Bevonási kritériumok

A szolgáltatásba felvett vagy beutalt akut hasnyálmirigy-gyulladással jelentkező felnőtt betegek bevonása. Minden akut felvételt átvizsgálnak a vizsgálat potenciális résztvevői szempontjából. A felvételi kritériumok a következők:

1. 18 év feletti betegek

2. Hiteles tájékozott beleegyezés

3. Az akut pancreatitis diagnózisa, amelyhez az alábbi három jellemző közül kettő szükséges :

1. I.

   Az akut pancreatitisnek megfelelő hasi fájdalom (akutan kezdődő, tartós, súlyos, gyakran a hátba sugárzó epigasztrikus fájdalom)

2. II.

   a szérum lipáz aktivitása (vagy amiláz aktivitása) legalább háromszorosa a normálérték felső határának

3. III.

   A heveny hasnyálmirigy-gyulladás jellegzetes leletei kontrasztanyaggal megerősített komputertomográfián (CECT), mágneses rezonanciás képalkotáson (MR) vagy transzabdominális ultrahangvizsgálaton

Kizáró kritériumok

A kizáró kritériumok közé tartoznak a következők :

1. 18 év alatti betegek

1. Komorbiditások, amelyek hosszan tartó antibiotikum-terápiát igényelnek – például fertőző endokarditis

2. Súlyosan immunhiányos betegek – például humán immundeficiencia vírusban szenvedők és 200 sejt/mm3 alatti CD4-számmal rendelkező betegek; neutropeniás betegek (< 500 neutrofil/mm3)

3. immunszuppresszív terápiában részesülő betegek

4. Előtti pajzsmirigyműtét

Intervenció

A beavatkozás egy prokalcitonin alapú algoritmus alkalmazása az antibiotikum-használat irányítására. Az algoritmust az 1. táblázat mutatja be. A vizsgálat folyamatábrája az 1. ábrán látható. A betegeket 1:1 arányban randomizálják, hogy az algoritmus által vezérelt vagy standard ellátásban részesüljenek. A randomizálást a betegfelvétel útvonala (közvetlen vagy tercier beutaló) szerint rétegzik.

Intervenciós kar protokollja

A protokollt a SPIRIT ábra foglalja össze (2. ábra). A vizsgálat intervenciós ágában lévő betegeket egyértelműen azonosítja a vizsgálati matrica az esetjegyzékben és a gyógyszer-kardexben. Az alap PCT-t a felvételkor (0. nap) mérik, és az algoritmust követik. Az osztályos ellátásra felvett betegek esetében a PCT-t rutinszerűen újra megmérik a 4. napon és a felvételt követő 7. napon azoknál a betegeknél, akik ezen időpontokig kórházban maradnak. A PCT-méréshez szükséges vénaszekciót a rutin klinikai vérvizsgálatokhoz szükséges vénaszekcióval egy időben végzik el: a PCT-méréshez nincs szükség további vénaszekcióra. Az intenzív osztályra felvett betegek esetében a PCT-t naponta mérik majd a betegségük akut fázisában.

A fertőzés miatt (bármely időpontban) tünetessé váló betegeknél PCT-vizsgálatot végeznek, és követik a PCT-algoritmust. Az alacsony PCT-vel rendelkező, klinikailag tüneteket mutató betegek nem kapnak antibiotikumot. Ha az alacsony PCT-vel rendelkező betegeknél továbbra is fennáll a fertőzés veszélye, a vizsgálatot 24 óra múlva megismétlik. Az emelkedett PCT-vel rendelkező tünetes betegek a Manchester University Foundation Trust antibiotikum-politikájának megfelelően kapnak antibiotikumot. A PCT algoritmust fogják használni az antibiotikumok szedésének folytatásához és abbahagyásához. A pozitív mikrobiológiai eredményekkel rendelkező tünetmentes vagy tüneteket mutató betegek esetében a pozitív mikrobiológiai eredményeket antibiotikummal célszerű kezelni. A PCT-t az antibiotikumok megkezdése előtt meg kell mérni. A PCT-mérést a terápia abbahagyásának irányítására kell használni, klinikailag indokolt esetben 48, 72 vagy 96 óra elteltével. Az ismételt rövid antibiotikum-kúrák elkerülése érdekében, ha az antibiotikum-használatot az algoritmus kiváltja, az antibiotikum-használatot legalább 48 órán keresztül folytatni kell, majd a PCT-t újra kell mérni. Ha ekkor nincs klinikai bizonyíték a fertőzésre, és ez a második PCT-mérés a küszöbérték alatt van, az antibiotikum-használatot abbahagyják. Ha az antibiotikumokat az algoritmuson kívül írták fel, akkor a további használatot meg kell beszélni azzal a hepato-pancreato-biliáris (HPB) sebésszel, akinek a felügyelete alatt a beteget kezelik, vagy a vizsgálatvezető főorvossal. E megbeszélés után az antibiotikum-terápia leállítható. Klinikai sürgősség esetén a klinikus felülbírálhatja az antibiotikum-kezelés megkezdését vagy leállítását. Ekkor a klinikusnak vagy HPB-sebész szakorvosnak vagy intenzív terápiás szakorvosnak kell lennie, és a felülbírálat okát dokumentálni kell. Ha a betegek olyan endoszkópos, radiológiai vagy sebészeti beavatkozásokon vesznek részt, amelyeket általában antibiotikum-profilaxis mellett végeznek, akkor ezt PCT-mérés nélkül is célszerű elvégezni. Ha a profilaxis összevonásra kerül a terápiával, akkor a megszakításhoz PCT-mérést kell kiváltani.

