normális laktát-dehidrogenáz (LDH) szinttel rendelkező betegek 3 éves progressziómentes túlélési aránya 27% volt a kombinációval szemben a csak dabrafenibet kapó 17%-kal (HR = 0,70). A normális LDH-értékkel és oligometasztatikus betegséggel (≤ 3 lézió) rendelkező alcsoportban ezek a számok 38%, illetve 16% voltak (HR = 0,53). A teljes túlélés tekintetében a tendenciák hasonlóak voltak, a kombináció összességében 44%-os (HR = 0,75) és 62%-os 3 éves túlélési arányt eredményezett a normális LDH-val és oligometasztázisokkal rendelkező betegek körében (HR = 0,63).

“Ez nagy dolog a melanoma szempontjából” – jegyezte meg. “Továbbra is látjuk, hogy a betegek 2-3 év múlva is hasznot húznak ebből a kombinációból”.

Ez a kombináció az agyi áttétek ellen is hatásos a COMBI-MB II. fázisú vizsgálat szerint, ahol a betegek 44%-59%-ánál (a kohortól függően) intrakraniális válasz lépett fel, és az intrakraniális betegségkontroll aránya 75% és 88% között mozgott.2

“Elég drámai intrakraniális válaszokat láttak” – jelentette Dr. Yushak. A 76 tünetmentes, jó teljesítményállapotú és korábbi helyi terápia nélküli 76 beteg esetében az intrakraniális válasz aránya 58% volt, a progressziómentes túlélés mediánja 44%, illetve 19%.

A legalacsonyabb, 44%-os válaszadási arányt a V600D, K és R mutációval rendelkező betegeknél figyelték meg, “de a 44% még így is lenyűgöző” – jegyezte meg. “Ez a vizsgálat, bár korlátozott számú beteggel zajlik, egy újabb lehetőséget biztosít számunkra azon betegeink 50-90%-ának, akiknél agyi áttétek alakulnak ki”.”

Az újrakezelés hatékony lehet

A BRAF/MEK-gátlással szemben rezisztenciát kialakító betegek – mint a legtöbbjük – néha sikeresen újrakezelhetők ugyanazokkal a gyógyszerekkel, egy 25 betegen végzett II. fázisú vizsgálat szerint.3 A betegek BRAF-gátlót kaptak MEK-gátlóval vagy anélkül, és legalább 12 hétig nem kaptak kezelést. A dabrafenib és trametinib adásával végzett újrakezelés 32%-ban részleges választ, 40%-ban pedig stabil betegséget eredményezett.

“Még azoknál a betegeknél is, akik BRAF/MEK-gátló kombinációt kaptak, volt válasz az újrakezelésre” – mondta. “Ez értékes előny lehet egyes betegeknél, különösen a gyorsan progrediáló betegségben vagy fájdalomban szenvedőknél”.

Mutációk a KIT-ben

MUTÁCIÓK ÉS AMPLIFIKÁCIÓK a KIT-ben nyálkahártya-, akrális vagy krónikusan napkárosodott melanomában fordulnak elő. Ezek a betegek reagálhatnak a KIT-gátlóra. Egy vizsgálatban, amelyben összesen 25 beteg részesült, akik imatinibot kaptak napi 400 mg-os vagy nagyobb adagban, a válaszadási arány 29% volt, ami a KIT-mutációval rendelkező betegek esetében 54%-ra emelkedett, míg a KIT-amplifikált betegségben szenvedő betegek egyike sem reagált.4

Hasonlóképpen, egy 42, KIT-génmutációval rendelkező, napi kétszer 400 mg nilotinib (Tasigna) adásával kezelt beteggel végzett vizsgálatban a válaszadási arány 26% volt, és 48%-uknál stabil betegség alakult ki.5 Az exon 11 mutációval rendelkező betegek közül majdnem mindegyik reagált a kezelésre. A progressziómentes túlélés mediánja 4,2 hónap, a teljes túlélés pedig 18 hónap volt.

Mutációvizsgálat: Mely betegek, mely tesztek?

“MINDEN METASZTATIKUS melanómás betegünket meg kell vizsgálni az akcióképes mutációk szempontjából” – javasolta Dr. Yushak.

Kísérő diagnosztikai tesztek állnak rendelkezésre a vemurafenibhez – a cobas 4800 BRAF V600 mutációs teszt – és a dabrafenibhez – a THxID teszt, amely a V600E és V600K mutációt vizsgálja. Mindkettő PCR-alapú, de átfogóbb vizsgálat érhető el az újgenerációs szekvenálással, amely az összes releváns mutációt képes azonosítani. Ez azért fontos, mert a V600D és V600R mutációkkal rendelkező betegek számára előnyös lehet a BRAF/MEK-gátlás, “és egy PCR-alapú teszttel kihagyjuk őket” – mutatott rá. ■

KÖZLEMÉNY: Dr. Yushak nem számolt be összeférhetetlenségről.

1. Long GV, Flaherty KT, Stroyakovskiy D, et al: Dabrafenib plusz trametinib versus dabrafenib monoterápia metasztatikus BRAF V600E/K-mutáns melanomában szenvedő betegeknél: egy 3. fázisú vizsgálat hosszú távú túlélési és biztonsági elemzése. Ann Oncol 28:1631-1639, 2017.

2. Davies MA, Saiag P, Robert C, et al: Dabrafenib plus trametinib BRAFV600-mutáns melanoma agyi metasztázisokkal rendelkező betegekben (COMBI-MB): Multicentrikus, multikohortos, nyílt, 2-es fázisú vizsgálat. Lancet Oncol 18:863-873, 2017.

3. Schreuer M, Jansen Y, Planken S, et al: Combination of dabrafenib plus trametinib for BRAF and MEK inhibitor pretreated patients with advanced BRAF V600-mutant melanoma: An open-label, single arm, dual-centre, phase 2 clinical trial. Lancet Oncol 18:464-472, 2017.

4. Hodi SF, Corless CL, Giobbie-Hurder A, et al: Imatinib for melanomas harboring mutationally activated or amplified KIT arising on mucosal, acral, and chronically sun-damaged skin. J Clin Oncol 31:3182-3190, 2013.

5. Lee SJ, Kim TM, Kim YJ, et al: A nilotinib II. fázisú vizsgálata KIT génaberrációt hordozó metasztatikus malignus melanomás betegekben: A Korean Cancer Study Group multicentrikus vizsgálata (UN10-06). Oncologist 20:1312-1319, 2015.