Abstract

A migrén az agyi artériák tágulásával járó neurovaszkuláris betegségnek tekinthető. A nitrogén-oxid (NO) donorok az agyi és extracranialis artériák tágulását és a migrént idézik elő, de a NO-nak a ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) által közvetített vazodilatáción kívül számos hatásmechanizmusa van. Megvizsgáltuk, hogy a szildenafil (Viagra®), a cGMP-hidrolizáló foszfodiészteráz 5 (PDE5) szelektív gátlója, amely kizárólag a cGMP növelésével hat, képes-e migrént és az agyi artériák tágulását kiváltani. 12, aura nélküli migrénben szenvedő beteget vontunk be ebbe a kettős vak, placebokontrollos crossover vizsgálatba, amelyben placebót vagy 100 mg szildenafilt adtunk szájon át, két külön napon. A középső agyi artéria véráramlási sebességét (Vmca) transzkraniális Doppler-ultrahangvizsgálattal rögzítettük, a középső agyi artéria területén a regionális agyi véráramlást (rCBFmca) pedig SPECT (egyfoton-emissziós komputertomográfia) és xenon 133 inhaláció segítségével mértük. Az artéria radialis és temporalis átmérőjét nagyfrekvenciás ultrahangvizsgálattal vizsgálták. A fejfájásra adott választ, a koponya körüli izmok érzékenységét, a vérnyomást és a szívfrekvenciát ismételten mértük. Azt találtuk, hogy a migrénes rohamot 12 migrénes betegből 10-ben szildenafil, 12-ből kettőben placebo váltotta ki (P = 0,01). A Vmca (P = 0,1) és az rCBFmca (P = 0,93) változatlan maradt a szildenafilt követően. Az arteria temporalis (P = 0,47) és radialis (P = 0,87) átmérőjét és a pericranialis érzékenységet (P = 0,16) a szildenafil nem befolyásolta. A szisztolés és diasztolés vérnyomás nem változott, de a szívfrekvencia a szildenafil hatására átlagosan 62 ± 2 ütés/percről 74 ± 3 ütés/percre emelkedett (P = 0,01). Eredményeink azt mutatják, hogy a migrén cGMP-függő mechanizmuson keresztül indukálható, és először mutatjuk ki, hogy ez a középső agyi artéria kezdeti tágulása nélkül történik. Azt javasoljuk, hogy a kiváltó mechanizmusok a perivascularis szenzoros idegvégződésekben vagy az agytörzsben lehetnek. Azonban más hatáshelyek is lehetségesek, és ennek tisztázásához jövőbeli vizsgálatokra van szükség. A szildenafil klinikai alkalmazása során a migrénes betegeket tájékoztatni kell a migrénes rohamok kockázatáról.

Bevezetés

A migrénben szerepet játszó új kiváltó mechanizmusok keresése a betegeken végzett vizsgálatoktól függ, mivel nem létezik validált állatmodell. A spontán rohamok vizsgálata azonban nehézkes, és legtöbbször csak órákkal a roham kezdete után végezhető el. Ez megnehezíti a kóros leletek ok-okozati szerepének értelmezését. A migrén kísérletes indukciójának vizsgálata viszont fontos mechanizmusokat tárhat fel, amelyek a roham megindulásában játszanak szerepet.

A nitrogén-oxid (NO) csodagyógyszere, a gliceril-trinitrát (GTN) a migrénben szenvedők ∼80%-ánál a spontán rohamhoz képest megkülönböztethetetlen migrénes rohamot vált ki (Thomsen és mtsi., 1994). A spontán migrénes rohamok kezelése a nitrogén-oxid-szintázok, az NO termelését katalizáló enzimek gátlójával a betegek 60%-ánál hatásos (Lassen és mtsi., 1997). Állatkísérletekben a GTN infúziója gyulladásos változásokkal jár az agyhártyában, és az agytörzsben a trigeminális ideg nucleus caudalisában a c-fos azonnali korai gén expresszióját erősíti (Jones és mtsai., 2001; Reuter és mtsai., 2001). Így az NO nemcsak a migrénes rohamot indíthatja el, hanem részt vehet a fájdalom terjedésében is a roham során.

