Patients With APECED Have Increased Early Mortality Due to Endocrine Causes, Malignitások és fertőzések

admin

Abstract

Context

Autoimmun polyendocrinopathia-candidiasis-ectodermalis dystrophia (APECED) egy súlyos és kiszámíthatatlan lefolyású autoimmun endokrinopátia. Az APECED halálozásra gyakorolt hatását nem határozták meg.

Cél

Az APECED-ben szenvedő betegek általános és ok-specifikus halálozásának felmérése.

Tervezés és beállítás

A finn APECED-ben szenvedő betegek követéses vizsgálata 1971 és 2018 között. A halál okát és időpontját finn nyilvántartásokból gyűjtötték.

Betegek

Kilencvenegy APECED-beteg.

Fő eredménymérő

A teljes és ok-specifikus standardizált halálozási arányszám (SMR), amelyet a megfigyelt halálozási számok és a Finnországban a vonatkozó lakossági halálozási arányszámok alapján várható halálozások összehasonlításával határoztak meg.

Eredmények

A teljes betegség okozta halálozás szignifikánsan emelkedett (29 haláleset, SMR 11; 95%-os konfidenciaintervallum 7,2-16; P < 0,001). A relatív kockázat (SMR) a legfiatalabb korcsoportokban volt a legmagasabb, de az abszolút többletkockázat minden korcsoportban hasonló volt (kb. 10/10 000 személyévre vetítve). A legmagasabb SMR-t az endokrin és metabolikus betegségek (SMR 570; 95% CI, 270-1000; P < 0,001), valamint a szájüregi és nyelőcső rosszindulatú daganatok (SMR 170; 95% CI, 68-360; P < 0,001) esetében tapasztalták. A halálozás a fertőzések, az emésztőrendszeri betegségek, az alkohollal kapcsolatos halálozások és a balesetek esetében is emelkedett. Az esetek kis száma miatt nem tudtuk értékelni, hogy a mortalitást befolyásolta-e a betegség súlyossága.

Következtetések

Az APECED-ben szenvedő betegek mortalitása minden korcsoportban jelentősen megnövekedett. A legmagasabb SMR-eket az APECED-hez közvetlenül kapcsolódó okok, de a fertőzések esetében is találták. A megnövekedett alkohol- és baleseti halálozást pszichoszociális tényezők befolyásolhatják.

APECED, APS-1, mortalitás, halálok

Autoimmun poliendokrinopátia-kandidiázis-ektodermális dystrophia (APECED, OMIM #240300), más néven autoimmun poliendokrin szindróma 1 (APS-1) egy ritka, monogén autoszomális recesszív betegség. A 21q22.3 kromoszómán található Autoimmun Regulátor (AIRE) gén mutációi okozzák (1). Az AIRE a tímuszban fejlődő T-sejtek öntoleranciájának szabályozásában vesz részt (2). Az AIRE hibás működése többféle anti-citokin és szervspecifikus antitest termelődését eredményezi, és súlyos autoimmun betegséghez vezet, amely több endokrin szervet és más szöveteket érint (3, 4).

A betegséghez több mint 20 különböző klinikai manifesztációt társítottak, és az igen változatos megjelenés miatt a betegség lefolyása kiszámíthatatlan. Az első klinikai manifesztációkat gyakran gyermekkorban diagnosztizálják, és az új manifesztációk egész életen át jelentkezhetnek (5-10). A betegséget klasszikusan akkor diagnosztizálták, ha a 3 leggyakoribb manifesztáció közül 2, a krónikus mucocutan candidiasis (CMC), a hypoparathyreosis (HP) és a primer mellékveseelégtelenség (PAI) jelen volt, vagy ha a gyakori manifesztációk egyike olyan egyénnél volt jelen, akinek testvérénél APECED-et diagnosztizáltak (7). Napjainkban az APECED-et gyakran a kezdeti manifesztációk után, a klinikai kritériumok teljesülése előtt diagnosztizálják AIRE génszekvenálással.

Az APECED-ben szenvedő betegek mortalitását csak néhány tanulmány írta le a halál okának és a halálkori életkornak a közlésével. Ezekben a tanulmányokban a halálozási életkor 3 és 64 év között változott, a medián életkor pedig 5 és 34 év között volt (10-14). A követéses vizsgálatok szerint a leggyakoribb halálokok közé tartozik a hipokalcémia és a mellékvese-krízis, a szájüregi és nyelőcső laphámrák és az akut hepatitis (12-15). A halálozási okokat és az általános populációhoz viszonyított halálozási arányokat azonban nem vizsgálták szisztematikusan.

A finn APECED-kohorsz az egyik legnagyobb a világon, és a betegeket évtizedek óta gondosan követik, többnyire tercier központokban. Ez az egyedülálló környezet lehetőséget adott arra, hogy szisztematikus vizsgálatot végezzünk az ok-specifikus halálozásról. Feltételeztük, hogy az APECED-hez kapcsolódó okok különösen megnövekedett halálozási rátával járnak az általános populációhoz képest. Azt is megvizsgáltuk, hogy az APECED korai stádiumában a betegség jellemzői befolyásolják-e a halálozást.

Módszerek

Betegek és kutatási engedélyek

A vizsgálat alapját az APECED-ben szenvedő betegek finn kohorsza képezte (16, 17). A kohorszot kezdetben egyetemi és központi kórházakból toborozták a megfelelő endokrin és gyermek endokrin osztályok megkeresésével. A kohorszot később kiegészítették a később diagnosztizált betegek folyamatos toborzásával az ország tercier gyermek- és felnőtt endokrinológiai központjaiból. A vizsgálatot a Helsinki és Uusimaa kórházi körzetének kutatási etikai bizottsága hagyta jóvá. A vizsgálatba való felvételkor a vizsgálatban résztvevők vagy gyámjaik (a < 18 éves alanyok esetében) tájékozott írásbeli beleegyezését kérték.

A klinikai manifesztációkra és halálozási okokra vonatkozó adatgyűjtés

A követés kezdetét minden egyes alany esetében úgy határozták meg, hogy a beteg először került be a finn APECED kohorszba, vagy 1971 elején, attól függően, hogy melyik volt később. A követés vége a halál, az elvándorlás vagy a 2018-as év vége volt, attól függően, hogy melyik volt előbb. A betegek adatait a betegek kezeléséért és nyomon követéséért felelős kórházaktól gyűjtöttük össze. Ezekből a betegnyilvántartásokból kivontuk a következő betegségmegnyilvánulások diagnózisakor betöltött életkort: CMC, HP, PAI, cukorbetegség, hipogonadizmus, hipotireózis, növekedési hormonhiány, hepatitis, bélműködési zavar, exokrin hasnyálmirigy-elégtelenség, nephritis, alopecia, vitiligo, keratopathia, zománcdiszplázia és lázzal járó kiütések.

