Amikor a pszichiáterek felírnak egy tipikus antidepresszánst, például a Zoloftot vagy a Paxilt, nem várják el, hogy a betegek néhány hétig nagy javulást mutassanak. Klinikai kísérletek azonban kimutatták, hogy a ketamin nevű, nagyobb dózisban altatóként használt és szabadidős céllal hallucinogénként szedett (néha “Special K”-nak nevezett) gyógyszer kis dózisai órákon belül enyhítik a depresszió tüneteit. Most a tudósok rájöttek, hogyan működik a ketamin az agyban. Eközben egy új, a klinikai depresszióban szerepet játszó molekuláris útvonalat fedeztek fel.
Lisa Monteggia neurológus és kollégái a dallasi University of Texas Southwestern Medical Centerben azzal kezdték a ketaminnal kapcsolatos munkájukat, hogy igazolták, amit más tudósok már kimutattak: 30 perccel a ketamin adag beadása után a depresszióra hajlamos egerek tüneteik enyhülését mutatták. Amikor egy kád vízbe teszik őket, a depressziósnak tartott egerek gyorsan feladják a menekülési kísérleteket, és helyette mozdulatlanul lebegnek. Miután ketaminkezelést kaptak, az ilyen egerek hosszabb ideig úsznak a vízben.
Monteggia csapata ezután annak megértése felé haladt, hogyan hat a gyógyszer az agyra. A tudósok már tudták, hogy a ketamin egy NMDAR nevű receptorhoz kötődik az agyban, és blokkolja azt, ami kiváltja az érzéstelenítő hatását, ezért Monteggia csoportja más vegyületeket használt az egerek NMDAR-jának blokkolására. Mint a vizes teszt kimutatta, az állatok depressziója ismét csökkent, így a kutatók tudták, hogy a ketamin antidepresszáns hatása is az NMDAR-tól függ. Ezután a kutatócsoport azt vizsgálta, hogyan változott bizonyos fehérjék szintje az agyban, amikor az egerek ketamint kaptak. Az NMDAR-ok blokkolása más vegyületekkel kikapcsolja egyes fehérjék termelését, de a ketamin hatására az idegsejtek több BDNF (brain-derived neurotrophic factor) nevű fehérjét termelnek, írják a kutatók a Nature online folyóirat mai számában. Az eredmények arra utalnak, hogy a ketamin és az NMDAR új molekulákra hat, és ez a depresszióban szerepet játszó molekulák új csoportját jelenti.
“Erre nem volt példa” – mondja Monteggia. “Fogalmunk sem volt arról, hogy az NMDAR blokkolása miért termel fehérjét”. Az NMDAR-ok aktiválásának két módja van. Egyesek akkor kapcsolnak be, amikor az adott neuronok tüzelnek egy feladat elvégzéséhez – legyen az tanulás, memorizálás vagy gondolkodás. Más NMDAR-ok azonban egyszerűen háttérzajként aktiválódnak az agyban. A kutatók kimutatták, hogy a ketamin nem gátolja az agyat az NMDAR-ok aktiválásában, amikor egy konkrét üzenet küldésére használja őket. De megakadályozza őket abban, hogy ezt a háttérzajt létrehozzák. Bár a tudósok már régóta tudnak az agy spontán háttérideg-tüzelési szintjéről, Monteggia tanulmánya az első, amely kapcsolatot feltételez az ilyen háttérzaj és a depresszió között.
“Azt sugalljuk, hogy ez a háttértevékenység fontos” – mondja Monteggia. Szerinte a spontán idegi tüzelés és a depresszió közötti kapcsolat azt is megmagyarázhatja, hogy az elektrosokk-terápia (más néven “elektrosokk-terápia”) miért enyhíti a depressziót – talán az ECT és a ketamin visszaállítja a háttérben lévő agyi aktivitást. Monteggia csoportja azonosított továbbá egy új molekulát, amely az NMDAR-ok spontán agyi aktivitásra gyakorolt hatását végzi. Amikor a kutatók ezt az eEF2 nevű fehérjét egerekben aktiválják, ugyanezt a gyors hatású antidepresszáns hatást tapasztalják. Egy olyan gyógyszer, amely az NMDAR-ok helyett az eEF2-t veszi célba, Monteggia szerint kezelhetné a depressziót.
Carlos Zarate, a marylandi Bethesdában található National Institute of Mental Health pszichiátere, aki a ketaminnal mint antidepresszánssal kapcsolatos számos kezdeti vizsgálatot vezetett, azt mondja, hogy a tanulmány messzire megy a depresszióban szerepet játszó új útvonal feltárásában. “Ez a gyógyszerek célpontjainak egy olyan új sorozatát hozza létre, amelyet eddig egyáltalán nem követtek”.
Bár a ketamint rövid távú depressziókezelésre használják az embereknél, a visszaélés lehetősége miatt az orvosok nem írják fel hosszú távon. Egy olyan gyógyszer, amely más módon veszi célba a ketamin útját, olyan antidepresszánsokat kínálhatna, amelyekkel nem áll fenn ugyanez a visszaélési lehetőség. Zarate szerint a következő kérdések az, hogy az eEF2 biztonságos gyógyszercélpont-e az emberekben, és hogy milyen más útvonalak játszanak szerepet a depresszióban.