Tanulmányi cél
- A gyulladás és a láz jeleinek azonosítása, és magyarázza meg, miért fordulnak elő
- A gyulladásos válaszok előnyeinek és kockázatainak magyarázata
A gyulladásos válasz, vagy gyulladás, kémiai mediátorok és sejtválaszok kaszkádja váltja ki, amely akkor léphet fel, amikor a sejtek károsodnak és stressznek vannak kitéve, vagy amikor a kórokozók sikeresen áttörik a veleszületett immunrendszer fizikai akadályait. Bár a gyulladást általában a sérülés vagy betegség negatív következményeivel hozzák összefüggésbe, ez egy szükséges folyamat, amennyiben lehetővé teszi a kórokozók eltávolításához, a sérült és elhalt sejtek eltávolításához és a javító mechanizmusok beindításához szükséges sejtvédekezés toborzását. A túlzott gyulladás azonban helyi szövetkárosodást eredményezhet, és súlyos esetben akár halálos kimenetelű is lehet.
Akut gyulladás
A szöveti sérülésre adott korai, ha nem is azonnali válaszreakció az akut gyulladás. Közvetlenül a sérülést követően az erek érszűkületére kerül sor a vérveszteség minimalizálása érdekében. Az érszűkület mértéke az érsérülés mértékétől függ, de általában rövid ideig tart. Az érszűkületet értágulás és fokozott éráteresztő képesség követi, ami a rezidens hízósejtekből felszabaduló hisztamin közvetlen következménye. A megnövekedett véráramlás és az érrendszeri áteresztőképesség felhígíthatja a toxinokat és a bakteriális termékeket a sérülés vagy fertőzés helyén. Hozzájárulnak a gyulladásos válaszhoz kapcsolódó öt megfigyelhető jelhez is: erythema (bőrpír), ödéma (duzzanat), hő, fájdalom és megváltozott funkció. Az értágulat és a megnövekedett éráteresztő képesség szintén a fagociták beáramlásával jár együtt a sérülés és/vagy fertőzés helyén. Ez fokozhatja a gyulladásos választ, mivel a fagociták proinflammatorikus vegyi anyagokat szabadíthatnak fel, amikor a sérült sejtekből felszabaduló sejtes vészjelzések, a PAMP-ok vagy a kórokozók felszínén lévő opsoninok aktiválják őket. A komplementrendszer aktiválása tovább fokozhatja a gyulladásos választ a C5a anafilatoxin termelésén keresztül. Az 1. ábra az akut gyulladás tipikus esetét mutatja be egy bőrseb helyén.
1. ábra. (A) A hízósejtek észlelik a közeli sejtek sérülését, és hisztamint szabadítanak fel, gyulladásos választ indítva el. (b) A hisztamin megnöveli a seb helyének véráramlását, és a megnövekedett éráteresztő képesség lehetővé teszi, hogy folyadék, fehérjék, fagociták és más immunsejtek bejussanak a fertőzött szövetbe. Ezek az események a sérült hely duzzanatát és kipirosodását eredményezik, és a sérült hely fokozott véráramlása miatt meleg érzetet kelt. A gyulladás fájdalommal is jár, mivel ezek az események stimulálják az idegi fájdalomreceptorokat a szövetben. A fagocita PRR-ek kölcsönhatása a sejtek vészjelzéseivel és a kórokozók felszínén lévő PAMP-okkal és opsoninokkal további proinflammatorikus vegyi anyagok felszabadulásához vezet, ami fokozza a gyulladásos választ.
A gyulladás ideje alatt a bradikinin felszabadulása miatt a kapillárisok kitágultak maradnak, a szöveteket folyadékkal árasztják el, ami ödémához vezet. A neutrofilek egyre nagyobb számban toborzódnak a területre, hogy felvegyék a harcot a kórokozókkal. Ahogy a harc folytatódik, a neutrofilek, az elhalt sejtek, a szövetnedvek és a nyirok felhalmozódásából genny képződik. Általában néhány nap múlva a makrofágok segítenek kiüríteni ezt a gennyet. Végül a sebesült területen megkezdődhet a szövetek helyreállítása.