Az NO és a kalcitonin génnel kapcsolatos peptid (CGRP) neurotranszmitter közötti keresztkapcsolatra is van bizonyíték, amelyről megállapították, hogy migrénes roham során szabadul fel (Goadsby et al., 1990) a ciklikus nukleotidok szintjén, és a NO és a CGRP értágító hatása feltételezhetően ezen a szinten kölcsönhatásba lép (Gray és Marshall, 1992; Wei és mtsai., 1992; Pelligrino és Wang, 1998). Ezeket a kapcsolatokat azonban még mindig vitatják és vizsgálják, és a migrén indukciójában betöltött szerepük még nem teljesen tisztázott.

A NO fő hatása az intracelluláris oldható guanilát-cikláz aktiválása és ezáltal a ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) képződésének katalizálása. Az NO-nak azonban számos más hatása is van, például ioncsatornákhoz kötődik, foszfokinázokat aktivál, és esetleg szabadgyökök, például hidroxil-ionok képződésén keresztül közvetlenül aktiválja a nociceptív idegrostokat (Garthwaite és Boulton, 1995). Még ki kell mutatni, hogy ezek közül a mechanizmusok közül melyik a legfontosabb a migrénben.

A kérdés megválaszolása érdekében kettős vak keresztirányú vizsgálatot végeztünk, amelyben a placebo és a szildenafil (Viagra®) hatását hasonlítottuk össze, amely a cGMP lebontásáért felelős fő enzim, a foszfodiészteráz 5 (PDE5) nagy szelektivitású gátlója. Ennek az enzimnek a gátlása a cGMP felhalmozódását eredményezi, és a szildenafil hatása ezért a NO egyik hatását utánozza (az oldható guanilát-cikláz aktiválása és a fokozott cGMP-képződés), de a többi hatását nem. Vizsgálatunk egyértelmű választ adott erre a kérdésre, és váratlanul megváltoztatta a migrénben a középső agyi artéria kezdeti tágulásának jelentőségéről alkotott véleményünket is.

Módszerek

Páciensek és a vizsgálat felépítése

Ez egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos crossover vizsgálat volt, amelyben migrénes betegek két alkalommal, legalább egy hét különbséggel 100 mg szildenafilt (Viagra, Pfizer A/S, Ballerup, Dánia) vagy placebót kaptak átlátszatlan zselatin kapszulában. Egy, a vizsgálatban egyébként részt nem vevő nővér szervezte meg a randomizálást, amelynek során a betegek egyik fele szildenafilt, a másik fele placebót kapott az első napon. A vizsgálatot a koppenhágai megyei etikai bizottság és a dán egészségügyi hatóság jóváhagyta, és a Helsinki II. nyilatkozatnak megfelelően végezték. Minden beteget a Dán Fejfájás Központból toboroztak, és a bevonás előtt tájékozott beleegyezést adtak. Célunk 12, aura nélküli migrénben szenvedő beteg bevonása volt. A rohamok gyakorisága 6 hetente egy és három között volt, és havonta legfeljebb 6 napig tartó feszültségtípusú fejfájásuk volt. Egyébként egészségesek voltak, testsúlyuk 60 és 90 kg között volt, és a fogamzásgátlók kivételével nem szedtek naponta gyógyszert. Összesen 17 beteg volt jogosult a részvételre, de öt beteg (két férfi és három nő) az első vizsgálati nap után kilépett, és helyükre új beteg került, így a vizsgálatot 12 beteg (12 nő) fejezte be. A betegek átlagéletkora 37,3 ± SEM, 3,2 év, átlagos testsúlyuk 69 ± 2,8 kg volt. A kiesők közül hárman nem kívánták folytatni a vizsgálatot, mert az első vizsgálati napon súlyos migrénes rohamot indukáltak, ketten a szildenafilt, egy pedig a placebót követően. Egy személy tűszúrástól való félelemben szenvedett, és hiperventilláció miatt nem tudta befejezni az első vizsgálati napot (placebo), egy személy pedig a placebo után az első vizsgálati nap végén enyhe szinkópés rohamot kapott, és nem kívánt visszatérni.

