Megbeszélés
A génexpressziós profilok alkalmazása átformálta az emlőrák biológiájának megértését. Az elmúlt 15 évben az emlőrák négy fő belső molekuláris altípusát (luminális A, luminális B, HER2-vel dúsított és bazális jellegű) osztályozták, és ezen altípusok mindegyike eltérő jellemzőkkel, klinikai viselkedéssel és kezelési válaszprofilokkal rendelkezik . A luminális B emlőrákról azt jelentették, hogy alacsonyabb a hormonreceptorok expressziója, magasabb a proliferációs markerek expressziója és magasabb a szövettani fokozata, mint a luminális A emlőráknak . A 2013-as St Gallen-i konszenzus szerint a rossz prognózisú luminalis A altípusú betegek egy részének diagnózisát luminalis B altípusra változtatták, amelyet ER-pozitivitás, HER2-negativitás, Ki67 expresszió > 14% és PgR expresszió < 20% alapján határoztak meg .
A luminalis B altípus a leggyakoribb, mivel ez a típus az összes emlőrák mintegy 40%-át teszi ki . Figyelemre méltó, hogy vizsgálatunk szerint a kiújulással és áttétképződéssel járó betegek 48,1%-a (258/536) a luminal B altípus valamelyikével rendelkezett. Vagyis a luminális A csoporttal összehasonlítva a luminális B emlőrákot agresszívabb klinikai viselkedéssel és kedvezőtlenebb prognózissal ismerik fel . A BIG (Breast International Group) 1-98 vizsgálatban, amely 8010 beteget osztott négy kezelési karra, amelyek a letrozol és a tamoxifen különböző szekvenciális adagolását hasonlították össze, az alacsonyabb ER-szintű betegeknél rosszabb volt a DFS, mint a magas ER-szintűeknél . Az előrehaladott ER-pozitív emlőrákban szenvedő betegek metaanalízise során a HER2-túlreprezentációt a betegség fokozott kiújulásának kockázati tényezőjeként azonosították . A legtöbb luminalis B rák nagyobb érzékenységet mutathat a neoadjuváns kemoterápiára, de ezeknél a betegeknél nem észleltek javulást a betegségmentes túlélésben . Az ER-pozitív emlődaganatokban a PgR elvesztését vagy a PgR expresszióját < 20%-ban kedvezőtlen prognosztikai tényezőként azonosították .
A luminális B emlőrákos betegeknél azonban a tamoxifennel vagy AI-kkal végzett endokrin terápia miatt a kiújulásig eltelt idő és a mintázat különbözött a nem luminális csoportokétól . Ezek a terápiák blokkolják a hormonreceptorok kötődését a megfelelő receptorokhoz, vagy csökkentik az androgénből származó ösztrogén képződését, amelyek gátolják a tumorok proliferációját és csökkentik a tumor kiújulásának és áttétképződésének kockázatát . Ebben a vizsgálatban 258 luminális B emlőrákos esetet hasonlítottak össze 189 nem luminális emlőrákos esettel, és megállapították, hogy a luminális B emlőrákos betegeknél nagyobb volt a medián életkor a diagnózis felállításakor (48:42) és nagyobb volt a posztmenopauzában lévő betegek aránya (120/258:70/189). A csoportok közötti különbség szignifikáns volt (P = 0,045). Ezek az eredmények hasonlóak a szakirodalomban közöltekhez . A luminális B emlőrákos betegeknél a kiújulás és áttétképződés jellemzőinek további elemzését követően megállapítottuk, hogy a 2 éves kumulatív előfordulási arány és az 5 éves kumulatív előfordulási arány 29,4% (76/258), illetve 66,3% (171/258) volt, amelyek alacsonyabbak voltak, mint a nem luminális emlőrákos betegek megfelelő arányai. A 2-5 éves kumulatív kiújulási arány és az 5 év utáni kumulatív kiújulási arány azonban nem volt alacsonyabb a luminális B betegeknél . Vagyis a luminális B emlőrákos betegeknél a kiújulás és áttétképződés kockázata 2-5 év között és 5 év után még mindig fennállt, de a nem luminális emlőrákos betegeknél a kockázat ugyanezen időszak alatt nyilvánvalóan csökkent . A távoli áttétet adó emlőrákos betegek retrospektív elemzésében az ER-pozitív tumorral rendelkező nőknél csökkent a távoli kiújulás kockázata az első 5 évben, de ez a hatás nem volt megfigyelhető az ER-negatív betegeknél, akiknél a diagnózist követő 5-10 év alatt csökkent a kockázat . Az emlőrákról szóló 2013-as NCCN-irányelvek szerint a hormonreceptor-pozitív emlőrákos betegeknek a műtét és a kemoterápia befejezése után legalább 5 évig endokrin terápiát javasoltak . Azonban 2 év endokrin terápia után az ER expressziós mintázata változott, és gyógyszer-rezisztencia lépett fel. A luminális B emlőrákban szenvedő betegek lokális kiújulásának és távoli áttétképződésének ebben a vizsgálatban feltárt jellemzői összhangban voltak a korábban említett irányelvek elméletével, és ezt számos retrospektív tanulmány is megerősítette .