Krónikus gyulladás
2. ábra. A tuberkulózisban szenvedő beteg tüdőszövetében lévő granuloma. Ezen a mikrofelvételen fehérvérsejtek (lilára festve) falaznak be egy Mycobacterium tuberculosis-szal fertőzött szöveti zsebet. Granulómák számos más betegségformában is előfordulnak. (hitel: Piotrowski WJ, Górski P, Duda-Szymańska J, Kwiatkowska S munkájának módosítása)
Ha az akut gyulladás nem képes kiüríteni egy fertőző kórokozót, krónikus gyulladás alakulhat ki. Ez gyakran egy folyamatos (és néha hiábavaló) alacsonyabb szintű harcot eredményez a gazdaszervezet és a kórokozó között. A sérült terület felszíni szinten begyógyulhat, de a kórokozók még mindig jelen lehetnek a mélyebb szövetekben, serkentve a folyamatos gyulladást. Emellett a krónikus gyulladás szerepet játszhat a degeneratív neurológiai betegségek, például az Alzheimer- és Parkinson-kór, a szívbetegségek és az áttétes rák progressziójában.
A krónikus gyulladás granulómák kialakulásához vezethet, amelyek a fertőzött szövetek WBC-kkel körülvett, falazott zsebei. A makrofágok és más fagociták sikertelen harcot folytatnak a granulómában lévő kórokozók és elhalt sejtes anyagok eltávolításáért. A krónikus gyulladást okozó betegség egyik példája a tuberkulózis, amely a tüdőszövetekben granulómák kialakulásához vezet. A tuberkuláris granulómát tuberkulózisnak nevezzük (2. ábra). A tuberkulózisról részletesebben a A légutak bakteriális fertőzései című fejezetben lesz szó.
A krónikus gyulladás nem csak bakteriális fertőzésekhez kapcsolódik. A krónikus gyulladás fontos oka lehet a vírusfertőzések okozta szövetkárosodásnak. A hepatitis C fertőzések és a májzsugorodás során megfigyelhető kiterjedt hegesedés a krónikus gyulladás eredménye.
Gondolj bele
- Nevezze meg a gyulladás öt jelét.
- A granuloma a gyulladás akut vagy krónikus formája? Magyarázza meg.
Krónikus ödéma
3. ábra. Elephantiasis (krónikus ödéma) a lábakon filariasis miatt. (hitel: a Centers for Disease Control and Prevention munkájának módosítása)
A granulómák mellett a krónikus gyulladás is okozhat hosszú távú ödémát. A nyirokfilariázis (más néven elefantiázis) néven ismert állapot extrém példát szolgáltat. A nyirokfilariázist mikroszkopikus fonálférgek (parazita férgek) okozzák, amelyek lárváit szúnyogok közvetítik az emberi gazdatestek között. A kifejlett férgek a nyirokerekben élnek, ahol jelenlétük limfociták, plazmasejtek, eozinofilek és trombociták infiltrációját serkenti (ez az állapot limfangitis néven ismert). A betegség krónikus jellege miatt végül granulómák, fibrózis és a nyirokrendszer elzáródása alakulhat ki. Idővel ezek az elzáródások az évtizedek alatt ismétlődő fertőzésekkel súlyosbodhatnak, ami ödémával és fibrózissal megvastagodott bőrhöz vezet. A nyirok (extracelluláris szöveti folyadék) kiömölhet a nyirokrendszeri területekről és visszaáramolhat a szövetekbe, szélsőséges duzzanatot okozva (3. ábra). Általában másodlagos bakteriális fertőzések következnek. Mivel egy parazita által okozott betegségről van szó, az eozinofília (az eozinofilek számának drámai emelkedése a vérben) jellemző az akut fertőzésre. A parazitaellenes granulociták e növekedése azonban sok esetben nem elegendő a fertőzés megszüntetéséhez.
A nyirokcsomó-filariázis becslések szerint 120 millió embert érint világszerte, főként Afrikában és Ázsiában. A jobb higiéniai körülmények és a szúnyogok elleni védekezés csökkentheti az átviteli arányt.
Láz
A láz olyan gyulladásos reakció, amely túlterjed a fertőzés helyén, és az egész testet érinti, ami a testhőmérséklet általános emelkedését eredményezi. A testhőmérsékletet normális esetben a hipotalamusz szabályozza és tartja fenn, az agy egy anatómiai része, amely a szervezet homeosztázisának fenntartására szolgál. Bizonyos bakteriális vagy vírusfertőzések azonban pirogének termelődését eredményezhetik, olyan vegyi anyagokét, amelyek hatékonyan megváltoztatják a hipotalamusz “termosztát beállítását”, így megemelik a testhőmérsékletet és lázat okoznak. A pirogének lehetnek exogének vagy endogének. Például a gram-negatív baktériumok által termelt endotoxin lipopoliszacharid (LPS) exogén pirogén, amely a leukocitákat endogén pirogének, például interleukin-1 (IL-1), IL-6, interferon-γ (IFN-γ) és tumor nekrózis faktor (TNF) felszabadítására késztetheti. Egy kaszkádhatás során ezek a molekulák aztán más sejtekből prosztaglandin E2 (PGE2) felszabadulásához vezethetnek, ami újraindítja a hipotalamuszt, hogy lázat indítson el (4. ábra).