A vizsgálati napokon 30 perc pihenés után mértük az alapértékeket, és a vizsgálati személyt 180 percig hanyatt fekvő helyzetben, csendes környezetben tartottuk megfigyelés és mérés céljából. SPECT (egyfoton-emissziós komputertomográfiás) felvételeket végeztünk a kiindulási időpontban, valamint 60 és 120 perc múlva. A következő méréseket végezték a kiindulási időpontban és 180 percen keresztül 15 percenként: transzkraniális Doppler ultrahangvizsgálat (TCD), radiális és temporális artériaátmérő; vérnyomás; szívfrekvencia; és fejfájás pontszám. Egy betegnél technikai problémák miatt nem volt lehetséges az agyi véráramlás (CBF) és az arteria temporalis átmérőjének mérése mindkét vizsgálati napon.

Kopffájás felvételek

A fejfájás intenzitását egy 0-tól 10-ig terjedő verbális skálán pontozták, ahol az 1 nagyon enyhe fejfájást jelent (beleértve a nyomó vagy lüktető érzést), az 5 közepes intenzitású fejfájást és a 10 a lehető legrosszabb fejfájást (Iversen et al., 1989). A fejfájás jellemzőit, helyét, mellékhatásait és a gyógyszerek szedését rögzítették, és minden alany otthon is folytatta ezeket a felvételeket óránként a gyógyszer beadását követő 13 óráig.

Transzkraniális Doppler ultrahangvizsgálat

A középső agyi artéria maximális vérsebességének (Vmca) időátlagolt átlagát kétoldali TCD-vel (2 MHz, Multidop X Doppler; DWL, Sipplingen, Németország) rögzítették, egyidejűleg end-tidális CO2 (PetCO2) méréssel. Négy mérés átlagát használtuk, amelyek körülbelül négy szívciklusból álltak egyenként 30 másodperces intervallumban. A Vmca mérésére a középső agyi artéria mentén egy fix pontot választottunk, amelyet a vizsgálat során minden egyes egyednél végig használtunk (Kruuse és mtsai., 2000). A középső agyi artériát azért választottuk a méréshez, mert jobb a reprodukálhatósága, mint a hátsó vagy az elülső agyi artériában végzett méréseknek, amint azt korábbi módszertani vizsgálatok kimutatták (Thomsen és Iversen, 1993), és mert a mérések időkerete csak egy artériacsoportban tette lehetővé a méréseket a vizsgálat során. A pialis artériák átmérőjének mérésére nem állnak rendelkezésre technikák. Csak az aura nélküli migrénben szenvedő betegeket vizsgálták, és így a mérés rosszabb reprodukálhatóságára tekintettel a hátsó agyi artéria nem képezte fő érdeklődési körét a jelen vizsgálatban.

SPECT

A CBF mérését xenon 133 inhalációval és egyfoton emissziós komputertomográfiával (SPECT) végeztük, egy agyra szánt kamerával (Ceraspect; DSI, Waltham, MA, USA), egy helyhez kötött gyűrűs NaI-kristály és egy gyorsan forgó kollimátorrendszer segítségével, valamint a 133Xe inhaláció dinamikus protokolljával, a Kanno-Lassen algoritmust alkalmazva (Kanno és Lassen, 1979; Kruuse et al, 2000). A PeCO2 mérésekhez Datex Normocap 200 (Dameca, Rødovre, Dánia), a 133Xe beadásához pedig Ceretronic (Xenon Administration System XAS SM 32C; Randers, Dánia) készüléket használtunk. A középső agyi artéria perfúziós területén a regionális CBF (rCBF) átlagát (rCBFmca) minden oldalra vonatkozóan kiszámították. Mivel nem volt változás, amikor a két oldalt külön-külön elemezték, a bal és jobb oldali rCBFmca átlagát használták. A globális CBF-et (gCBF) is kiszámítottuk.

A temporalis és radiális artériák átmérője

Megmértük az arteria temporalis superficialis frontalis ágának átmérőjét és az arteria radialis átmérőjét a distalis volaris csuklógyűrőhöz proximálisan egy nagy felbontású ultrahangkészülék (Dermascan C; Cortex Technology, Hadsund, Dánia) segítségével (20 MHz, sávszélesség 15 MHz) (Nielsen és mtsi., 1993). Jeleket rajzoltunk a bőrre, hogy biztosítsuk, hogy az ismételt méréseket ugyanazon a helyen végezzük, és hogy a mérések napról napra reprodukálhatók legyenek.