A kiújulás kockázata és a helyszíni terjedés mintázata emlőrákban olyan tényezőktől függ, mint a kezelés és az intrinsic altípus . Az emlőrák radikális műtétje utáni helyi kiújulást általában a távoli áttétképződés előfutárának tekintik. Engel és munkatársai megállapították, hogy a távoli áttét kialakulásának kockázata a posztoperatív helyi kiújulással rendelkező betegeknél háromszor nagyobb volt, mint a posztoperatív helyi kiújulással nem rendelkező betegeknél. Egyes tanulmányok azonban azt találták, hogy az emlőrák posztoperatív helyi kiújulása nem az egyetlen jele a szisztémás betegségnek. A prognosztikai mutatók szerint egyes betegeknél a helyi kiújulás gyógyítható volt . A helyi kiújulás két különböző klinikai lefolyásban nyilvánul meg. Az egyik az, amikor a kiújulás sok évvel a műtét után következik be, ami általában lassú progresszióval és viszonylag jobb prognózissal jár. A másik kurzus a helyi kiújulás, amely valójában a szisztémás tumor disszeminációjának helyi megnyilvánulásának tekinthető, amely gyorsan fejlődik, és a távoli áttétképződés kezdeti szakaszának tekinthető . A csont- és/vagy zsigeri metasztázisokkal rendelkező emlőrákos betegek prognózisa gyakrabban rossz, de az egyetlen csontmetasztázissal rendelkező betegeknél általában nagyobb a hosszú távú túlélés. Ez a tanulmány megállapította, hogy a luminális B emlőrákban szenvedő betegeknél magasabb volt a helyi kiújulás és az egyszeri csontmetasztázis aránya, és jobb volt a prognózisuk a nem luminális emlőrákban szenvedő betegekhez képest. A luminális B betegeknél a lokális kiújulás és az egyszeri csontmetasztázis összefüggésbe hozható az endokrin terápia gyógyszer-rezisztencia mintáival .
A HER2 expressziója az elsődleges emlőrákban általában 20 és 30% között van . HER2 overexpressziót (2+/3+) találtak a primer léziók 48,57%-ában és a lokális-regionális recidívák 45,71%-ában . A HER2-pozitivitást a betegek túlélésének független prognosztikai mutatójának tekintették, és az emlőrákban számos kedvezőtlen prognosztikai tényezővel korrelál, beleértve a metasztázisok és a mikrometasztatikus csontvelőbetegség fokozott előfordulását . Cheang és munkatársai arról számoltak be, hogy a Ki67 index és a HER2 státusz jelentősen befolyásolta a luminális B emlőrákban szenvedő betegek prognózisát és klinikai kimenetelét . A HER2- és HER2+ luminális B emlőrákban szenvedő betegek kiújulási és áttétképződési jellemzőinek összehasonlítása azt mutatta, hogy a legtöbb esetben hasonlóságok mutatkoztak, mint például a 2 és 5 éves kumulatív kiújulási arányok. Vizsgálatunkban szignifikáns különbséget találtunk a két alcsoport között az első távoli metasztázis helye tekintetében. A HER2+ alcsoporttal összehasonlítva a HER2-alcsoportban magasabb volt a csak csontmetasztázisos betegek aránya (P = 0,023). Ezért a 2013-as St Gallen-i konszenzus szerint a luminális A altípusú betegek azon részét, akiknél a diagnózist luminális B altípusra változtatták, ER-pozitivitás, HER2-negativitás, Ki67-expresszió > 14% és PgR-expresszió < 20% jellemezte .
