FIGYELMEZTETÉSEK

Az “ÓVIGYELMEZÉSEK” szakasz részeként

ÓVIGYELMEZÉSEK

Májkárosodás

A paracetamolnak az ajánlottnál nagyobb dózisban történő alkalmazása májkárosodáshoz vezethet, beleértve a májelégtelenség és a halál kockázatát . Ne lépje túl a paracetamol maximális ajánlott napi adagját . A paracetamol maximálisan ajánlott napi adagja magában foglalja a paracetamol beadásának minden módját és az összes beadott paracetamoltartalmú készítményt, beleértve a kombinált készítményeket is.

Vigyázzon a paracetamol beadásakor a következő állapotokban szenvedő betegeknél: májkárosodás vagy aktív májbetegség, alkoholizmus, krónikus alultápláltság, súlyos hipovolémiás állapot (pl., kiszáradás vagy vérveszteség miatt), vagy súlyos vesekárosodás (kreatinin clearance ≤ 30 ml/perc).

Súlyos bőrreakciók

Ritkán az acetaminofen súlyos bőrreakciókat okozhat, mint például akut generalizált exanthemás pustulózis (AGEP), Stevens-Johnson-szindróma (SJS) és toxikus epidermális nekrolízis (TEN), amelyek végzetesek lehetnek. A betegeket tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók jeleiről, és a gyógyszer alkalmazását a bőrkiütés vagy a túlérzékenység bármely más jelének első megjelenésekor abba kell hagyni.

A gyógyszerelési hibák kockázata

Az OFIRMEV (paracetamol) injekció felírásakor, elkészítésekor és beadásakor legyen körültekintő, hogy elkerülje a véletlen túladagoláshoz és halálhoz vezető adagolási hibákat. Különösen ügyeljen arra, hogy:

• a milligrammban (mg) és milliliterben (ml) megadott adagot ne keverje össze;
• az adagolás 50 kg alatti betegek esetében a testsúly alapján történik;
• az infúziós pumpák megfelelően vannak programozva; és
• az összes forrásból származó paracetamol napi összadagja nem haladja meg a napi maximumot .

Allergia és túlérzékenység

Az acetaminofen alkalmazásával kapcsolatban forgalomba hozatal után túlérzékenységről és anafilaxiáról érkeztek jelentések. A klinikai tünetek között szerepelt az arc, a száj és a torok duzzanata, légzési nehézség, csalánkiütés, kiütés és viszketés. Ritkán beszámoltak életveszélyes anafilaxiáról, amely sürgős orvosi ellátást igényelt. Azonnal hagyja abba az OFIRMEV alkalmazását, ha allergiával vagy túlérzékenységgel kapcsolatos tünetek jelentkeznek. Ne alkalmazza az OFIRMEV-et paracetamol-allergiában szenvedő betegeknél.

Nonklinikai toxikológia

Karcinogenezis, mutagenezis, a termékenység károsodása

Karcinogenezis

A Nemzeti Toxikológiai Program egereken és patkányokon végzett hosszú távú vizsgálatokat a paracetamol karcinogén potenciáljának értékelésére. A 2 éves takarmányozási vizsgálatokban F344/N patkányokat és B6C3F1 egereket 6000 ppm-ig terjedő paracetamol tartalmú táplálékkal etettek. A nőstény patkányok a testfelület-összehasonlítás alapján a 4 gramm/nap maximális emberi napi dózis (MHDD) 0,8-szorosa mellett a mononukleáris sejtes leukémia megnövekedett előfordulási gyakorisága alapján kétes bizonyítékot mutattak a rákkeltő hatásra. Ezzel szemben hím patkányoknál (0,7-szerese) vagy egereknél (az MHDD 1,2-1,4-szerese, a testfelület összehasonlítása alapján) nem volt bizonyíték a rákkeltő hatásra.

