Discussion

A K-vitamin-antagonisták, például a warfarin terhesség alatti alkalmazása magában hordozza a magzati fejlődési rendellenesség lehetőségét, különösen, ha az első trimeszterben adják. A terhesség 6. és 12. hete között a csont- és porcképződéshez nélkülözhetetlen fehérjék magzati szintézise károsodhat a warfarin transzplacentáris átadása következtében, ami a jól definiált warfarin embriopátiát eredményezi.1 Továbbá a warfarin teratogenitása látszólag dózisfüggő, gyakrabban és súlyosabban fordulnak elő rendellenességek, ha >5 mg/nap warfarin dózis szükséges a terápiás protrombinidő fenntartásához.2

A warfarin embriopátia, más néven magzati warfarin szindróma vagy di Sala szindróma, elsősorban orrhipoplasia és csontrendszeri rendellenességek jellemzik, beleértve a rövid végtagokat és ujjakat (brachydactylia), valamint a pöttyös epifíziseket.34 Az anyai szívbillentyűprotézis miatt antikoagulált terhességekre vonatkozó adatok szisztematikus áttekintése arról számolt be, hogy az anyai warfarinkezelést követően rendellenességekkel született 41 élve született gyermek közül 29-nél klasszikus orrhipoplázia és epifízis stippling volt, míg 4-nél neurológiai rendellenesség (hydrocephalus és tanulási nehézségek), 4-nél ajak- és/vagy szájpadhasadék, további 4-nél pedig egy szervrendszer izolált rendellenességei voltak5 . Bár a warfarin embriopátia számos esetéről számoltak be, az anyai warfarinkezeléssel összefüggő magzati vérzés viszonylag ritka jelenség, amelynek előfordulása nem feltétlenül jósolható meg az anyai INR alapján6.-8 Az általunk ismertetett eset fenotípusosan újszerű, mivel izolált magzati koagulopátia és vérzés jellemezte, ami valószínűleg a szülésig tartó folyamatos warfarinkezelést tükrözi.

A mechanikus szívbillentyűvel rendelkező terhes nők optimális antikoagulációs kezelése egyszerre lenne hatékony az anyai tromboembóliás események megelőzésében, ugyanakkor nem lenne káros a fejlődő magzatra; azonban az ilyen kezeléssel kapcsolatos konszenzus továbbra is hiányzik: A warfarin jól dokumentált embriopátiával és a magzati elvesztés jelentős arányával jár, míg a szuboptimális antikoaguláció a terhesség hyperkoagulábilis állapotában a szokásosnál is érzékenyebbé teszi a tromboembóliás események szempontjából amúgy is fokozottan veszélyeztetett egyént. A rendelkezésre álló publikált szakirodalom nagy része a terhességi antikoagulációs kezelések relatív biztonságosságáról (az anya és a magzat számára) és hatékonyságáról számol be, amelyek magukban foglalják az orális antikoagulánsokat (szinte kizárólag warfarint vagy annak származékait), a kis dózisú vagy beállított dózisú szubkután heparint (alacsony molekulasúlyú vagy frakcionálatlan heparin), vagy a kettő kombinációját, gyakran úgy, hogy a warfarint a létfontosságú első trimeszterben (és szinte általánosan a peripartumban) heparinná alakítják át.

A fentieket illusztrálja egy 2000-ben megjelent szisztematikus irodalmi áttekintés, amely 28 publikált tanulmány (8 prospektív tanulmány) adatait foglalta össze, összesen 976 nő 1234 terhesség alatt.5 A fenti három kezelés összehasonlítása mellett egy további “kontroll” csoportról is beszámoltak, akik a terhesség alatt nem kaptak véralvadásgátlót (a trombocitaellenes gyógyszereket nem tekintették véralvadásgátlónak). A magzati veszteség (spontán abortusz, halvaszületés és újszülöttkori halálozás) összesített aránya 19,6% volt a kontrollcsoportban (nem volt különbség a vérlemezkeaggregáció-gátló szereket kapók és az egyáltalán nem kapók között), szemben a 33,6%-kal, amikor csak warfarint alkalmaztak (ez az eset a jelentett terhességek 69%-ában fordult elő), és 42,9%-kal, amikor a terhesség során a heparint izoláltan alkalmazták. A warfarin heparinnal való helyettesítése a 6 hetes terhesség idején vagy azt megelőzően 16,3%-ra csökkentette a magzati veszteségek arányát, és ez az előny nem volt megfigyelhető, amikor a 6 hetes küszöböt követően a warfarin helyett heparint alkalmaztak (35,7% magzati veszteség). A csak heparin alkalmazása vagy a korai első trimeszterben (≤6 hét) a warfarinról heparinra való átállás teljes mértékben megakadályozta a veleszületett rendellenességek előfordulását. Átállás nélkül (végig warfarin) 6,4%-ban fordult elő rendellenesség, 6 hét utáni átállással pedig 11,1%-ban volt kimutatható embriopátia.