Az érzékenység pontszáma

A koponya körüli izmok érzékenységét nyolc izom- és ínnyúlványpár (masseter-, halánték-, homlok-, szegycsont- és trapézizom, coronoid- és mastoideus processus, valamint nyaki izomnyúlványok) kétoldali tapintásával rögzítettük a Total Tenderness Scoring rendszer szerint egy négypontos skálán (0-3) (Langemark és Olesen, 1987).

Statisztikák

Minden értéket átlag ± az átlag standard hibája (SEM) formájában adtuk meg, és a P < 0,05 szignifikánsnak minősült.

A minta méretét a csoportunk által végzett hasonló korábbi vizsgálatok eredményei alapján választottuk ki, amelyek 10 betegből nyolcnál NO-donor adását követően, 10-ből egynél pedig placebót követően migrén indukcióját és az agyi hemodinamikai paraméterek legalább 5-10%-os változását mutatták (Thomsen et al, 1994). Az elsődleges kimeneti mérőszámok a szokásos migrénes rohamhoz hasonló migrén indukciója volt, amelyet a McNemar-teszttel elemeztek.

A teljes érzékenységi és fejfájási pontszámokat az idő függvényében ábrázolták, a görbe alatti területet és a csúcsválaszokat pedig Wilcoxon rangösszeg-teszttel hasonlították össze.

A kezelések közötti válaszok (Vmca, CBF, rCBFmca, rCBFmca, artériák átmérője, vérnyomás, pulzusszám, PeCO2) közötti különbség elemzésekor a számított görbe alatti területet választottuk összefoglaló mértéknek, és az értékeket párosított t-teszttel hasonlítottuk össze. Az egyes kezelési napokon az egyes változók időbeli változásait kétirányú varianciaanalízissel elemeztük az idő és az alany faktorokkal, és az elemzést minden egyes változóra megismételtük (Statgraphics 3.3, Manogistics Inc, Rockville, MD, USA).

A placebónapon egy betegnél a vizsgálat során migrén jelentkezett, és 90 perc múlva mentőgyógyszert kellett szednie. A placebónapon ezt az időpontot követő adatokat kizárták a további elemzésből.

Eredmények

A 100 mg szildenafil adagja a 12 aura nélküli migrénben szenvedő betegből 10 betegnél a szokásos migrénes rohamokhoz hasonló tüneteket váltott ki. E betegek közül kilenc teljesítette a Nemzetközi Fejfájás Társaság aura nélküli migrénre vonatkozó kritériumait, és egy beteg a kritériumok teljes teljes teljesülése előtt migréngyógyszert szedett (1. táblázat). A placebót követően a 12 betegből kettőnél váltott ki aura nélküli migrén. A szildenafil tehát szignifikánsan több migrénes rohamot váltott ki, mint a placebo (P = 0,01). Minden beteg jelezte, hogy a tünetek hasonlóak voltak a szokásos migrénes rohamhoz. Egy beteg mindkét napon enyhe átmeneti fejfájásról számolt be, egy beteg pedig egyik napon sem jelentett fejfájást. A fejfájás csúcspontjáig eltelt medián idő 4,5 óra volt a szildenafil beadása után. A fejfájás intenzitása az idő múlásával lassan haladt. A fejfájás csúcspontjának mediánértéke az első 3 óra alatt 0 (tartomány 0-8) volt placebót követően és 1 (tartomány 0-9) szildenafilt követően (P = 0,61). A szildenafil beadása utáni 13 órás teljes megfigyelési időszakban a medián csúcs fejfájás pontszám 0 (tartomány 0-9) volt placebo esetén és 6,5 szildenafil esetén (tartomány 0-10) (P = 0,02) (1B ábra). A fejfájásgörbe alatti terület szignifikánsan különbözött a placebo- és a szildenafilkezelés között (P < 0,005).