Az APECED-kohorsz 93 betegéből 2 olyan alany került kizárásra, akik 1971 előtt elhunytak. A halálozási dátumokat és okokat a finn statisztikai hivatal által vezetett nyilvántartásból vagy a betegek halotti bizonyítványából gyűjtötték össze, a finn személyi azonosító kódokat használva betegazonosítóként. A halál okának besorolása orvosi vagy törvényszéki bizonyítékon alapul, amely a halál igazolásának alapjául szolgál. Törvényszéki megállapításra akkor van szükség, ha a beteg ismeretlen okból otthon halt meg, ha a halál oka nem betegség, baleset vagy erőszakos haláleset, vagy kezelési eljárás vagy foglalkozási megbetegedés okozta. A finn statisztikai hivatal 54 csoportos rövid listát állított össze, amely a halálokokat kategorizálja (18). A halálokokat a betegségek nemzetközi osztályozásának (ICD) kódjaiként is összegyűjtöttük a halálokok további pontosítása érdekében.

Standardizált halálozási arányszám (SMR) számítások

A statisztikai elemzéshez megszámoltuk a kohorszban megfigyelt halálesetek teljes és ok-specifikus számát és a kockázatnak kitett személyéveket, 5 éves korcsoportok szerint, külön a férfiak és a nők esetében, valamint nyolc hatéves naptári időszakra vonatkozóan 1971 és 2018 között. A halálozások várható számát úgy számoltuk ki, hogy az egyes rétegekben a személyéveket megszoroztuk a finn lakosság megfelelő halálozási arányszámával. Az abszolút többletkockázatot (AER) az egyes korcsoportokban a halálozások és a személyévek többletszámának arányaként határoztuk meg. A szélesebb korosztályokra vonatkozó SMR-ek kiszámításához összeadtuk az életkor-specifikus megfigyelt halálozások számát, és elosztottuk az adott korosztályok várható halálozásainak összegével. Az SMR-számításokhoz a finn statisztikai hivatal 54 csoportos rövid listáját használtuk a halálozási okokról.

A további rétegzésekhez a klinikai manifesztációk számát használtuk a követés kezdetén (≤ 3 vagy > 3 komponens). A betegeket aszerint is csoportokra osztottuk, hogy volt-e HP és/vagy PAI a követés kezdetén. Az SMR-ek 95%-os konfidenciaintervallumainak (CI) kiszámításához feltételeztük, hogy a megfigyelt halálesetek száma Poisson-eloszlást követ.

Eredmények

Betegek jellemzői

A jelen országos vizsgálatba összesen 46 női és 45 férfi finn APECED-beteg került be (1. táblázat). Ez a vizsgálati populáció valószínűleg az APECED-ben szenvedő finn betegek túlnyomó többségét teszi ki. A betegek átlagéletkora a követés kezdetén 12,3 év volt (medián 10,5 év; tartomány 0,7-42,7), az átlagos követési idő pedig 27,1 év (medián 27,0 év; tartomány 0,6-48,5). A követési időszak végén valamennyi beteg 75 évnél fiatalabb volt.

1. táblázat

A vizsgálatban részt vevő betegek száma (n) életkor, az APECED-manifesztációk száma és a hypoparathyreosis (HP) és/vagy a primer mellékveseelégtelenség (PAI) státusza szerint a követés kezdetén. A dinamikus életkor szerint megadott személy-évek a követéskor, 1971-2018

. Nő . Férfi . Összesen .
Kategória . n Személy-évek n Személy-évek n Személy-…évek
összesen 46 1301 45 1159 91 2458
Kor, év
0-14 37 206 35 197 72 403
15-29 9 493 6 468 15 961
30-44 – 390 4 331 4 720
45-59 – 198 – 141 – 339
60-74 – 14 – 22 – 35
≤ 3 megnyilvánulás 32 939 27 670 59 1609 1609
> 3 megnyilvánulás 14 361 18 459 32 820
HP+ PAI- 23 656 13 372 36 1028
HP- PAI+ – – 16 426 16 426
HP+ PAI+ 21 597 10 208 31 805
HP… PAI- 2 46 6 152 8 198
. Nő . Férfi . Összesen .
Kategória . n Személy-évek n Személy-évek n Személy-…évek
összesen 46 1301 45 1159 91 2458
Kor, év
0-14 37 206 35 197 72 403
15-29 9 493 6 468 15 961
30-44 – 390 4 331 4 720
45-59 – 198 – 141 – 339
60-74 – 14 – 22 – 35
≤ 3 megnyilvánulás 32 939 27 670 59 1609 1609
> 3 megnyilvánulás 14 361 18 459 32 820
HP+ PAI- 23 656 13 372 36 1028
HP- PAI+ – – 16 426 16 426
HP+ PAI+ 21 597 10 208 31 805
HP… PAI- 2 46 6 152 8 198
1. táblázat.

A vizsgálatban résztvevő betegek száma (n) életkor, az APECED manifesztációk száma és a hypoparathyreosis (HP) és/vagy primer mellékveseelégtelenség (PAI) státusza szerint a követés kezdetén. A dinamikus életkor szerint megadott személy-évek a követéskor, 1971-2018

. Nő . Férfi . Összesen .
Kategória . n személy-évek n személy-évek n személy-évek n személy-évek személy-évek
összesen 46 1301 45 1159 91 2458
Kor, év
0-14 37 206 35 197 72 403
15-29 9 493 6 468 15 961
30-44 – 390 4 331 4 720
45-59 – 198 – 141 – 339
60-74 – 14 – 22 – 35
≤ 3 megnyilvánulás 32 939 27 670 59 1609 1609
> 3 megnyilvánulás 14 361 18 459 32 820
HP+ PAI- 23 656 13 372 36 1028
HP- PAI+ – – – 16 426 16 426
HP+ PAI+ 21 597 10 208 31 805
HP… PAI- 2 46 6 152 8 198
. Nő . Férfi . Összesen .
Kategória . n Személy-évek n Személy-évek n Személy-…évek
összesen 46 1301 45 1159 91 2458
Kor, év
0-14 37 206 35 197 72 403
15-29 9 493 6 468 15 961
30-44 – 390 4 331 4 720
45-59 – 198 – 141 – 339
60-74 – 14 – 22 – 35
≤ 3 megnyilvánulás 32 939 27 670 59 1609 1609
> 3 megnyilvánulás 14 361 18 459 32 820
HP+ PAI- 23 656 13 372 36 1028
HP- PAI+ – – 16 426 16 426
HP+ PAI+ 21 597 10 208 31 805
HP… PAI- 2 46 6 152 8 198

Thirty-91 betegből kettőnek (35%) 3-nál több klinikai manifesztációja volt a követési időszak kezdetén. Összesen 67 (74%) betegnél volt HP. PAI 47 (52%) betegnél volt jelen, és 31 (34%) betegnél HP is volt a követési időszak kezdetén (1. táblázat). Nyolc (9%) betegnél nem volt sem HP, sem PAI a követési időszak kezdetén.