Bár a warfarinról heparinra való korai átállás meggyőzően előnyösnek tűnik a magzat számára (jelentősen kevesebb magzati veszteség és az embriopátia látszólagos megszűnése), ezt az előnyt ellensúlyozza az anyára háruló fokozott kockázat. Több mint kétszer annyi anyai tromboembóliás esemény (TEE) következett be az első trimeszterben a warfarinról heparinra való átállást követően (3,9% vs. 9,2%), és a terhességek egyharmadában a heparin alkalmazása önmagában is TEE-t eredményezett (bár ez a csoport számszerűen nagyon kicsi volt). Hasonlóképpen, az anyai halálozási arány megduplázódott, amikor a warfarinról heparinra váltottak az első trimeszterben (1,9%, illetve 4,2%), és drámaian megemelkedett (15,6%) a csak heparin alkalmazása esetén.

A következő 10 év során közzétett irodalom áttekintése (4 tanulmány prospektív), amely 1343 terhességet foglalt magában (amelyek 62%-át végig csak warfarinnal antikoagulálták), figyelemre méltóan hasonló történetet örökít meg.8 A magzati veszteségek aránya csak warfarinnal 32,9% volt, ami 19,9%-ra csökkent a korai heparinra való átállással (38,8% csak heparinnal). Az első trimeszter korai, heparinra való áttérés vagy a heparin egész terhesség alatti alkalmazása ismét kizárta a warfarinnal összefüggő embriopátiát, bár a lényegesen gyakoribb anyai szövődmények árán: a warfarin az egész terhesség alatt az anyai TEE 2,9%-os kockázatával és az anyai halál 1,1%-os előfordulási gyakoriságával járt; ezek a kockázatok a korai, heparinra való áttérést követően körülbelül megduplázódtak (7 .1%, illetve 1,7%), és megnégyszereződött a terhesség teljes ideje alatt kizárólag heparin alkalmazása esetén (13,4%, illetve 4,7%).

Összességében két szisztematikus irodalmi áttekintés – az egyik a 2000 előtti korszakra, a másik az új évezred első 10 évére vonatkozik – szinte azonos eredményekről számol be, annak ellenére, hogy a protetikai billentyűanyagokban a kevésbé trombogén anyagok irányába történt feltételezett fejlődés ellenére. Bár egyes szerzők arról számolnak be, hogy a magzati warfarin-szindróma előfordulását eddig túlbecsülték, ők vannak túlnyomó kisebbségben.9 A warfarin biztosítja a legnagyobb tromboprofilaktikus előnyt az anyák számára, de jelentős mértékű magzati veszteséggel és veleszületett rendellenességekkel jár. A warfarin heparinra történő átállítása a 6 hetes terhesség előtti döntő időszakban csökkenti a magzati fogyás arányát és megelőzi a warfarinnak tulajdonítható veleszületett rendellenességeket; ez azonban a tromboembóliás szövődmények és a halálozás anyai kockázatának jelentős növekedése árán történik, amely kockázat tovább emelkedik, ha a terhesség során kizárólag heparint alkalmaznak (a magzati fogyás csökkenésének előnye nélkül).

Az eddig közzétett adatok korlátai közé tartozik a prospektív tanulmányok csekély száma és a hiányos információ, különösen a heparinizálás módjára és annak monitorozására vonatkozóan. Újabb tanulmányok megkérdőjelezhető előnyökről számoltak be az alacsony molekulatömegű, beállított dózisú heparin alkalmazásából származó káros anyai kimenetelek tekintetében, és a látszólag terápiás antikoaguláció nem feltétlenül nyújt védelmet a terhességi TEE-vel szemben.1011 Egyértelműen szükség van további jól megtervezett prospektív tanulmányokra ezen a területen.

A fentiek hangsúlyozzák a terhességi antikoaguláció kihívást jelentő klinikai rejtélyét, és megismétlik, hogy még szoros ellenőrzés és jó compliance mellett is magas az anya és a magzat számára káros kimenetelek előfordulása. A várandós anyáknak ez a populációja összetett és heterogén, számos változóval, nem utolsósorban a műbillentyű helyzetével és típusával, a szívműködéssel és a ritmuszavarok jelenlétével, így a terhesség alatti optimális antikoagulációs kezelés valószínűleg egyénre szabott. Minden esetben közös a kiváló tájékoztatás és az egészségügyi szakemberek és a szülők közötti világos kommunikáció követelménye, amely biztosítja, hogy az anyai antikoagulációval összefüggésben a terhességgel kapcsolatban hozott döntések teljes mértékben megalapozottak legyenek.