Mutagenezis

Az acetaminofen nem volt mutagén a bakteriális reverz mutációs tesztben (Ames-teszt). Ezzel szemben a paracetamol pozitívnak bizonyult az in vitro egér limfóma tesztben és az in vitro kromoszóma aberrációs tesztben humán limfocitákkal. A publikált irodalomban az acetaminofen 1500 mg/kg/nap dózis beadásakor patkánymodellben (a testfelület-összehasonlítás alapján az MHDD 3,6-szorosa) klasztogénnek bizonyult. Ezzel szemben 750 mg/kg/nap dózisnál (az MHDD 1,8-szorosa, a testfelület összehasonlítása alapján) nem észleltek klasztogenitást, ami küszöbhatásra utal.

A termékenység károsodása

A Nemzeti Toxikológiai Program által végzett vizsgálatokban a termékenység értékelését svájci egereken végezték el folyamatos tenyésztési vizsgálaton keresztül. A paracetamol MHDD értékének akár 1,7-szeresét is elfogyasztó egereknél nem volt hatás a termékenységi paraméterekre, a testfelület összehasonlítása alapján. Bár nem volt hatás a spermiumok mozgékonyságára vagy a mellékherében lévő spermiumok sűrűségére, az MHDD 1,7-szeresét fogyasztó egereknél (a testfelület összehasonlítása alapján) jelentősen megnőtt a rendellenes spermiumok aránya, és csökkent az ötödik almot termelő párosok száma ennél a dózisnál, ami arra utal, hogy a napi adagolás felső határának közelében a paracetamol krónikus alkalmazása kumulatív toxicitást okozhat.

Rágcsálókon végzett publikált vizsgálatok arról számolnak be, hogy a hím állatoknak az MHDD 1,2-szeresének megfelelő és annál nagyobb dózisú (testfelület-összehasonlítás alapján) szájon át történő paracetamol-kezelés a herék súlyának csökkenését, csökkent spermatogenezist, csökkent termékenységet és csökkent beültetési helyeket eredményezett az ugyanilyen dózisokat kapott nőstényeknél. Úgy tűnik, hogy ezek a hatások a kezelés időtartamával fokozódnak.

Egy közzétett egérvizsgálatban 50 mg/kg paracetamol orális beadása vemhes egereknek a 7. terhességi naptól a szülésig (0.06-szorosa az MHDD-nek, testfelület-összehasonlítás alapján) csökkentette a nőstény utódokban a primordiális tüszők számát, és csökkentette a teljes terhességek százalékos arányát és a méhen belül paracetamolnak kitett nőstények által született kölykök számát.

Egy közzétett vizsgálatban 350 mg/kg paracetamol orális beadása vemhes patkányoknak (0.85-szöröse az MHDD-nek, testfelület-összehasonlítás alapján) a 13-21. vemhességi naptól (anyaállatok) csökkentette az ivarsejtek számát a magzati petefészekben, csökkentette a petefészek súlyát és csökkentette az almonkénti kölykök számát F1 nőstényeknél, valamint csökkentette a petefészek súlyát F2 nőstényeknél.

Egyedi populációkban történő alkalmazás

Terhesség

Kockázati összefoglaló

A terhesség alatti orális paracetamol-használattal kapcsolatos publikált epidemiológiai vizsgálatok nem számoltak be egyértelmű összefüggésről a paracetamol-használat és a születési rendellenességek, vetélés vagy káros anyai vagy magzati eredmények között . Az intravénásan adott paracetamollal nem végeztek reprodukciós vizsgálatokat állatokon. A publikált szakirodalomban patkányokon és egereken végzett reprodukciós és fejlődési vizsgálatok klinikailag releváns dózisok esetén acetaminofennel kapcsolatos káros eseményeket azonosítottak. Vemhes patkányok kezelése körülbelül az emberi napi maximális dózisnak (MHDD) megfelelő paracetamol adagokkal fetotoxicitásra és a magzatok csontváltozatainak növekedésére utaló jeleket mutatott. Egy másik vizsgálatban a vemhes patkányok és magzatok májában és veséjében egyaránt nekrózist figyeltek meg az MHDD-nek megközelítőleg megfelelő dózisok mellett. A klinikai adagolási tartományon belüli dózisokban paracetamollal kezelt egereknél és patkányoknál a reprodukciós képességre gyakorolt kumulatív káros hatásokról számoltak be. Egereknél megfigyelték a szülői páros alomszámának csökkenését, valamint az utódoknál a növekedés visszamaradását, rendellenes spermiumok kialakulását és a következő generációnál a születési súly csökkenését. Patkányoknál a nőstény termékenység csökkent a paracetamolnak való méhen belüli expozíciót követően .