A bevont 91 beteg közül 29 (32% nő) halt meg 1971-2018 között. Összesen 25 haláleset betegség, 4 pedig baleset következtében következett be. Az összes beteg halálakor a medián életkor 35,0 év volt (tartomány: 11,0-62,8 év). A betegségben elhunyt betegek esetében a halálozási életkor mediánja 36,7 év (11,0-62,8 év), a balesetben elhunyt betegek esetében pedig 18,1 év (13,4-43,9 év) volt. Összesen 21 beteg (72%) halt meg 45 éves kora előtt. A halálozási életkor mediánja a nőknél 34,6 év (13,0-56,9 év), a férfiaknál 35,9 év (11,0-62,8 év) volt.

A teljes halálozás

A betegségek és a balesetek SMR-je egyaránt körülbelül 10-szeres volt (2. táblázat). Az összhalálozás SMR-értékei szignifikánsan emelkedtek, és az abszolút többletkockázat 7-14-szeres volt minden korcsoportban (2. táblázat). A kumulatív halálozási arány 60 éves korig meghaladta a 80%-ot az APECED-betegeknél, míg az általános népességben a megfelelő arány kevesebb mint 10% volt (1. ábra).

2. táblázat.

A halálozások megfigyelt (Obs) és várt (Exp) száma és a standardizált halálozási arányok (SMR) 95%-os konfidenciaintervallumokkal (CI) minden ok, minden betegség és baleset esetén a teljes kohorszban és az APECED-betegek különböző korcsoportjaiban. Az összes okból bekövetkező halálozás esetében az abszolút többletkockázatok (AER) 1000 személyévre vetítve

. Minden betegség . Balesetek . Minden ok .
Elkövetési kor . Betegség . Exp . SMR . 95% CI . Betegség . Exp . SMR . 95% CI . Betegség . Exp . SMR . 95% CI . AER .
0-14 2 0.06 33 4.0-120 ** 1 0.04 25 0.63-140 3 0.10 30 6.2-87 *** 7.2
15-29 5 0.19 26 8.4-61 *** 2 0.47 4.2 0.51-15 7 0.67 10 4.2-22 *** 6.6
30-44 10 0.54 18 8.9-34 *** 1 0.39 2.6 0.06-14 11 0.94 12 5.9-21 *** 14
45-59 5 1.07 4.7 1.5-11 ** – 0.23 0.0 0.0-16 5 1.30 3.8 1.3-9.0 * 11
60-74 3 0.39 7.7 1.6-22 * – 0.03 0.0 0.0-120 3 0.43 7.1 1.5-21 * 7.3
Total 25 2.25 11 7.2-16 *** 4 0.56 7.2 2.0-18 * 29 3.43 8.5 5.7-12 *** 10
. Minden betegség . Balesetek . Minden ok .
Elkövetési kor . Betegség . Exp . SMR . 95% CI . Obs . Exp . SMR . 95% CI . Obs . Exp . SMR . 95% CI . AER .
0-14 2 0.06 33 4.0-120 ** 1 0.04 25 0.63-140 3 0.10 30 6.2-87 *** 7.2
15-29 5 0.19 26 8.4-61 *** 2 0.47 4.2 0.51-15 7 0.67 10 4.2-22 *** 6.6
30-44 10 0.54 18 8.9-34 *** 1 0.39 2.6 0.06-14 11 0.94 12 5.9-21 *** 14
45-59 5 1.07 4.7 1.5-11 ** – 0.23 0.0 0.0-16 5 1.30 3.8 1.3-9.0 * 11
60-74 3 0.39 7.7 1.6-22 * – 0.03 0.0 0.0-120 3 0.43 7.1 1.5-21 * 7.3
Total 25 2.25 11 7.2-16 *** 4 0.56 7.2 2.0-18 * 29 3.43 8.5 5.7-12 *** 10

* P < 0.05; ** P < 0.01; *** P < 0.001.

2. táblázat.

megfigyelt (Obs) és várt (Exp) halálozások száma és standardizált halálozási arányszámok (SMR) 95%-os konfidenciaintervallumokkal (CI) minden okra, minden betegségre és balesetre vonatkozóan a teljes kohorszban és az APECED-betegek különböző korcsoportjaiban. Az összes okból bekövetkező halálozás esetében az abszolút többletkockázatok (AER) 1000 személyévre vetítve

. Minden betegség . Balesetek . Minden ok .
Elkövetési kor . Obs . Exp . SMR . 95% CI . Obs . Exp . SMR . 95% CI . Obs . Exp . SMR . 95% CI . AER .
0-14 2 0.06 33 4.0-120 ** 1 0.04 25 0.63-140 3 0.10 30 6.2-87 *** 7.2
15-29 5 0.19 26 8.4-61 *** 2 0.47 4.2 0.51-15 7 0.67 10 4.2-22 *** 6.6
30-44 10 0.54 18 8.9-34 *** 1 0.39 2.6 0.06-14 11 0.94 12 5.9-21 *** 14
45-59 5 1.07 4.7 1.5-11 ** – 0.23 0.0 0.0-16 5 1.30 3.8 1.3-9.0 * 11
60-74 3 0.39 7.7 1.6-22 * – 0.03 0.0 0.0-120 3 0.43 7.1 1.5-21 * 7.3
Total 25 2.25 11 7.2-16 *** 4 0.56 7.2 2.0-18 * 29 3.43 8.5 5.7-12 *** 10
. Minden betegség . Balesetek . Minden ok .
Elkövetési kor . Obs . Exp . SMR . 95% CI . Obs . Exp . SMR . 95% CI . Obs . Exp . SMR . 95% CI . AER .
0-14 2 0.06 33 4.0-120 ** 1 0.04 25 0.63-140 3 0.10 30 6.2-87 *** 7.2
15-29 5 0.19 26 8.4-61 *** 2 0.47 4.2 0.51-15 7 0.67 10 4.2-22 *** 6.6
30-44 10 0.54 18 8.9-34 *** 1 0.39 2.6 0.06-14 11 0.94 12 5.9-21 *** 14
45-59 5 1.07 4.7 1.5-11 ** – 0.23 0.0 0.0-16 5 1.30 3.8 1.3-9.0 * 11
60-74 3 0.39 7.7 1.6-22 * – 0.03 0.0 0.0-120 3 0.43 7.1 1.5-21 * 7.3
Total 25 2.25 11 7.2-16 *** 4 0.56 7.2 2.0-18 * 29 3.43 8.5 5.7-12 *** 10

* P < 0.05; ** P < 0.01; *** P < 0,001.