Kilenc beteg szedett gyógyszert a migrénes roham kezelésére, egy beteg pedig megpróbálta átaludni a rohamot. Egy kivételével minden beteg jól reagált a szokásos migrénkezelésre, ami többnyire triptán volt (1. táblázat). A szildenafilt követően egy beteg nagyon rövid ideig tartó szívdobogásról számolt be, négy beteg orrdugulásra panaszkodott, kilenc beteg melegséget érzett az arcán vagy a testén, és minden betegnél objektív kipirulás jelentkezett. A placebót követően nyolc betegnél jelentkezett objektív kipirulás, hat beteg pedig melegségérzetről számolt be; egyik betegnél sem volt orrdugulás vagy szívdobogás.

gCBF (P = 1,0) és rCBFmca (P = 0,93) nem különbözött a szildenafil és a placebo között. A kiindulási rCBFmca 49,1 ± 2,1 ml/100 g agyszövet/perc volt a placebo napján és 49,4 ± 1.7 ml/100 g agyszövet/perc a szildenafil napján. A PeCO2 (P = 0,18) és a Vmca (P = 0,1) nem különbözött a placebo és a szildenafil között, és nem változott a kiindulási értékhez képest (P = 0,4 mindkét napon a PeCO2 esetében; P = 0,57 és P = 0,82 a Vmca esetében) (2. ábra). Öt betegnél teljesültek a migrén kritériumai a laboratóriumban töltött 3 órás időszakon belül. Ezek közül négy beteg kezdeti egyoldali fejfájásról számolt be, amelyek közül az egyik 45 percen belül kétoldali fejfájássá változott. A Vmca és az rCBFmca nem mutatott szisztematikus változást a fejfájás oldalán a nem fejfájós oldalhoz képest a migrén előtt vagy alatt.

A radiális (P = 0,87) vagy temporális (P = 0,47) artériaátmérőben nem volt szignifikáns változás a szildenafilt követően a placebóval összehasonlítva.

A szisztolés és diasztolés vérnyomás nem változott, de a szívfrekvencia a szildenafilt követő első órán belül átlagosan 62 ± 2 ütés/percről 74 ± 3 ütés/percre emelkedett (P = 0,01).

A placebo és a szildenafil között nem volt különbség az érzékenységi pontszámban egyik oldalon sem, sem a teljes érzékenységi pontszámban (P = 0,16). A teljes érzékenységi pontszám mediánja 0 (tartomány 0-17) volt a placebónapon a kiinduláskor és 2 (tartomány 0-24) a szildenafil napján. A 3 órás megfigyelési időszak alatt migrénes rohamot átélő öt beteg közül csak kettőnél emelkedett a teljes érzékenységi pontszám; ez nem volt megfigyelhető a placebo napján (P = 0,5).

Diszkusszió

Több mint egy évtizede kutatjuk a migrén kísérleti előidézésének módszereit, hogy megértsük a betegség alapvető biológiáját és új célpontokat dolgozzunk ki a gyógyszerfejlesztéshez erre a rokkant állapotra (Iversen, 1995; Humphrey et al., 2001). Az NO-donor GTN normális önkéntesekben fejfájást, migrénben szenvedőkben pedig migrént vált ki (Olesen és mtsai., 1995). Migrénes betegeknél az infúzió alatt átmeneti enyhe fejfájás jelentkezik, amely a középső agyi és halántéki artériák tágulásával jár együtt, és ez a fejfájás általában röviddel az infúzió után visszatér az alapszintre. A GTN beadása után átlagosan 5 órával azonban a betegeknél fokozódó fejfájás és kísérő tünetek jelentkeznek, amelyek hasonlóak a szokásos spontán migrénes rohamaikhoz. Ezeket a migrénes rohamokat a szumatriptán ugyanolyan mértékben enyhíti, mint a spontán migrénes rohamokat. A kifejezett agyi artéria tágulat röviddel az infúzió után és jóval a migrénes roham kialakulása előtt megszűnik.

A középső agyi artéria hasonló azonnali tágulatát észlelték más migrént kiváltó anyagokkal, például hisztaminnal, CGRP-vel és dipiridamollal történő kezelés után, ezért úgy vélték, hogy ez okozó szerepet játszik a migrénes rohamok kiváltásában (Olesen és mtsi., 1995). A jelen vizsgálat azonban egyértelműen azt mutatja, hogy a migrén kiváltható az arteria cerebri mediális hasonló kezdeti tágulása nélkül is. A fejfájás csúcspontjáig eltelt medián idő majdnem megegyezik a GTN után tapasztalt idővel, ami arra utal, hogy az artéria jelentős tágulásának hiánya ellenére hasonló pályák aktiválódnak. A jelen vizsgálat tehát azt jelzi, hogy a NO cGMP-emelő hatása jelentős szerepet játszik a migrén indukciójában. Először is, a szildenafilnak nincs más hatása, mint a cGMP lebontásának gátlása; másodszor, legalább olyan hatékony volt a migrén kiváltásában, mint a GTN. Hatékonyabb volt, mint a CGRP, és valószínűleg a hisztaminnál is hatékonyabb volt (Lassen és mtsai., 1996, 2002). Meg kell azonban jegyezni, hogy a jelen eredmények nem zárják ki annak lehetőségét, hogy az NO más mechanizmusok révén is részt vesz a migrén indukciójában, de ennek tisztázásához további, más hatásmechanizmusokat külön-külön vizsgáló vizsgálatokra van szükség.

