A Diabetes Care ezen számában Dr. Mayer Davidson azt javasolja, hogy a metformin felírása a prediabéteszes betegek számára nem megfelelő (1). Tisztelettel nem értünk egyet. A hiperglikémia folyamatos kockázati tényezője a kedvezőtlen egészségügyi kimenetelnek. A hiperglikémia mértéke és időtartama egyaránt összefügg a diabéteszes mikro- és makrovaszkuláris szövődmények kialakulásával és progressziójával (2), és a hiperglikémia korai agresszív kezelése mind az 1-es, mind a 2-es típusú cukorbetegségben egész életre szóló egészségügyi előnyökkel jár (3,4). Úgy véljük, hogy Dr. Davidson megközelítése a figyelmes várakozással kapcsolatban, “a szoros nyomon követés és a metformin azonnali bevezetése, amikor a glikémiájuk megfelel a cukorbetegség kritériumainak…”, nem megfelelő. Számos tanulmány kimutatta, hogy a 2-es típusú cukorbetegség kialakulása és diagnózisa között 3-8 év késés van (5), és a diagnózis felállításakor a betegek 8-16%-ának van diabéteszes retinopátiája, 17-22%-ának mikroalbuminuriája, 14-48%-ának pedig perifériás polineuropátiája (6,7). Az Egyesült Királyságban az újonnan jelentkező cukorbetegség nemrégiben végzett epidemiológiai elemzése kimutatta a mikrovaszkuláris szövődmények statisztikailag szignifikánsan megnövekedett kockázatát a diagnózis felállításakor a korábban prediabétesszel azonosított egyének körében a korábban normális glükóztoleranciával rendelkezőkhöz képest (a retinopátia korrigált esélyhányadosa 1,76, a nefropátiaé 1,14) (8). Ezért nincs okunk visszatartani a metformint, amely biztonságos, hatékony és költségkímélő kezelés a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásának késleltetésére vagy megelőzésére, a magas kockázatú egyének esetében. Ennek ellenére számos fenntartással kell élni.

Először is, a Diabetes Prevention Program (DPP) és valójában a legtöbb más jelentős cukorbetegség-megelőzési vizsgálat olyan személyeket vizsgált, akiknél rendkívül magas volt a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásának kockázata (9). A támogathatóság feltétele volt, hogy az alanyoknak túlsúlyosnak vagy elhízottnak és csökkent glükóztoleranciájúnak (2 órás glükózszint 75 g orális glükózterhelést követően 140-199 mg/dl) és éhomi hiperglikémiásnak (éhomi glükózszint 95-125 mg/dl) kellett lenniük. Amint arra Dr. Davidson rámutatott, egy sor konszenzusos testület hozott pragmatikus döntést az egyszerűbb és gyakrabban használt diagnosztikai kritériumok (HbA1c, éhgyomri glükóz) és a 2 órás orális glükóztolerancia teszt által meghatározott károsodott glükóztolerancia összehangolásáról (1). Bár talán hasonló számú “prediabéteszes” egyént azonosítanak, jól dokumentált, hogy az American Diabetes Association éhgyomri glükóz- és HbA1c-kritériumai nem ugyanazokat az egyéneket azonosítják, mint a DPP-be való felvételhez használt kritériumok. A 140-199 mg/dl-es arany standard 2 órás glükózkritériummal összehasonlítva a 100-125 mg/dl-es éhgyomri glükóz nem elég specifikus, és sok téves pozitív diagnózist eredményez, míg az 5,7-6,4%-os HbA1c-érték nem elég érzékeny, és sok téves negatív diagnózist eredményez (10,11). Az életmód- vagy metformin-terápia alkalmazása a 2-es típusú cukorbetegség szempontjából alacsonyabb kockázatú egyénekre csökkenti a terápia hatékonyságát és költséghatékonyságát, a metformin esetében pedig csökkentheti az előny/kockázat arányt. A precíziós orvoslás megközelítése optimális, a metformin-terápiát a 2-es típusú cukorbetegség progressziójának magas kockázatával rendelkező egyének számára fenntartva.

Második, még a látszólag homogénnek tűnő DPP-vizsgálati populáción belül is jelentős heterogenitás volt a kezelés hatásában. A DPP kutatócsoport arról számolt be, hogy a metformin hatékonyabb volt a <60 éves, ≥35 kg/m2 BMI-vel rendelkező, nagyobb fokú éhomi hiperglikémiával rendelkező résztvevőknél, valamint a terhességi cukorbetegségben szenvedő nőknél (12,13). A metforminkezelésre kiválasztott egyéneknek nagy valószínűséggel előnyösnek kell lenniük. A precíziós orvoslásnak ez a “haszonalapú, személyre szabott kezelésnek” nevezett megközelítése az egyén abszolút kockázatcsökkenését a kezelés nélküli és a kezelés mellett fennálló egyéni kockázat különbségeként számítja ki (14). A DPP kutatócsoport olyan kockázati egyenleteket dolgozott ki, amelyek a DPP kiindulási időpontjában mért klinikai változókat használják a cukorbetegség progressziójának kockázatára, és kimutatták, hogy a metforminkezelés előnyei a metforminkezelésben részesülő csoport körülbelül felére korlátozódtak, akiknél magasabb volt a 2-es típusú cukorbetegség progressziójának kockázata (15). Így, bár a DPP kimutatta, hogy a metforminkezelés hatásos, a kizárólag az összesített kezelési eredményekre való összpontosítás arra a hibás következtetésre vezethet, hogy a metforminkezelés mindenki számára azonos előnyöket biztosít, aki részesül benne. A személyre szabott orvoslás megköveteli a kezelés hatásainak heterogenitásának megértését, ami lehetővé teszi az előnyök és kockázatok számszerűsítését, hogy megkönnyítse az előnyökön alapuló, személyre szabott kezelést, és biztosítsa, hogy a metforminkezelésre kiválasztott egyének valószínűleg profitáljanak.