1. ábra

Kumulatív összhalálozás az APECED-betegek kohorszában és a finn általános populációban, hasonló nemi és követési időszaki megoszlásban. A kumulatív értékeket a 15 éves korcsoportokra vonatkozó halálozási arányok alapján számították ki.

1. ábra.

Kumulatív összhalálozás az APECED-betegek kohorszában és a finn általános populációban, hasonló nemi és követési időszaki megoszlással. A kumulatív értékeket a 15 éves korcsoportok halálozási rátái alapján számították ki.

Az összes okra vonatkozó SMR a baleseteket is beleértve 8,5 (95% CI, 5,7-12; P < 0,001) volt. Az SMR az összes betegség esetében 11 (95% CI, 7,2-16; P < 0,001), a balesetek esetében 7,2 (95% CI, 2,0-18; P < 0,05) volt. Öngyilkosság miatti halálesetet nem jelentettek. A baleseteket baleseti esés, vízi közlekedési baleset és baleseti mérgezés (nem alkohol) kategóriába sorolták.

A halálozás legnagyobb relatív növekedését a legfiatalabb, < 45 éves korcsoportokban találták (2. táblázat). Szignifikánsan megnövekedett SMR-eket találtak minden korcsoportban az általános halálozás és a betegséggel összefüggő halálozás tekintetében.

Betegségspecifikus halálozás

Az ok-specifikus SMR-eket nemenként a 3. táblázat tartalmazza. A cukorbetegségen kívüli endokrin és anyagcsere-betegségek (570; 95% CI, 270-1000), valamint a szájüregi és nyelőcső rosszindulatú daganatok (170; 95% CI, 68-360) SMR-je szignifikánsan emelkedett (3. táblázat). Cukorbetegség miatti halálesetekről nem számoltak be. A fertőzések (36; 95% CI, 6,4-110, egy haláleset mindkét nemnél) és az emésztőrendszeri betegségek (37; 95% CI, 4,5-130; 2 haláleset férfiaknál) SMR-je emelkedett. Az ICD-besorolás szerint az emésztőrendszeri betegségek kategóriájában 1 haláleset hepatitis, a másik pedig lágyéksérv miatt következett be, amely műtét utáni aspirációhoz vezetett. A pontatlan becslések miatt nem tudtuk értékelni, hogy a keringési rendszer és a neurológiai betegségek miatti halálozás különbözött-e az APECED-kohorszban az általános népességtől. Az alkohollal kapcsolatos halálozások SMR-je szignifikánsan emelkedett (8,0; 95% CI, 1,7-23).

3. táblázat.

megfigyelt (Obs) és várt (Exp) halálesetek száma és standardizált halálozási arányszámok (SMR) 95%-os konfidenciaintervallumokkal (CI) a különböző halálokok kategóriáiban az APECED-ben szenvedő finn betegek körében

. Nő . Férfi . összesen .
A halál oka . Obs . Exp . SMR . 95% CI . Obs . Exp . SMR . 95% CI . Obs . Exp . SMR . 95% CI .
Minden betegség 9 0,78 12 5,3-22 *** 16 1,48 11 6.2-18 *** 25 2.25 11 7.2-16 ***
Endokrin és metabolikus betegségek1 4 0.01 480 130-1200 *** 6 0.01 650 240-1400 *** 10 0.02 570 270-1000 ***
Malignus daganatok 1 0.35 2.9 0.07-16 4 0.38 11 2.9-27 ** 5 0.73 6.9 2.2-16 **
Orális és nyelőcső rosszindulatú daganat 1 0.01 140 7.1-650 * 4 0.02 180 63-420 *** 5 0.03 170 69-360***
Az emésztőrendszer betegségei – 0.02 0.0 0.0-190 2 0.03 58 7.0-210 ** 2 0.05 37 4.5-130 **
Fertőző betegségek2 1 0.02 52 2.7-250 * 1 0.04 27 1.4-130 * 2 0.06 36 6.4-110 **
A keringési rendszer betegségei – 0.13 0.0 0.0-28 2 0.52 3.8 0.46-14 2 0.65 3.1 0.37-11
Neurológiai betegségek 1 0.04 24 0.61-130 – 0.05 0.0 0.0-69 1 0.09 11 0.27-59
Minden alkohol okozta halálozás 2 0.10 20 2.5-73 * 1 0.28 3.6 0.09-20 3 0.38 8.0 1.7-23 *
Balesetek3 1 0.12 8.2 0.21-46 3 0.44 6.9 1.4-20 * 4 0.56 7.2 2.0-18 *
. Nő . Férfi . összesen .
A halál oka . Obs . Exp . SMR . 95% CI . Obs . Exp . SMR . 95% CI . Obs . Exp . SMR . 95% CI .
Minden betegség 9 0,78 12 5,3-22 *** 16 1,48 11 6.2-18 *** 25 2.25 11 7.2-16 ***
Endokrin és metabolikus betegségek1 4 0.01 480 130-1200 *** 6 0.01 650 240-1400 *** 10 0.02 570 270-1000 ***
Malignus daganatok 1 0.35 2.9 0.07-16 4 0.38 11 2.9-27 ** 5 0.73 6.9 2.2-16 **
Orális és nyelőcső rosszindulatú daganat 1 0.01 140 7.1-650 * 4 0.02 180 63-420 *** 5 0.03 170 69-360***
Az emésztőrendszer betegségei – 0.02 0.0 0.0-190 2 0.03 58 7.0-210 ** 2 0.05 37 4.5-130 **
Fertőző betegségek2 1 0.02 52 2.7-250 * 1 0.04 27 1.4-130 * 2 0.06 36 6.4-110 **
A keringési rendszer betegségei – 0.13 0.0 0.0-28 2 0.52 3.8 0.46-14 2 0.65 3.1 0.37-11
Neurológiai betegségek 1 0.04 24 0.61-130 – 0.05 0.0 0.0-69 1 0.09 11 0.27-59
Minden alkohol okozta halálozás 2 0.10 20 2.5-73 * 1 0.28 3.6 0.09-20 3 0.38 8.0 1.7-23 *
Balesetek3 1 0.12 8.2 0.21-46 3 0.44 6.9 1.4-20 * 4 0.56 7.2 2.0-18 *

* P < 0.05; ** P < 0.01; *** P < 0.001; 1 Cukorbetegség kizárva; 2 HIV és tuberkulózis kizárva; 3 Alkohollal kapcsolatos balesetek kizárva.