A relapszussal és áttétképződéssel járó emlőrák túlélési arányában mutatkozó különbség nemcsak a későbbi átfogó kezeléssel volt összefüggésben, hanem magának a daganatnak a biológiai jellemzőivel is . Lobbezoo és munkatársai visszamenőlegesen elemezték a 2007 és 2009 között metasztatikus emlőrákkal diagnosztizált 835 beteg esetét, és az MSR-t nyomon követték. A HR+/HER2- altípus 24,8 hónapjával, a HR-/HER2+ altípus 19,8 hónapjával és a TN altípus 8,8 hónapjával összehasonlítva a leghosszabb túlélést a HR+/HER2+ altípus esetében figyelték meg (medián 34,4 hónap) (P < 0,0001) . Vizsgálatunkban a nem luminális emlőrákos betegek relapszussal és áttétképződéssel rosszabb prognózissal rendelkeztek, mint a luminális B csoportba tartozó betegek, ami mind a PFS, mind az MSR esetében igaz volt. Érdekes módon a HER2- luminális B emlőrákos betegek PFS-e jobb volt, mint a HER2+ luminális B emlőrákos betegeké, de az MSR nem különbözött szignifikánsan. A HER2 és az ER jelátviteli útvonalak közötti keresztbeszélgetés az emlőrákban hozzájárul a hormonális terápiával szembeni rezisztenciához. A trastuzumab és az anasztrozol kombinációja statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a PFS, a TTP, a CBR és az ORR tekintetében a HER2+ luminális B MBC-ben szenvedő posztmenopauzális nőknél . Vagy vizsgálatban néhány HER2+ luminális B MBC-ben szenvedő beteg kapott trastuzumab-terápiát, ami befolyásolta a PFS-t és az MSR-t. Ez az eredmény azt sugallja, hogy ha hatást akarunk gyakorolni a korai emlőrák halálozásának csökkentésére, akkor a luminális B betegség különböző alcsoportjai számára további terápiák keresésére kell összpontosítanunk.
A vizsgálatnak számos korlátja van. Először is, kis mintanagyságú retrospektív elemzés volt. Másodszor, a diagnózisra és a kezelésre vonatkozó irányelveket folyamatosan frissítik, a betegek gazdasági helyzete és a betegek felfogása a kezeléssel kapcsolatban gyakran változik, az orvosok tapasztalata felhalmozódik, és az áttétes és kiújult betegek kezelése eltérő (pl. az utóbbi években több HER2+ beteg kapott HER2-célzott terápiát); mindezek eltéréseket eredményezhetnek az eredményekben. Harmadszor, a kiújulással és áttéttel rendelkező összes betegnél a luminális B altípusok sokkal nagyobb arányt képviseltek, mint amiről a közelmúltban beszámoltak . Ezenkívül lehetséges szelekciós/információs és zavaró torzítás is fennállhatott.
Összefoglalva, a luminális B emlőrákban szenvedő betegeknél nagyobb arányban volt megfigyelhető a helyi kiújulás és az egyszeri csontmetasztázis a nem luminális emlőrákban szenvedő betegekhez képest. A luminális B emlőrákos betegeknél a kiújulás és az áttétképződés kockázata a 2-5 éves időszak alatt és 5 év után is fennállt, de a nem luminális betegeknél a kockázat ugyanezen időszak alatt nyilvánvalóan csökkent. A luminális B emlőrákos betegeknél, akiknél kiújulás vagy/és áttét képződött, az ésszerű kezelést követően jobb volt a prognózis. A luminális B emlőrákos betegek kiújulási mintázata és klinikai kimenetele a HER2-státusz szerint is némileg különbözött, ami azt jelezte, hogy a pontos egyéni terápia hozzájárulhat a klinikai kimenetel javulásához.