4. ábra. A hipotalamusz szerepe a gyulladásos válaszban. A makrofágok felismerik a kórokozókat egy területen, és olyan citokineket szabadítanak fel, amelyek gyulladást váltanak ki. A citokinek a vagus idegen keresztül jelet küldenek a hipotalamuszba is.
A gyulladás más formáihoz hasonlóan a láz is fokozza a veleszületett immunvédelmet azáltal, hogy a leukocitákat a kórokozók elpusztítására serkenti. A testhőmérséklet emelkedése számos kórokozó növekedését is gátolhatja, mivel az emberi kórokozók mezofilek, optimális növekedésük 35 °C körül következik be. Ezenkívül egyes tanulmányok szerint a láz serkentheti a vasat szekvenáló vegyületek felszabadulását a májból, ezáltal kiéheztetve a vasra támaszkodó mikrobákat a növekedéshez.
Láz esetén a bőr sápadtnak tűnhet a bőrben lévő erek érösszehúzódása miatt, amelyet a hipotalamusz közvetít, hogy a véráramlást a végtagokból elvezesse, minimalizálva a hőveszteséget és emelve a maghőmérsékletet. A hipotalamusz az izmok reszketését is serkenti, ami a hőtermelés és a maghőmérséklet emelésének másik hatékony mechanizmusa.
A válságfázis akkor következik be, amikor a láz kitör. A hipotalamusz serkenti az értágulást, ami a bőr véráramlásának visszaállítását és ezt követően a hő felszabadulását eredményezi a testből. A hipotalamusz az izzadást is serkenti, ami az izzadság elpárolgásával lehűti a bőrt.
Az alacsony szintű láz ugyan segíthet az egyénnek legyőzni a betegséget, de egyes esetekben ez az immunválasz túl erős lehet, ami szövet- és szervkárosodást, súlyos esetben akár halált is okozhat. A bakteriális szuperantigénekre adott gyulladásos válasz az egyik olyan forgatókönyv, amelyben életveszélyes láz alakulhat ki. A szuperantigének olyan bakteriális vagy vírusfehérjék, amelyek a specifikus adaptív immunvédelem T-sejtjeinek túlzott aktiválódását, valamint a gyulladásos választ túlstimuláló citokinek túlzott felszabadulását okozhatják. Például a Staphylococcus aureus és a Streptococcus pyogenes képes olyan szuperantigéneket termelni, amelyek toxikus sokk szindrómát, illetve skarlátot okoznak. Mindkét állapot nagyon magas, életveszélyes, 42 °C feletti lázzal járhat.
Gondolj bele
- Magyarázd el az exogén és endogén pirogének közötti különbséget.
- Hogyan gátolja a láz a kórokozókat?
Klinikai fókusz: Angela, állásfoglalás
Ez a példa lezárja Angela történetét, amely a Bevezetés, a Kémiai védekezés és a Sejtes védekezés című fejezetben kezdődött.
Apa korai halála miatt Angela orvosa arra gyanakszik, hogy örökletes angioödémája van, egy olyan genetikai rendellenesség, amely veszélyezteti a C1-gátló fehérje működését. Az ebben a genetikai rendellenességben szenvedő betegeknél időnként duzzanatos epizódok jelentkezhetnek a test különböző részein. Angela esetében a duzzanat a légutakban jelentkezett, ami nehézlégzéshez vezetett. A gyomor-bélrendszerben is előfordulhat duzzanat, ami hasi görcsöket, hasmenést és hányást okozhat, illetve az arc vagy a végtagok izmaiban. Ez a duzzanat nem reagálhat a szteroidkezelésre, és gyakran tévesen allergiaként diagnosztizálják.
Mert az örökletes angioödémának három típusa van, az orvos egy specifikusabb vérvizsgálatot rendel el a C1-INH szintjének keresésére, valamint az Angela C1-gátlóinak funkcionális vizsgálatát. Az eredmények arra utalnak, hogy Angelának I-es típusú örökletes angioödémája van, amely az esetek 80-85%-át teszi ki. A betegségnek ezt a formáját a C1-észteráz inhibitorok hiánya okozza, azoké a fehérjéké, amelyek normális esetben segítenek elnyomni a komplementrendszer aktiválódását. Ha ezek a fehérjék hiányosak vagy nem működnek, a rendszer túlstimulációja gyulladásos anaphylatoxinok termelődéséhez vezethet, ami duzzanatot és folyadék felhalmozódását eredményezi a szövetekben.