3. táblázat.

megfigyelt (Obs) és várt (Exp) halálozások száma és standardizált halálozási arányszámok (SMR) 95%-os konfidenciaintervallumokkal (CI) a halálokok különböző kategóriáiban a finn APECED-betegek körében

. Nő . Férfi . összesen .
A halál oka . Obs . Exp . SMR . 95% CI . Obs . Exp . SMR . 95% CI . Obs . Exp . SMR . 95% CI .
Minden betegség 9 0,78 12 5,3-22 *** 16 1,48 11 6.2-18 *** 25 2.25 11 7.2-16 ***
Endokrin és metabolikus betegségek1 4 0.01 480 130-1200 *** 6 0.01 650 240-1400 *** 10 0.02 570 270-1000 ***
Malignus daganatok 1 0.35 2.9 0.07-16 4 0.38 11 2.9-27 ** 5 0.73 6.9 2.2-16 **
Orális és nyelőcső rosszindulatú daganat 1 0.01 140 7.1-650 * 4 0.02 180 63-420 *** 5 0.03 170 69-360***
Az emésztőrendszer betegségei – 0.02 0.0 0.0-190 2 0.03 58 7.0-210 ** 2 0.05 37 4.5-130 **
Fertőző betegségek2 1 0.02 52 2.7-250 * 1 0.04 27 1.4-130 * 2 0.06 36 6.4-110 **
A keringési rendszer betegségei – 0.13 0.0 0.0-28 2 0.52 3.8 0.46-14 2 0.65 3.1 0.37-11
Neurológiai betegségek 1 0.04 24 0.61-130 – 0.05 0.0 0.0-69 1 0.09 11 0.27-59
Minden alkohol okozta halálozás 2 0.10 20 2.5-73 * 1 0.28 3.6 0.09-20 3 0.38 8.0 1.7-23 *
Balesetek3 1 0.12 8.2 0.21-46 3 0.44 6.9 1.4-20 * 4 0.56 7.2 2.0-18 *
. Nő . Férfi . összesen .
A halál oka . Obs . Exp . SMR . 95% CI . Obs . Exp . SMR . 95% CI . Obs . Exp . SMR . 95% CI .
Minden betegség 9 0,78 12 5,3-22 *** 16 1,48 11 6.2-18 *** 25 2.25 11 7.2-16 ***
Endokrin és metabolikus betegségek1 4 0.01 480 130-1200 *** 6 0.01 650 240-1400 *** 10 0.02 570 270-1000 ***
Malignus daganatok 1 0.35 2.9 0.07-16 4 0.38 11 2.9-27 ** 5 0.73 6.9 2.2-16 **
Orális és nyelőcső rosszindulatú daganat 1 0.01 140 7.1-650 * 4 0.02 180 63-420 *** 5 0.03 170 69-360***
Az emésztőrendszer betegségei – 0.02 0.0 0.0-190 2 0.03 58 7.0-210 ** 2 0.05 37 4.5-130 **
Fertőző betegségek2 1 0.02 52 2.7-250 * 1 0.04 27 1.4-130 * 2 0.06 36 6.4-110 **
A keringési rendszer betegségei – 0.13 0.0 0.0-28 2 0.52 3.8 0.46-14 2 0.65 3.1 0.37-11
Neurológiai betegségek 1 0.04 24 0.61-130 – 0.05 0.0 0.0-69 1 0.09 11 0.27-59
Minden alkohol okozta halálozás 2 0.10 20 2.5-73 * 1 0.28 3.6 0.09-20 3 0.38 8.0 1.7-23 *
Balesetek3 1 0.12 8.2 0.21-46 3 0.44 6.9 1.4-20 * 4 0.56 7.2 2,0-18 *

* P < 0,05; ** P < 0,01; *** P < 0,001; 1 Cukorbetegség kizárva; 2 HIV és tuberkulózis kizárva; 3 Alkohol okozta baleset kizárva.

Az összes betegség, az endokrin és metabolikus betegségek, valamint a szájüregi és nyelőcső rosszindulatú daganatok SMR-je nem különbözött szignifikánsan az alcsoportok között, amelyeket a manifesztációk száma és spektruma szerint rétegeztek a követés kezdetén (4. táblázat).

4. táblázat

megfigyelt (Obs) és várt (Exp) halálesetek száma és standardizált halálozási arányok (SMR) 95%-os konfidenciaintervallumokkal (CI) az összes betegségre és a leggyakoribb halálozási okokra vonatkozóan. A betegek alcsoportokra vannak osztva a betegség jellemzőitől függően a követés kezdetén

. Minden betegség . Endokrin és anyagcsere betegségek . Orális és nyelőcső rosszindulatú daganatok .
Alcsoport . Obs . Exp . SMR . 95% CI . Obs . Exp . SMR . 95% CI . Obs . Exp . SMR . 95% CI .
≤3 megnyilvánulások 13 1.42 9.2 4.9-16 *** 4 0.01 340 93-870 *** 3 0.02 160 44-420 ***
>3 megnyilvánulások 12 0.83 14 7.4-25 *** 6 0.01 1000 380-2200 *** 2 0.01 190 34-590 ***
HP + PAI- 8 0.79 10 4.4-20 *** 4 0.01 540 150-1400 *** 1 0.01 100 5.3-490 *
HP- PAI+ 5 0.76 6.6 2.1-15 ** – 0.00 0.0 0.0-1000 2 0.02 170 30-520 ***
HP + és PAI+ 11 0.55 20 10-36 *** 5 0.00 1000 320-2300 *** 2 0.01 360 64-1100 ***
HP- és PAI- 1 0.15 6.8 0.17-38 1 0.00 640 16-3600 ** – 0.00 0.0 0.0-1700
. Minden betegség . Endokrin és anyagcsere betegségek . Orális és nyelőcső rosszindulatú daganatok .
Alcsoport . Obs . Exp . SMR . 95% CI . Obs . Exp . SMR . 95% CI . Obs . Exp . SMR . 95% CI .
≤3 megnyilvánulások 13 1.42 9.2 4.9-16 *** 4 0.01 340 93-870 *** 3 0.02 160 44-420 ***
>3 megnyilvánulások 12 0.83 14 7.4-25 *** 6 0.01 1000 380-2200 *** 2 0.01 190 34-590 ***
HP + PAI- 8 0.79 10 4.4-20 *** 4 0.01 540 150-1400 *** 1 0.01 100 5.3-490 *
HP- PAI+ 5 0.76 6.6 2.1-15 ** – 0.00 0.0 0.0-1000 2 0.02 170 30-520 ***
HP + és PAI+ 11 0.55 20 10-36 *** 5 0.00 1000 320-2300 *** 2 0.01 360 64-1100 ***
HP- és PAI- 1 0.15 6.8 0.17-38 1 0.00 640 16-3600 ** – 0.00 0.0 0.0-1700

Abröv: HP, hypoparathyreosis; PAI, primer mellékveseelégtelenség. * P < 0,05; ** P < 0,01; *** P < 0,001.