A szildenafil a cGMP-t lebontó PDE5 enzim nagyon szelektív gátlója (Wallis, 1999). A PDE5 számos különböző helyen található a szervezetben, beleértve a pénisz érrendszeri simaizomzatát is. Ez utóbbi hely áll a szildenafil férfi impotencia elleni gyógyszerként való alkalmazásának hátterében. Még nincs olyan publikált tanulmány, amely a szildenafilnak az agyi artériák tágulására általánosságban kifejtett hatását vagy a PDE5-nek az emberi agyi artériák tónusának szabályozásában betöltött specifikus szerepét mutatná be. Ez részben annak a következménye, hogy nehéz elegendő humán szövetet szerezni az enzimanalízishez, és a szelektív PDE5-gátlók korlátozottan állnak rendelkezésre. A cGMP-hez kapcsolódó foszfodiészterázok agyban és agyi keringésben betöltött szerepe iránti ébredező érdeklődés azonban valószínűleg a közeljövőben fényt fog vetni erre a szempontra.

Előzetes vizsgálatokban mind a PDE5A mRNS, mind a PDE5A fehérje jelenlétét kimutattuk a post mortem vizsgálatokból nyert emberi középső agyi, basilaris és meningeális artériákban (nem publikált). Ez összhangban van azzal a megállapítással, hogy a PDE5A fehérje jelen van és aktív a tengerimalac basilaris artériában (Kruuse és mtsai., 2001). A közelmúltban arról is beszámoltak, hogy a PDE5 jelen van az agyszövetben, főként a kisagyban és a hippokampuszban, valamint a felső nyaki ganglionban (Giorgi és mtsai., 1994; Loughney és mtsai., 1998; Giordano és mtsai, 2001), és a szildenafilnak feltételezhetően centrális hatása van emberben (Schultheiss és mtsai., 2001).

A 100 mg szildenafil bevétele után a plazmakoncentráció 1 µg/ml, és ∼1 óra után maximális (Jackson és mtsai., 1999). A cGMP intracelluláris növekedése és a relaxáció NO általi fokozása jóval a szildenafil ezen plazmakoncentrációja alatt következik be (Jeremy és mtsai., 1997; Ballard és mtsai., 1998). A vizsgálati tervvel és a bevont betegek számával korábban a középső agyi artériák átmérőjének 6%-os változását tudtuk kimutatni (Kruuse és mtsai., 2000). Meglepetésünkre a szildenafil nem volt képes a középső agyi artériákat szignifikánsan tágítani a jelenleg alkalmazott dózisban, hasonló számú alany bevonása esetén. Így a simaizomsejtekben a cGMP növekedése nem biztos, hogy elegendő a tágító válaszhoz. Ennek oka lehet a cGMP-termelés alacsony alapszintje az agyi artériákban, vagy a PDE5-től eltérő, cGMP-t lebontó foszfodiészterázok általi gyors elimináció. Másik lehetőség, hogy az agyi artériákban lévő PDE5 olyan izoforma lehet, amelyet a szildenafil nem gátol eléggé, vagy a szildenafil nem jól oszlik el az agyi artériák simaizomsejtjeiben.