Az örökletes angioödéma nem gyógyítható, de a véradókból származó tisztított és koncentrált C1-INH-val történő időben történő kezelés hatékony lehet, megelőzve az Angela édesapja által elszenvedetthez hasonló tragikus kimeneteleket. A közeljövőben számos, jelenleg engedélyezett vagy a humán vizsgálatok késői stádiumában lévő terápiás gyógyszer is szóba jöhet a kezelés lehetőségeként. Ezek a gyógyszerek a gyulladásos molekulák vagy a gyulladásos molekulák receptorainak gátlásával hatnak.
Hála Istennek, Angela állapotát gyorsan diagnosztizálták és kezelték. Bár a jövőben további epizódok jelentkezhetnek nála, a prognózisa jó, és viszonylag normális életre számíthat, feltéve, hogy a tünetek megjelenésekor kezelést kér.
Főbb fogalmak és összefoglalás
- A gyulladás a kémiai mediátorok és a sejtek védekező mechanizmusainak egy sérülésre vagy fertőzésre adott kollektív reakciója.
- Az akut gyulladás rövid ideig tart és a sérülés vagy fertőzés helyére korlátozódik. A krónikus gyulladás akkor lép fel, amikor a gyulladásos válasz sikertelen, és granulóma kialakulásához (pl. tuberkulózis esetén) és hegesedéshez (pl. hepatitis C vírusfertőzés és májzsugorodás esetén) vezethet.
- A gyulladás öt kardinális jele az erythema, az ödéma, a hő, a fájdalom és a megváltozott funkció. Ezek nagyrészt olyan veleszületett válaszreakciókból erednek, amelyek fokozott véráramlást vonzanak a sérült vagy fertőzött szövethez.
- A láz a gyulladás egyik rendszerszintű jele, amely megemeli a testhőmérsékletet és serkenti az immunválaszt.
- A gyulladás és a láz is káros lehet, ha a gyulladásos válasz túl erős.
Multiple Choice
Melyik kifejezés utal a gyulladás következtében kialakuló duzzanatra?
- erythema
- ödéma
- granuloma
- vasodilatáció
Melyik típusú gyulladás lép fel egy sérülés vagy fertőzés helyén?
- akut
- krónikus
- endogén
- exogén
Fill in the Blank
A(n) ________ a fertőzött szövet elfalazott területe, amely krónikus gyulladást mutat.
A ________ a testnek a testhőmérséklet szabályozásáért felelős része.
Hő és bőrpír, vagy ________, akkor keletkezik, amikor a gyulladt területen a kis erek kitágulnak (megnyílnak), így sokkal több vér kerül sokkal közelebb a bőr felszínéhez.
Gondolkodjon
Tegyen különbséget az exogén és endogén pirogének között, és hozzon példát mindegyikre.
Kritikus gondolkodás
Ha egy gram-negatív bakteriális fertőzés eléri a véráramot, nagy mennyiségű LPS szabadulhat fel a vérben, ami a szeptikus sokknak nevezett szindrómát eredményezi. A szeptikus sokk okozta halál valós veszélyt jelent. A szeptikus sokk során fellépő elsöprő immun- és gyulladásos reakciók veszélyes vérnyomásesést, intravaszkuláris véralvadást, trombusok és embóliák kialakulását okozhatják, amelyek elzárják az ereket, ami szövetelhaláshoz, több szerv leállásához és a beteg halálához vezethet. Határozzon meg és jellemezzen két-három olyan terápiát, amely a gyulladásról és a veleszületett immunitásról ebben a fejezetben tanultak alapján hasznos lehet a szeptikus sokk veszélyes eseményeinek és kimenetelének megállításában, ha már elkezdődött.
1930-ban a németországi Lübeckben egy 251 csecsemőből álló csoportnak véletlenül fertőzött tuberkulózis elleni vakcinát adtak be, amely élő Mycobacterium tuberculosis-t tartalmazott. Ezt a vakcinát szájon át adták be, közvetlenül kitéve a csecsemőket a halálos baktériumnak. A csecsemők közül sokan tuberkulózist kaptak, és néhányan meghaltak. A csecsemők közül azonban 44 soha nem betegedett meg tuberkulózisban. A veleszületett immunrendszerről szerzett ismeretei alapján milyen veleszületett védekező mechanizmusok gátolhatták volna a M. tuberculosis-t annyira, hogy ezek a csecsemők ne kapják el a betegséget?
- Centers for Disease Control and Prevention. “Paraziták – nyirokcsomós filiariázis”. 2016. http://www.cdc.gov/parasites/lymphaticfilariasis/gen_info/faqs.html. ↵
- N. Parrow et al. “Sequestration and Scavenging of Iron in Infection”. Infection and Immunity 81 no. 10 (2013):3503-3514 ↵
.