4. táblázat

megfigyelt (Obs) és várt (Exp) halálozások száma és standardizált halálozási arányok (SMR) 95%-os konfidenciaintervallumokkal (CI) az összes betegségre és a leggyakoribb halálozási okokra. A betegek alcsoportokra vannak osztva a betegség jellemzőitől függően a követés kezdetén

. Minden betegség . Endokrin és anyagcsere betegségek . Orális és nyelőcső rosszindulatú daganatok .
Alcsoport . Obs . Exp . SMR . 95% CI . Obs . Exp . SMR . 95% CI . Obs . Exp . SMR . 95% CI .
≤3 megnyilvánulások 13 1.42 9.2 4.9-16 *** 4 0.01 340 93-870 *** 3 0.02 160 44-420 ***
>3 megnyilvánulások 12 0.83 14 7.4-25 *** 6 0.01 1000 380-2200 *** 2 0.01 190 34-590 ***
HP + PAI- 8 0.79 10 4.4-20 *** 4 0.01 540 150-1400 *** 1 0.01 100 5.3-490 *
HP- PAI+ 5 0.76 6.6 2.1-15 ** – 0.00 0.0 0.0-1000 2 0.02 170 30-520 ***
HP + és PAI+ 11 0.55 20 10-36 *** 5 0.00 1000 320-2300 *** 2 0.01 360 64-1100 ***
HP- és PAI- 1 0.15 6.8 0.17-38 1 0.00 640 16-3600 ** – 0.00 0.0 0.0-1700
. Minden betegség . Endokrin és anyagcsere betegségek . Orális és nyelőcső rosszindulatú daganatok .
Alcsoport . Obs . Exp . SMR . 95% CI . Obs . Exp . SMR . 95% CI . Obs . Exp . SMR . 95% CI .
≤3 megnyilvánulások 13 1.42 9.2 4.9-16 *** 4 0.01 340 93-870 *** 3 0.02 160 44-420 ***
>3 megnyilvánulások 12 0.83 14 7.4-25 *** 6 0.01 1000 380-2200 *** 2 0.01 190 34-590 ***
HP + PAI- 8 0.79 10 4.4-20 *** 4 0.01 540 150-1400 *** 1 0.01 100 5.3-490 *
HP- PAI+ 5 0.76 6.6 2.1-15 ** – 0.00 0.0 0.0-1000 2 0.02 170 30-520 ***
HP + és PAI+ 11 0.55 20 10-36 *** 5 0.00 1000 320-2300 *** 2 0.01 360 64-1100 ***
HP- és PAI- 1 0.15 6.8 0.17-38 1 0.00 640 16-3600 ** – 0.00 0.0 0.0-1700

Abröv: HP, hypoparathyreosis; PAI, primer mellékveseelégtelenség. * P < 0,05; ** P < 0,01; *** P < 0,001.

Diszkusszió

Ez a prospektív kohorszvizsgálat a halálozás és a halálozási okok első szisztematikus elemzéséről számol be az APECED-ben. Ebben a 91 APECED-betegre kiterjedő vizsgálatban kimutattuk, hogy mind az összhalálozás, mind a betegséggel összefüggő számos ok miatti halálozás szignifikánsan emelkedett. A fertőzések, az alkohollal kapcsolatos okok és a balesetek okozta halálozásban is jelentős növekedést találtunk. A halálozás legnagyobb relatív növekedését a gyermekeknél és a fiatal felnőtteknél találtuk, és a legtöbb haláleset 45 éves kor előtt következett be.

A betegek halálozási okainak többsége úgy tűnik, hogy az APECED-hez kapcsolódik. A legmagasabb halálozási arányt és a legtöbb halálesetet az endokrin betegségeknél találtuk mind a női, mind a férfi betegeknél. Ez a megállapítás egybecseng a korábbi tanulmányokkal, amelyek számos endokrin eredetű halálesetről számoltak be, például hipokalcémiás és mellékvese-krízisről (7, 12, 14). A szájüregi és nyelőcső rosszindulatú daganatok miatti halálozás szintén erősen emelkedett. Korábbi tanulmányok kimutatták az APECED-ben szenvedő betegeknél a szájüregi malignitások fokozott kockázatát. A megváltozott T-sejtfunkció és a szájüregi candidiasis a laphámsejtes karcinómák kockázatát növelő valószínűsíthető tényezőknek számítanak (15, 19). Az APECED-ben szenvedő férfi betegek halálozásán alapuló, emésztőrendszeri megbetegedések miatti megnövekedett halálozást is találtunk. Egy beteg ebben a kategóriában hepatitisben halt meg, amelyről korábban szintén beszámoltak, mint az APECED halálozási okáról (7, 12, 14). Eredményeink megerősítik a korábbi esetsorozatok megfigyeléseit, amelyek a betegséggel összefüggő okok miatt bekövetkező halálesetek magas számáról számoltak be.

Fontos, hogy adataink első alkalommal jelzik a fertőzések miatti megnövekedett halálozást is az APECED-ben szenvedő betegek körében. Kevés korábbi tanulmány van, amely súlyos fertőzésekben szenvedő betegeket ír le, és olyan fertőzések miatti halálozásról számol be, mint a különböző fajú bakteriális szeptikémia, tüdőgyulladás, kanyaró és influenza A (7, 12, 14, 20-22). Feltételezték, hogy a betegek többségénél talált anticitokin autoantitestek és az asplenia szerepet játszhatnak a súlyos fertőzésekre való hajlam kialakulásában (23, 24). A fertőzések miatti fokozott halálozásról azonban korábban nem számoltak be. Megfigyelésünknek jelentős klinikai következményei vannak, és további kutatást igényel.