Harmadszor, Dr. Davidson a DPP metformin kimosó vizsgálat és a Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS) adatait felhasználva azzal érvel, hogy mivel a metformin nem okoz tartós változásokat a prediabetes patofiziológiájában, nem szabad a cukorbetegség megelőzésére használni. Nem értünk egyet ezzel az érveléssel. A vérnyomáscsökkentő és lipidcsökkentő terápia csak addig hatékony, amíg folytatódik. Senki sem érvelne amellett, hogy azért nem kellene őket alkalmazni, mert a kezelés abbahagyásával a vérnyomásra és a koleszterinszintre gyakorolt hatásuk megszűnik. A cukorbetegség szövődményei és társbetegségei a hiperglikémia mértékének és időtartamának függvényében jelentkeznek. Számítógépes szimulációs modellezéssel kimutatták, hogy a metformin 3,4 évvel késleltette a cukorbetegség kialakulását, és 30 év alatt potenciálisan 8%-kal csökkentette a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásának abszolút kockázatát, ezáltal csökkentette a kumulatív életkori glikémiás expozíciót, és ezáltal késleltette vagy megelőzte a szövődmények kialakulását és az egészséggel kapcsolatos életminőség ezzel járó romlását (16).

Negyedszer, Dr. Davidson érvelését, miszerint “a metformin alkalmazása… jelentősen növelné a gyógyszerköltségeket a kifizetők és sok egyén számára is”, nem támasztják alá a bizonyítékok. A metformin olcsó, és a DPP és a DPPOS gazdasági elemzései kimutatták, hogy egy 10 évre vonatkozó intention-to-treat elemzésben a metformin terápia költségkímélő a placebohatáshoz képest – azaz csökkenti a költségeket és javítja az egészségügyi eredményeket (15). Ésszerű az a várakozás, hogy a metformin szelektív alkalmazása a legnagyobb valószínűséggel előnyös egyéneknél még nagyobb költségmegtakarítást eredményezne.

Végezetül szeretnénk rámutatni, hogy az egészség javítását célzó farmakoterápia iránt országos igény mutatkozik. 2018-ban az amerikai lakosság 70%-a minden korcsoportban arról számolt be, hogy étrend-kiegészítőket használ az egészségre és a jó közérzetre gyakorolt előnyeik miatt (17). A vitamin- és táplálékkiegészítő-gyártásból származó bevételek az Egyesült Államokban 2019-ben meghaladták a 32 milliárd dollárt (18). Számos ilyen táplálékkiegészítőt, köztük a fahéjat, a krómot, az α-liponsavat és a keserűdinnyét kifejezetten a cukorbetegség és a cukorbetegség megelőzése céljából forgalmazzák. Helytelen, ha engedélyezzük ezeknek a nem bizonyított terápiáknak a forgalmazását és értékesítését a cukorbetegség megelőzésére, és megtagadjuk a nagy kockázatú egyénektől a metformint, egy bizonyítottan biztonságos, hatékony és költségkímélő kezelést.

Összefoglalva, úgy véljük, hogy a metformint szelektíven kell alkalmazni a prediabétesz kezelésére. A metformin-terápia hatékonyságát, biztonságosságát és költséghatékonyságát a nagyon magas kockázatú egyének körében bizonyítottuk. Az azonos jótékony hatások elérésének biztosítása akkor a legbiztosabb, ha a metformin-terápiát olyan egyéneknek írják fel, akik megfelelnek a DPP jogosultsági kritériumainak. A kezelés hatásának heterogenitását felismerve a metformin-terápiát is a legnagyobb kockázatnak kitett és a legnagyobb valószínűséggel előnyös egyénekre kell korlátozni, beleértve a fiatalabb, elhízottabb, hiperglikémiásabb vagy terhességi diabetes mellitusban szenvedő egyéneket. Elutasítjuk Dr. Davidson érvelését, miszerint a prediabétesz korai agresszív kezelésének nincs haszna a cukorbetegség kialakulásának nagyon magas kockázatával rendelkező személyeknél, ha az alapjául szolgáló patofiziológiai folyamat nem változik. A metformin korai alkalmazása késleltetheti a nyílt, de gyakran fel nem ismert hiperglikémia kialakulását, amely mikrovaszkuláris és neuropátiás szövődményeket okoz, és fokozott kardiovaszkuláris kockázattal jár. A cukorbetegség kialakulásának késleltetésével vagy megelőzésével a metformin-terápia valószínűleg közvetlen előnyökkel jár a hosszú távú szövődményekre és az egészséggel kapcsolatos életminőségre nézve.

• © 2020 by the American Diabetes Association

.