Ha ez a helyzet, akkor a közönséges krónikus hasnyálmirigy-gyulladás az AIP előrehaladott stádiumát is magában foglalhatja. Ezt támasztja alá az a megfigyelés, hogy a szérum IgG4 a betegek több mint 60%-ánál a klinikai javulás után is emelkedett marad (19). Annak tisztázására, hogy a közönséges krónikus pancreatitis magában foglalja-e az AIP előrehaladott stádiumát, megmértük az IgG4 szérumszintjét 175 krónikus pancreatitisben szenvedő betegnél, akiket 1995 előtt diagnosztizáltak, amikor az AIP fogalmát először javasolták. Magas szérum IgG4-koncentrációt találtunk a közönséges krónikus pancreatitisben szenvedő betegek 7,4%-ánál, ami arra utal, hogy az AIP előrehaladott stádiuma közönséges krónikus pancreatitis kialakulásához vezethet (21). Hasonlóképpen, a szérum IgG4 koncentrációja emelkedett volt a koreai betegek szérumának 11,9%-ában, akiknél közönséges krónikus hasnyálmirigy-gyulladás fordult elő (2). Egy francia vizsgálat kimutatta, hogy az AIP-es betegek több mint egyharmadánál a diagnózist követő 3 éven belül atrófia, meszesedés és/vagy a csatornák szabálytalansága és funkcionális elégtelenség formájában hasnyálmirigy-képalkotó rendellenességek alakultak ki (28). Végül az AIP egy boncolási esete a krónikus pancreatitishez hasonló patológiai leleteket mutatott, ahelyett, hogy az AIP-re jellemző, bőséges lymphoplazmatikus infiltráció, IgG4-tartalmú plazmasejtes infiltráció és obstruktív phlebitis lettek volna a jellemzőek (25).
Pankreatikus kőképződés
A krónikus pancreatitis jellemzői közé tartoznak az exokrin vagy endokrin diszfunkció klinikai leletei, a pancreas parenchyma vagy a ductus meszesedésének és szabálytalan MPD-tágulatának képalkotó leletei, valamint az acináris vagy ductalis sejtvesztés, fibrózis és kőképződés patológiai leletei. Mindezen leletek közül a hasnyálmirigy-kő képződés reprezentatív képalkotó lelet, amely különösen jól korrelál a funkcionális és patológiai eltérésekkel.
A hasnyálmirigy-kő képződésének AIP-ben jelentett gyakorisága változó. Intézményünkben (Shinshu Egyetemi Kórház) 69 (41%) legalább 3 évig követett betegből 28-nál észleltek fokozott vagy de novo kőképződést, beleértve a kis köveket is. A többváltozós elemzés mind a Wirsung-, mind a Santorini-járatok szűkülését a diagnózis felállításakor a hasnyálmirigy-kő kialakulásának független kockázati tényezőjeként azonosította, ami feltehetően a hasnyálmirigylé pangásához és a kő kialakulásához vezetett (30). Egy hosszú távú követéses vizsgálat kimutatta, hogy 73 AIP-betegből 16 (22%) krónikus pancreatitisbe fejlődött, amely a krónikus stádiumban megfelelt a krónikus pancreatitis felülvizsgált japán klinikai diagnosztikai kritériumainak (29). Más vizsgálatok azonban a hosszú távú követés során a hasnyálmirigy-kő kialakulásának alacsonyabb prevalenciáját jelezték (41, 42). Egy nemrégiben végzett multicentrikus, nemzetközi elemzés becslése szerint hasnyálmirigy kövek csak a kövek kialakulásának értékelését lehetővé tevő utánkövetéses képalkotáson átesett alanyok 7%-ánál fordultak elő (8). További vizsgálatokra van szükség ezen ellentmondások magyarázatára, és annak megértésére, hogy a kövek kialakulása megelőzhető-e.