A súlyos születési rendellenességek és vetélések becsült háttérkockázata a jelzett populációra vonatkozóan nem ismert. Minden terhességnek megvan a születési rendellenesség, elvesztés vagy egyéb kedvezőtlen kimenetel háttérkockázata. Az Egyesült Államok általános populációjában a klinikailag felismert terhességekben a súlyos születési rendellenességek és a vetélés becsült háttérkockázata 2-4%, illetve 15-20%.

Adatok

Humán adatok

Egy nagy populációs alapú prospektív kohorsz eredményei, amelyek 26.424 olyan, élve született egygyermekes nő adatait tartalmazzák, akik az első trimeszterben orális paracetamolnak voltak kitéve, nem jelzik a veleszületett rendellenességek fokozott kockázatát, összehasonlítva a nem kitett gyermekek kontrollcsoportjával. A veleszületett rendellenességek aránya (4,3%) hasonló volt az általános népességben tapasztalt arányhoz. A National Birth Defects Prevention Study népességen alapuló, eset-kontroll vizsgálat kimutatta, hogy 11 610 olyan gyermeknél, akik az első trimeszterben szülés előtt paracetamolnak voltak kitéve, nem volt megnövekedett a súlyos születési rendellenességek kockázata a kontrollcsoport 4500 gyermekéhez képest. Más epidemiológiai adatok hasonló eredményeket mutattak. Ezek a vizsgálatok azonban a módszertani korlátok, többek között a visszahívási torzítás miatt nem tudják egyértelműen megállapítani a kockázat hiányát.

Állati adatok

Terhes patkányokon végzett vizsgálatok, amelyek az organogenezis során legfeljebb 0 dózisban kaptak szájon át acetaminofent.85-szörösét kapták (MHDD = 4 gramm/nap, a testfelület összehasonlítása alapján), fetotoxicitásra (csökkent magzati súly és hossz) és a csontváltozatok dózisfüggő növekedésére (csökkent csontosodás és csökevényes bordaváltozások) mutattak bizonyítékot. Az utódoknál nem volt nyoma külső, zsigeri vagy csontrendszeri rendellenességeknek. Amikor vemhes patkányok a vemhesség alatt az MHDD 1,2-szeresének megfelelő dózisban kaptak szájon át paracetamolt (a testfelület összehasonlítása alapján), mind a vemhes patkányok, mind a magzatok májában és veséjében nekrózisos területek keletkeztek. Ezek a hatások nem jelentkeztek azoknál az állatoknál, amelyek az MHDD 0,3-szorosának megfelelő dózisban kaptak szájon át paracetamolt (testfelület-összehasonlítás alapján).

Egy folyamatos tenyésztési vizsgálatban vemhes egerek 0,25, 0,5 vagy 1,0% paracetamolt kaptak az étrenddel (357, 715 vagy 1430 mg/kg/nap). Ezek a dózisok körülbelül 0,43, 0,87, illetve 1,7-szerese az MHDD-nek, a testfelület összehasonlítása alapján.

Laktáció

Kockázati összefoglaló

Nincs információ az OFIRMEV jelenlétéről az emberi tejben, a szoptatott csecsemőre gyakorolt hatásokról vagy a tejtermelésre gyakorolt hatásokról. Korlátozott számú közzétett tanulmányok azonban arról számolnak be, hogy a paracetamol gyorsan átmegy az emberi tejbe, a tejben és a plazmában hasonló szintekkel. Az 1 gramm APAP egyszeri szájon át történő beadása után az átlagos és a maximális újszülöttkori dózis az anyai súlyhoz igazított dózis 1%-át, illetve 2%-át teszi ki. Van egy jól dokumentált jelentés egy szoptatott csecsemőnél jelentkező kiütésről, amely megszűnt, amikor az anya abbahagyta az acetaminofen használatát, és kiújult, amikor újra elkezdte az acetaminofen használatát. A szoptatás fejlődési és egészségügyi előnyeit figyelembe kell venni az anya OFIRMEV iránti klinikai szükségletével és a szoptatott csecsemőre az OFIRMEV vagy az anya alapbetegségéből eredő esetleges káros hatásokkal együtt.