Az artériatágulat által kiváltott fájdalomindukció lehetséges küszöbértéke nem ismert, ami miatt nem lehet kizárni, hogy akár egy kisebb (az itt alkalmazott módszerekkel nem mérhető) tágulás is fontos lehet. A vérsebesség normális napi ingadozását azonban 16%-nak, a szívverésről szívverésre történő ingadozást pedig 10%-nak találták a középső agyi artéria esetében (Thomsen és Iversen, 1993), és ez nem jár együtt fejfájással. Korábbi vizsgálatok azt mutatták, hogy a vérsebesség e küszöbérték feletti kezdeti változása egyidejűleg fejfájással és a migrén későbbi kialakulásával jár (Thomsen és mtsai., 1994; Lassen és mtsai., 1995, 2002). Mivel a szildenafil nem változtatta meg jelentősen a középső agyi artériák átmérőjét a migrén indukciójának korábbi vizsgálataiban használt módszerekhez hasonló módszerekkel, azt javasoljuk, hogy a szildenafil hatáshelye a migrén indukciójában vagy a perivascularis érzékelő idegvégződések vagy a CNS, beleértve az agytörzset. Ez összhangban tűnik a korábbi vizsgálatokkal, amelyek szerint a szildenafil nemcsak az érrendszeri simaizomsejtekre, hanem az érzékelő idegrostokra is hat a pénisz erekciójának stimulálásában (Ballard és mtsai., 1998; Medina és mtsai., 2000), és hogy modulálja a központi NO-cGMP útvonalakat a patkányagyban (Sato és mtsai., 2001). A cGMP növekedése aktiválja a ciklikus nukleotid-függő fehérje kinázokat és a ciklikus nukleotid-vezérelt ioncsatornákat az érrendszeri és talán a neuronális szövetekben (Garthwaite és Boulton, 1995). Ez okozhatja a perivascularis idegvégződések és az érzékelő idegrostok hiperexcitabilitását, vagy megkönnyítheti az impulzusátvitelt a CNS-ben. A mechanizmusok és az egyéb jelzőmolekulák, például a CGRP hatásaival való lehetséges kölcsönhatások teljes megértéséhez azonban további vizsgálatokra van szükség.

Nem zárható ki, hogy a szildenafil migrént kiváltó hatását az agyi vénákra gyakorolt hatás okozza. A szildenafilnak azonban csak csekély hatást találtak a vénákra (Jackson és mtsai., 1999; Wallis és mtsai., 1999). Továbbá a Queckensted-manőver alkalmazása a vénás szinuszok nyomásának növelésére nem fokozta a migrénes betegek fájdalmát migrénes roham alatt, ami a vénás szinuszok tágulásának a migrénes fájdalomban játszott szerepe ellen szól (Daugaard és mtsi., 1998).

Ha a szildenafil a központi fájdalomneuronok válaszkészségének növelésével váltja ki a migrént, akkor az érzékszervi ingerekre adott fokozott válaszokat is ki kellene tudni mutatni. Mi azonban nem találtunk szignifikáns növekedést a pericranialis izmok érzékenységében a fejfájás keletkezésének kezdeti fázisában, ami az elsődleges CNS-szenzibilizáció ellen szól. Ezért azt a hipotézist támogatjuk, hogy a perivascularis szenzoros idegvégződések vagy az elsőrendű szenzoros neuronok szenzitizációja és hiperexcitabilitása részt vesz a migrén generálásában. A migréngeneráló vegyületek szenzoros idegrendszerre gyakorolt hatásának kvantitatív mérésére szolgáló technikákat alkalmazó új vizsgálatokat kell azonban végezni a migréngeneráció ezen aspektusának tisztázása érdekében.

A jelen eredmények nemcsak a migrén mechanizmusainak megértése szempontjából fontosak, hanem a szildenafil férfiak impotenciájában történő klinikai alkalmazására is hatással vannak. Mivel a migrénben szenvedők 80%-a valószínűleg migrénes rohamot kap a szildenafil terápiás dózisú alkalmazása után, a beteget a betegtájékoztatóban figyelmeztetni kell arra, hogy ha migrénben szenved, nagy a valószínűsége annak, hogy a szildenafil alkalmazása után rohamot kap.

Végeredményben a jelen tanulmány a migrén indukciójának új biokémiai mechanizmusára utal, amely függetlennek tűnik a középső agyi artériák kezdeti tágulásától. A szildenafil klinikai alkalmazása során jobb tájékoztatást kellene adni a migrén kockázatáról.

Köszönet

Köszönjük a betegeknek a részvételt, L. Elkaernek, K. Brunsgaardnak és O. Jonassennek a technikai segítséget, H. Dige-Petersennek pedig a berendezések használatát. A Pfizer A/S, Dánia biztosította a szildenafil tablettákat. A vizsgálatot a Koppenhágai Egyetem és a P. Carl Petersens Alapítvány támogatásával végezték.