A betegség visszaesése
AIP krónikus betegség, amely visszaeső klinikai lefolyású lehet. A betegség visszaeséseinek gyakoriságát és eloszlását szemléltetendő áttekintettük 84 AIP-es beteg kórlapját, akiket több mint 1 évig követtek nyomon a Shinshu Egyetemi Kórházban. A 84 beteg közül huszonnyolcnál (33%) összesen 60 kiújulás történt, köztük autoimmun pancreatitis (n = 26 alkalommal), szklerotizáló cholangitis (n = 18), könny- és nyálmirigy-elváltozások (n = 5) és retroperitoneális fibrosis (n = 4). A kiújulások 72 százaléka a kortikoszteroidterápia fenntartó szakaszában fordult elő. Bár a diagnózis felállításakor egyik marker sem jelezte szignifikánsan előre a kiújulást, az IgG és az immunkomplexek általában emelkedettek voltak a kiújuló csoportban a nem kiújuló csoporthoz képest. A klinikai követés során a hasnyálmirigy kövek kialakulása gyakoribb volt a relapszuscsoportban (14 beteg, 50%), mint a nem relapszuscsoportban (13 beteg, 23%). Összességében az AIP-ben szenvedő betegek egyharmadánál alakult ki hasnyálmirigy-kő. Az aktivitásmarkerekkel történő szoros megfigyelés a követés során és a korai beavatkozás kortikoszteroidterápiával segíthet az ilyen esetekben a kiújulás megelőzésében (22).
Közzétett sorozatok hasonló, 30% és 50% közötti kiújulási arányról számoltak be AIP-ben (9, 16, 24, 26, 40, 43). A visszaeső betegeknél általában 1 vagy 2 epizódot tapasztaltak, bár egyeseknél több visszaesés is előfordult. A beszámolók szerint a kortikoszteroidterápia jelentősen növeli a remissziós arányt és csökkenti a visszaesések arányát az AIP-ben (16, 26). Így a kortikoszteroidterápiát jelenleg az AIP remissziójának kiváltására szolgáló standard kezelésnek tekintik (13). Bár az AIP-ben szenvedő betegek egy részénél spontán remisszió lép fel, ezek a betegek általában jó jelöltek a kortikoszteroidterápiára (9, 13, 16, 24, 26). Az AIP kezeléséről szóló japán konszenzusos irányelvek szerint az AIP-betegeknél a kortikoszteroidterápia indikációja az olyan tünetek, mint az obstruktív sárgaság, hasi fájdalom és hátfájás, valamint a tüneteket okozó extrapancreaticus elváltozások jelenléte (15). Elvileg minden AIP-vel diagnosztizált betegnél kortikoszteroidterápiát kell alkalmazni (15).
Mivel az AIP az IgG4-hez kapcsolódó betegség hasnyálmirigy manifesztációja, a betegség kiújulásakor az IgG4-hez kapcsolódó betegség egyéb manifesztációi is megjelenhetnek (23, 38). A hasnyálmirigy-elváltozások mellett egyéb gyakori manifesztációk közé tartozik a szklerotizáló cholangitis, a könny- és nyálmirigyek elváltozásai, a retroperitoneális fibrózis és az interstitialis pneumonitis (8, 24). Ezek az elváltozások szintén jól reagálnak a kortikoszteroidterápiára. Vizsgálati populációnkban az első, második és harmadik kiújulás a szteroidterápiát követő 33, 66 és 122 hónapos mediánban következett be, és a kiújulások 72%-a a fenntartó terápia szakaszában következett be. Más tanulmányok kimutatták, hogy a visszaesés általában a diagnózist követő első 3 éven belül következik be (26). Azok közül, akiknél relapszus alakult ki, 56%-uk 1 éven belül, 92%-uk pedig a szteroidkezelés megkezdésétől számított 3 éven belül visszaesett (16). Bár vizsgálatunkban a visszaesés többnyire a kortikoszteroidterápia fenntartó szakaszában következett be, a fenntartó kezelésben részesülő AIP-es betegek visszaesési aránya 23% volt, ami lényegesen alacsonyabb, mint a fenntartó kezelést abbahagyó betegeké (34%) (16). Az AIP kezelésére vonatkozó japán konszenzusos irányelvek szerint a fenntartó kezelés (2,5-5 mg/nap) ajánlott a kiújulás megelőzésére, és a fenntartó kezelés leállítását legalább 3 éven belül kell tervezni a szerológiai és radiológiai javulással járó esetekben (15).
A korábbi vizsgálatok azt jelezték, hogy a diagnózis felállításakor különböző tényezők, köztük a proximális epeutak érintettsége, a diffúz hasnyálmirigy-duzzanat, a sárgaság, az IgG4, az immunkomplex, az oldható IL2-receptor és a komplement prediktív tényezői a visszaesésnek (9, 21, 24, 26, 41). Specifikus HLA-antigénekről számoltak be, amelyek előre jelzik az AIP kiújulását, és a HLA DQβ1 57. pozíciójában lévő aszparaginsav szubsztitúciójáról számoltak be, amely befolyásolja az autoimmun pancreatitis kiújulását (35). Arról számoltunk be, hogy az IgG4 és az immunkomplex szérumszintjének emelkedése megelőzte a kiújulás klinikai manifesztációit (18). Ennek megfelelően az IgG, az IgG4 és az immunkomplex sorozatos mérése a követési időszakban hasznos lehet a kiújulás előrejelzésében (13, 18, 21).