Az alkohollal összefüggő halálesetek és balesetek miatti halálozás szintén megnövekedett a betegeknél az általános populációhoz képest. A halálos balesetek megnövekedett kockázatának oka nem világos. A halálokok 54 kategóriája külön kategóriaként tartalmazza az öngyilkosságokat, de öngyilkosságról nem érkezett jelentés. Mivel a betegeknél magas az alkohol okozta halálozás kockázata, úgy tűnik, hogy a megnövekedett halálozásra a klinikai betegség mellett társadalmi és mentális tényezők is hatással vannak. A klinikai betegség manifesztációi mellett a pszichoszociális tényezők is erősen befolyásolják a halálozást, mivel sok beteg depresszióban és reménytelenségben szenved (9).

Vizsgálatunk azt mutatja, hogy az APECED-ben szenvedő betegek halálozása már korai életkorban megnövekedett, és minden korcsoportban hasonlóan emelkedett. Az esetek kis száma miatt nem tudtuk értékelni, hogy a halálozást befolyásolta-e a betegség súlyossága. Korábbi tanulmányokban a PAI-t rosszindulatú daganatoknak, szív- és érrendszeri betegségeknek és fertőzéseknek tulajdonított fokozott halálozással hozták összefüggésbe (26, 27). Ezzel szemben a hypoparathyreosisban szenvedő betegeknél nem találtak egyértelmű mortalitásnövekedést (28).

A betegek alacsony száma korlátozza az elemzések erejét. A kohorsz 91 betegből állt, akik közül 2018 végéig 29-en haltak meg. Mégis, a finn kohorsz az APECED-ben szenvedő betegek egyik legnagyobb, hosszú követési idővel rendelkező kohorsza. Az 1967 óta minden finnországi lakosnak adott egyedi személyi azonosító kódoknak és a teljes népesség-nyilvántartási rendszernek köszönhetően a nyilvántartások összekapcsolása pontos, és nincsenek követési veszteségek (29). Bár a halálokok nyilvántartásának folyamatában vannak potenciális hibaforrások, a validációs felmérések szerint a finn halálokok alkalmasnak bizonyultak arra, hogy referenciaadatként szolgáljanak az SMR-statisztikában (30). Mivel a megfigyelt és a várt halálesetek ugyanazon a nyilvántartáson alapulnak, a kódolás esetleges pontatlanságai valószínűleg nem befolyásolják az SMR becsléseket.

Összefoglalva, tanulmányunk azt mutatja, hogy a teljes halálozás és az APECED-hez kapcsolódó okok miatti halálozás minden életkorban jelentősen megnövekedett a finn lakossághoz képest. Ezek az eredmények összhangban vannak a korábbi tanulmányokkal, amelyek a betegség klinikai manifesztációi miatti halálozásról számoltak be. Ezen túlmenően eredményeink arra utalnak, hogy a korábban nem bejelentett okok, például fertőzések miatt megnövekedett a halálozás. Ezek az eredmények hangsúlyozzák a betegek gondos megfigyelésének fontosságát, különös tekintettel az endokrin manifesztációkra, a szájüregi daganatok kialakulására, a fertőzésekre és a pszichoszociális tényezőkre.

Rövidítések

    Rövidítések
  • AER

    abszolút többletkockázat

  • APECED

    autoimmun poliendokrinopátia-kandidiázis-ektodermális dystrophia

  • CMC

    krónikus mucocutan candidiasis

  • HP

    hipoparathyreosis

  • PAI

    .

    primer mellékveseelégtelenség

  • SMR

    standardizált halálozási arány

Köszönet

Megköszönjük Nea Boman kutató nővér munkáját.

Finanszírozási támogatás: A munka a következő szervezetek támogatásával készült: Gyermekgyógyászati Kutatóközpont, Helsinki Egyetemi Kórház; The Finnish Foundation for Pediatric Research; The Finnish Medical Foundation; Academy of Finland; Sigrid Jusélius Foundation; Folkhälsan Research Foundation; Novo Nordisk Foundation; Swedish Childhood Cancer Foundation.

Additional Information

Disclosure Summary: The authors have nothing to disclose.

Data Availability: A vizsgálat során keletkezett vagy elemzett adatok hozzáférhetőségére a beteg titoktartásának megőrzése érdekében korlátozások vonatkoznak. A levelező szerző kérésre részletesen ismerteti a korlátozásokat és azokat a feltételeket, amelyek mellett egyes adatokhoz való hozzáférés biztosítható.

Aaltonen
J

,

Björses
P

,

Perheentupa
J

, et al.

Egy autoimmun betegség, az APECED, amelyet egy új, két PHD típusú cink-ujj doménnel rendelkező gén mutációi okoznak

.

Nat Genet

.

1997

;

17

(

4

):

399

–

403

.

Kekäläinen
E

,

Tuovinen
H

,

Joensuu
J

, et al.

A szabályozó T-sejtek defektusa autoimmun poliendokrinopátiás-kandidiázisos-ektodermális dystrophiában

szenvedő betegeknél.

J Immunol.
2007

;

178

(

2

):

1208

–

1215

.

Meager
A

,

Visvalingam
K

,

Peterson
P

, et al.

Anti-interferon autoantitestek az 1-es típusú autoimmun poliendokrinopátia szindrómában

.

Plos Med.
2006

;

3

(

7

):

e289

. doi:10.1371/journal.pmed.0030289

Söderbergh
A

,

Myhre
AG

,

Ekwall
O

, et al.

10 meghatározott autoantitest előfordulása és klinikai összefüggései az I. típusú autoimmun poliendokrin szindrómában

.

J Clin Endocrinol Metab.
2004

;

89

(

2

):

557

–

562

.

Zlotogora
J

,

Shapiro
MS

.

I. típusú poliglanduláris autoimmun szindróma iráni zsidók körében

.

J Med Genet.
1992

;

29

(

11

):

824

–

826

.

Dominguez
M

,

Crushell
E

,

Ilmarinen
T

, et al.

Autoimmun poliendokrinopátia-kandidiázis-ektodermális dystrophia (APECED) az ír populációban

.

J Pediatr Endocrinol Metab.
2006

;

19

(

11

):

1343

–

1352

.

Perheentupa
J

.

Autoimmun poliendokrinopátia-kandidiázis-ektodermális dystrophia

.

J Clin Endocrinol Metab.
2006

;

91

(

8

):

2843

–

2850

.

F Magitta
N

,

Pura
M

,

S Bøe Wolff
A

, et al.

Autoimmun poliendokrin szindróma I. típus Szlovákiában: Az autoimmun addison-kóros betegek szűrésének jelentősége

.

Eur J Endocrinol

.

2008

;

158

(

5

):

705

–

709

.

Husebye
ES

,

Perheentupa
J

,

Rautemaa
R

,

Kämpe
O

.