Reproduktív képességű nők és férfiak

A paracetamol alkalmazása állati adatok alapján csökkent termékenységet okozhat reproduktív képességű férfiaknál és nőknél. Nem ismert, hogy ezek a termékenységre gyakorolt hatások visszafordíthatók-e. Közzétett állatkísérletek arról számoltak be, hogy a hím állatok szájon át történő paracetamol kezelése az MHDD 1,2-szeresének vagy annál nagyobb dózisban (a testfelület összehasonlítása alapján) csökkent heresúlyt, csökkent spermatogenezist és csökkent termékenységet eredményez. Az ugyanilyen dózisokat kapott nőstény állatoknál csökkent beágyazódási helyekről számoltak be. További közzétett állatkísérletek azt mutatják, hogy a méhen belüli paracetamol expozíció klinikailag releváns expozíciók esetén hátrányosan befolyásolja mind a hím, mind a nőstény utódok reprodukciós képességét .

GYermekgyógyászati alkalmazás

Az akut fájdalom kezelése

Az OFIRMEV biztonságosságát és hatékonyságát a 2 éves és idősebb gyermekbetegek akut fájdalmának kezelésére a felnőtteken végzett megfelelő és jól kontrollált vizsgálatokból származó bizonyítékok, valamint a felnőtt és 483 gyermekbetegek biztonságossági és farmakokinetikai adatai minden korcsoportban alátámasztják .

Az OFIRMEV hatékonysága a 2 évesnél fiatalabb gyermekbetegek akut fájdalmának kezelésére nem bizonyított.

A 2 évesnél fiatalabb betegeknél a hatékonyságot nem bizonyították egy 198, 2 évesnél fiatalabb gyermekbeteggel végzett kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban. A 2 évesnél fiatalabb gyermekbetegeket, beleértve a születéskor 28-40 hetes terhességi korú újszülötteket is, randomizálták, hogy opioidot és paracetamolt vagy opioidot és placebót kapjanak. Az intravénás paracetamol fájdalomcsillapító hatásában – a fájdalomcsillapításhoz szükséges további opioidkezelés csökkent szükségességének értékelésével mérve – nem tapasztaltak különbséget.

A láz kezelése

Az OFIRMEV biztonságosságát és hatékonyságát a láz kezelésére gyermekbetegeknél, beleértve a ≥ 32 hetes terhességi korban született koraszülötteket is, az OFIRMEV felnőtteken végzett megfelelő és jól kontrollált vizsgálatai, a 2 éves vagy annál idősebb 244 gyermekbeteggel végzett klinikai vizsgálatok támasztják alá, és 239, 2 évesnél fiatalabb beteg, köztük ≥ 32 hetes terhességi korú újszülöttek biztonságossági és farmakokinetikai adatai

Geriátriai alkalmazás

Az OFIRMEV-vel végzett klinikai vizsgálatokban részt vevő összes alany 15%-a 65 éves és idősebb, 5%-a pedig 75 éves és idősebb volt. Ezen alanyok és a fiatalabbak között nem észleltek általános különbséget a biztonságosság vagy a hatékonyság tekintetében, és más bejelentett klinikai tapasztalatok sem azonosítottak különbséget az idős és a fiatalabb betegek közötti válaszreakciókban, de nem zárható ki egyes idősebb egyének nagyobb érzékenysége.

Májelégtelenségben szenvedő betegek

Az acetaminofen ellenjavallt súlyos májkárosodásban vagy súlyos aktív májbetegségben szenvedő betegeknél, és óvatosan kell alkalmazni májkárosodásban vagy aktív májbetegségben szenvedő betegeknél . A paracetamol csökkentett napi teljes adagja indokolt lehet.

Veseelégtelenségben szenvedő betegek

Súlyos vesekárosodás (kreatinin clearance ≤ 30 ml/perc) esetén hosszabb adagolási intervallumok és a paracetamol csökkentett napi teljes adagja indokolt lehet.

.