Relapszus a hasnyálmirigy sebészi reszekciója után
Nemrégiben Detlefsen és mtsai. arról számolt be, hogy 51 AIP-beteg közül 21-nél (41,2%), akiknél a hasnyálmirigy műtéti reszekcióját végezték el, a hosszú távú követés során kiújulás lépett fel; a kiújulás helye a hasnyálmirigy (n = 8) és az extrapancreás epevezetékek (n = 7) volt (3). A kiújulási arány és a kiújulási helyek hasonlóak voltak a nem rezekciós csoportéhoz. Eredményeik ellentétben állnak egy korábbi vizsgálattal, amely a műtéti reszekción átesetteknél csökkent visszaesési kockázatot mutatott ki (36).
Pankreatikus funkció
Pankreatikus exokrin funkció
AIP az esetek 83-88%-ában az akut gyulladásos stádiumban exokrin diszfunkcióval jár együtt (11, 13, 14, 34). A kortikoszteroid-kezelést követően és a krónikus stádiumban az exokrin diszfunkció a legtöbb betegnél megszűnik. Néhány betegnél azonban az exokrin diszfunkció fennmarad vagy kialakulhat a hosszú távú követés során, ami összefüggésben állhat a krónikus pancreatitisbe való átmenettel (42).
Pankreatikus endokrin funkció
Diabetes mellitus az AIP akut szakaszában az esetek 42% – 78%-ában fordul elő (11, 13, 14, 33, 34). Az exokrin diszfunkcióhoz hasonlóan az endokrin diszfunkció, különösen a diabetes mellitus, gyakran javul a kortikoszteroidterápia után (9, 31, 34, 42). Miyamoto és munkatársai 16 AIP-beteg közül 10-nél (63%) a diabetes mellitus javulásáról számoltak be 3 évvel a kortikoszteroidterápia után, ami azt jelzi, hogy a kortikoszteroidterápia gyakran hatékony a diabetes kezelésében AIP-ben (31). A kortikoszteroidterápia azonban néha a glikémiás kontroll romlását okozza, különösen idős betegeknél, ezért óvatos kezelést igényel (33). Ito és munkatársai arról számoltak be, hogy 50 inzulinkezelésben részesülő AIP-beteg közül 10 betegnél hipoglikémiás rohamot tapasztaltak, ami az inzulinterápia alkalmazásakor az éberség szükségességére utal (12). A diabetes mellitusban szenvedő AIP-betegek egyharmada már az AIP kezdetén cukorbetegségben szenvedett; ezeknél a betegeknél a családban gyakran előfordult diabetes mellitus és rossz volt a tápláltsági állapotuk. Az AIP-betegek felénél az AIP kezdetén diabetes mellitust diagnosztizáltak, azonban az AIP-betegek mindössze 10%-ánál maradt fenn diabetes mellitus a kortikoszteroidterápia után is (12, 33).
AIP és a hasnyálmirigyrák és más rosszindulatú daganatok szövődményei
A krónikus pancreatitist a hasnyálmirigyrák kialakulásának rizikófaktorának tekintik (27). Ezért, ha az AIP krónikus hasnyálmirigy-gyulladássá fejlődhet, akkor hasnyálmirigyrák is szövődhet. Egy japán felmérés szerint a krónikus pancreatitisben szenvedő férfi és női betegek átlagos várható élettartama 11, illetve 17 évvel rövidebb, mint az átlagpopulációé. A halálozás fő oka rosszindulatú daganat volt, ami azt jelzi, hogy az epeúti és a hasnyálmirigyrák standard halálozási aránya igen magas volt (3,44, illetve 7,84). Lehetséges, hogy a kortikoszteroidterápia miatti immunhiány és a hasnyálmirigy krónikus gyulladása hozzájárulhat a malignitás kialakulásához.
A hasnyálmirigyrákkal szövődményes AIP-ről korábban már néhányszor beszámoltak (4, 5, 10, 32, 44). Az AIP-pel szövődményes hasnyálmirigyrák jellegzetessége, hogy a közönséges hasnyálmirigyrákhoz képest gyakrabban fordul elő a test és a farok régiókban (15), és az AIP diagnózisát követően korábban jelentkezik, mint a krónikus hasnyálmirigy-gyulladás. Ezek az eredmények felvetik annak lehetőségét, hogy az AIP hozzájárulhat a hasnyálmirigyrák kialakulásához, azonban ezek az esetek nagymértékben ki vannak téve a szelekciós torzításnak.