I. típusú autoimmun poliendokrin szindrómában szenvedő betegek klinikai manifesztációi és kezelése

.

J Intern Med.
2009

;

265

(

5

):

514

–

529

.

Ferre
EMN

,

Rose
SR

,

Rosenzweig
SD

, et al.

Újradefiniált klinikai jellemzők és diagnosztikus kritériumok autoimmun poliendokrinopátia-kandidiázis-ektodermális dystrophia

esetén.

JCI Insight

.

2016

;

1

(

13

):

e88782

. doi:10.1172/jci.insight.88782

Meloni
A

,

Willcox
N

,

Meager
A

, et al.

1-es típusú autoimmun poliendokrin szindróma: kiterjedt longitudinális vizsgálat szardíniai betegeken

.

J Clin Endocrinol Metab.
2012

;

97

(

4

):

1114

–

1124

.

Bruserud
Ø

,

Oftedal
BE

,

Landegren
N

, et al.

A Longitudinal Follow-up of Autoimmune Polyendocrine Syndrome Type 1

.

J Clin Endocrinol Metab.
2016

;

101

(

8

):

2975

–

2983

.

Zaidi
G

,

Bhatia
V

,

Sahoo
SK

, et al.

1-es típusú autoimmun poliendokrin szindróma egy indiai kohorszban: longitudinális vizsgálat

.

Endocr Connect.
2017

;

6

(

5

):

289

–

296

.

Orlova
EM

,

Sozaeva
LS

,

Kareva
MA

, et al.

Az 1-es típusú autoimmun poliendokrin szindróma fenotípusos és genotípusos tájképének bővítése

.

J Clin Endocrinol Metab.
2017

;

102

(

9

):

3546

–

3556

.

Rautemaa
R

,

Hietanen
J

,

Niissalo
S

,

Pirinen
S

,

Perheentupa
J

.

Orális és nyelőcső laphámrák – az autoimmun poliendokrinopátia-kandidiázis-ektodermális dystrophia (APECED, APS-I)

szövődménye vagy komponense.

Oral Oncol.
2007

;

43

(

6

):

607

–

613

.

Ahonen
P

,

Myllärniemi
S

,

Sipilä
I

,

Perheentupa
J

.

Az autoimmun polyendocrinopathia-candidiasis-ectodermalis dystrophia (APECED) klinikai változata egy 68 betegből álló sorozatban

.

N Engl J Med.
1990

;

322

(

26

):

1829

–

1836

.

Mäkitie
O

,

Sochett
EB

,

Bondestam
S

,

Sipilä
I

,

Perheentupa
J

.

A csontok egészsége autoimmun poliendokrinopátia-kandidiázis-ektodermális dystrophia (APECED) esetén: 25 felnőtt megállapításai

.

Clin Endocrinol (Oxf).
2006

;

64

(

5

):

489

–

494

.

Official statistics of Finland (OSF): Halálozási okok

. ISSN=1799-5078.

helsinki

:

Statistics Finland.

Hozzáférés:

Finnország statisztikai adatai: December 9, 2019. http://Www.stat.fi/til/ksyyt/luo_en.html

Böckle
BC

,

Wilhelm
M

,

Müller
H

,

Götsch
C

,

Sepp
NT

.

Orális nyálkahártya laphámsejtes karcinóma-az autoimmun poliendokrinopátia-kandidiázis-ektodermális dystrophia (APECED)

várható következménye.

J Am Acad Dermatol.
2010

;

62

(

5

):

864

–

868

.

Friedman
TC

,

Thomas
PM

,

Fleisher
TA

, et al.

Aszplenizmus és epekövesség gyakori előfordulása I. típusú autoimmun poliglanduláris betegségben szenvedő betegeknél

.

Am J Med.
1991

;

91

(

6

):

625

–

630

.

Pearce
SH

,

Cheetham
T

,

Imrie
H

, et al.

A common and recurrent 13-bp deletion in the autoimmune regulator gene in British kindreds with autoimmune polyendocrinopathy type 1

.

Am J Hum Genet.
1998

;

63

(

6

):

1675

–

1684

.

Alimohammadi
M

,

Dubois
N

,

Sköldberg
F

, et al.

Tüdő autoimmunitás mint az 1-es típusú autoimmun poliendokrin szindróma egyik jellemzője és a KCNRG mint hörgő autoantigén azonosítása

.

Proc Natl Acad Sci U S A.
2009

;

106

(

11

):

4396

–

4401

.

Browne
SK

.

Anticitokin autoantitestekkel asszociált immunhiány

.

Annu Rev Immunol.
2014

;

32

:

635

–

657

.

Constantine
GM

,

Lionakis
MS

.

Lessons from primary immunodeficiencies: Autoimmun szabályozó és autoimmun poliendokrinopátia-kandidiázis-ektodermális dystrophia

.

Immunol Rev.
2019

;

287

(

1

):

103

–

120

.

Kluger
N

,

Jokinen
M

,

Krohn
K

,

Ranki
A

.

Milyen terhet jelent az autoimmun poliendokrinopátiás candidiasis ectodermalis dystrophiával (APECED) való együttélés 2012-ben? Az egészséggel kapcsolatos életminőség értékelése finn betegek körében

.

Clin Endocrinol (Oxf).
2013

;

79

(

1

):

134

–

141

.

Bergthorsdottir
R

,

Leonsson-Zachrisson
M

,

Odén
A

,

Johannsson
G

.

Premature mortalitás Addison-kóros betegeknél: populáción alapuló vizsgálat

.

J Clin Endocrinol Metab.
2006

;

91

(

12

):

4849

–

4853

.

Barthel
A

,

Benker
G

,

Berens
K

, et al.

An Update on Addison’s Disease

.

Exp Clin Endocrinol Diabetes.
2019

;

127

(

2-03

):

165

–

175

.

Clarke
BL

,

Brown
EM

,

Collins
MT

, et al.

Epidemiology and diagnosis of hypoparathyroidism

.

J Clin Endocrinol Metab.
2016

;

101

(

6

):

2284

–

2299

.

Pukkala
E

.

Biobankok és regiszterek a rák epidemiológiai kutatásában.

In:

Dillner
J

, szerk.

Methods in Molecular Biology

.

Totowa

:

Humana Press

;

2011

;

675

:

127

–

164

.

Lahti
RA

,

Penttilä
A

.

A halotti bizonyítványok érvényessége: a halotti bizonyítványok rutinszerű validálása és annak hatása a halálozási statisztikákra

.

Forensic Sci Int.
2001

;

115

(

1-2

):

15

–

32

.

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.