Mivel az AIP túlnyomórészt idős betegeknél fordul elő, az immunfelügyeleti rendszer hiányossága összefügghet a patogenezisével, ami viszont a hasnyálmirigyrákon kívül különböző rosszindulatú daganatok kialakulásával is összefügghet (37). Az AIP mellett az IgG4-hez kapcsolódó betegségről is beszámoltak, amely nagymértékben szövődményes malignitással jár (45). Az AIP és az IgG4-hez kapcsolódó betegség klinikai követése során óvatosságra int a malignitás előfordulásának monitorozása, azonban további vizsgálatokra van szükség a valódi kockázat és a rákmegfigyelés legmegfelelőbb módszereinek tisztázására.
A 2. típusú AIP hosszú távú prognózisa és kimenetele
A 2. típusú AIP hosszú távú prognózisa és kimenetele nem teljesen tisztázott. A két altípust a szövettan alapján lehet véglegesen megkülönböztetni (lásd Az autoimmun pancreatitis szövettana). A 2. típusú AIP-ben szenvedő betegek fiatalabbak, mint az 1. típusú AIP-ben szenvedők, nem mutatják az 1. típusú AIP-ben megfigyelhető férfi nemek közötti eltérést, és nem valószínű, hogy a szérum IgG4 szintje emelkedett vagy más szervek érintettek (39). Egy multicentrikus nemzetközi elemzés szerint a diagnózis felállításakor az átlagéletkor 61,4 és 39,9 év volt az 1-es és a 2-es típusú AIP esetében, a férfiak aránya pedig 77% volt az 1-es típusú és 55% a 2-es típusú AIP esetében. Ezenkívül a 2-es típusú AIP kisebb arányt képviselt az ázsiai országokban, mint az európai és észak-amerikai országokban (8).
A heveny stádiumban a 2-es típusú AIP képalkotó leletei hasonlónak tűnnek az 1-es típusú AIP-hez, beleértve a hasnyálmirigy duzzanatát és az MPD szabálytalan szűkületét. Az 1. típusú AIP-hez hasonlóan a 2. típusú AIP-ben szenvedők kedvezően reagálnak a kortikoszteroid-terápiára. A 2. típusú AIP kiújulási aránya azonban lényegesen alacsonyabb volt, mint az 1. típusúé, és a 2. típusú AIP kiújulásának helye a hasnyálmirigyre korlátozódott. A 2. típusú AIP-ben a követés során kevés hasnyálmirigy-követ találtak, ami arra utal, hogy a 2. típusú AIP-ben nem gyakori az előrehaladott stádiumba való előrehaladás (8). Egy másik vizsgálat azonban azt jelezte, hogy a 2-es típusú AIP-ben szenvedő betegek kimenetele nem különbözött az 1-es típusú AIP-ben szenvedő betegekétől, kivéve a cukorbetegséget, amely az 1-es típusú AIP-ben szignifikánsan magasabb volt (28). Ezért további vizsgálatokra van szükség a 2. típusú AIP hosszú távú prognózisának és kimenetelének pontosabb meghatározásához.
Összefoglaló
Az 1. típusú AIP krónikus, visszaeső betegség. Bár az akut gyulladásos fázis nagyon jól reagál a kortikoszteroidterápiára, számos lehetséges hosszú távú szövődmény alakulhat ki. Az endokrin és exokrin pancreas diszfunkció jellemzőbb az akut fázisban. Ezek megszűnhetnek a kortikoszteroidterápia hatására, de később is jelentkezhetnek, amikor a hasnyálmirigy már elsorvadt. A betegség relapszusai gyakoriak, és kialakulhatnak a hasnyálmirigyben, az epeutakban vagy más távoli, IgG4-RD-vel összefüggő helyeken. A prodromális tünetek és az aktivitásmarkerek gondos megfigyelése a követés során, valamint a korai kortikoszteroidterápiás beavatkozás segíthet a betegség kiújulásából eredő morbiditás korlátozásában. Hasnyálmirigykő alakulhat ki, és nagyobb valószínűséggel fordulhat elő a visszaeső betegségben szenvedőknél. Elméletileg fokozott a hasnyálmirigyrák kialakulásának kockázata, de a tényleges kockázat nem teljesen ismert. Ezzel szemben a 2. típusú AIP-ben a betegség visszaesése és egyéb hosszú távú szövődmények ritkák.