A PCT határértékének kiválasztása

A PCT hasznosságát – mint más súlyossági biomarkerek esetében is – a választott határérték, valamint a vizsgálat időzítése és pontossága befolyásolja. Bár nincs abszolút konszenzus az akut pancreatitisben a szepszis azonosítására legmegfelelőbb határértéket illetően, Mofidi és munkatársai nyolc olyan vizsgálat metaanalíziséről számolnak be, amelyekben a PCT határértékét > 0,5 ng/ml értékkel határozták meg. A Schuetz és munkatársai által a PCT algoritmusokra vonatkozó ajánlásokkal együttvéve a PCT optimális küszöbértéke ebben a vizsgálatban 1,0 ng/ml.

PCT assay

A prokalcitonin szérumban történő mennyiségi meghatározására az Elecys® BRAHMS teljesen automatizált PCT immunoassay-t (BRAHMS Assay; Roche Diagnostics Ltd, Rotkreutz, Svájc) fogják használni.

A heveny hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedő betegek általános ellátásának standardjai

A standard ellátás a Nemzetközi Pankreatológiai Társaság/Amerikai Hasnyálmirigy Társaság (IAP/APA) aktuális, az akut hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedő betegek ellátására vonatkozó irányelveit követi. Az ellátás minden szempontja – az antibiotikum-használat kivételével – azonos lesz a vizsgálat mindkét ágában részt vevő betegek számára. Mivel a PCT-mérést jelenleg sem ebben, sem az NHS más kórházaiban nem alkalmazzák rendszeresen az akut pancreatitisben szenvedő betegek esetében, a kontrollkar a jelenlegi standard ellátást fogja képviselni. Az ebbe a karba sorolt betegeknél nem lesz prokalcitonin mérés.

Eredmények

1. i)

   Elsődleges kimeneti intézkedés

Az elsődleges kimeneti intézkedés a bináris kimeneti eredmény lesz: az antibiotikum-használat megtörténik-e az index tartózkodás alatt.

1. ii)

   Szekunder kimeneti mérőszámok

1. Biztonsági, nem alsóbbrendűségi végpont összhalálozás

2. Az antibiotikum-használat napja (az indextartózkodás alatt megkezdett antibiotikumok esetében), amelyet bármelyik napként (24-h), amikor a beteg gyógyszerfelírási kartonján antibiotikumot írtak fel és adtak be

3. A Centers for Disease Control szerint meghatározott klinikai fertőzések

4. Multirezisztens baktériumok új izolátumai (Clostridioides difficile, Vancomycin-rezisztens enterococcus (VRE)), methicillin-rezisztens Staphylococcus aureus (MRSA), karbapenemáz-termelő enterobaktériumok (CPE))

5. Multirezisztens organizmusok bakterémia előfordulása

6. A hasnyálmirigy-necrosis-fertőzés, amelyet vagy finom tűs aspiráció (FNA) eredményeként határoztak meg, radiológiai bizonyíték a peri-pankreatikus gyűjtésből származó gázra vagy pozitív mikrobiológiai tenyésztés műtéti vagy post mortem mintákból

7. Radiológiai, endoszkópos vagy sebészeti beavatkozás

8. Túlélés 90 napon belül; túlélés az eseményig (mortalitás) (Kaplan-Maier)

9. A fekvőbeteg-ellátás időtartama (összesen és ellátási szintek szerint:

10. Újrafelvétel a kórházba az index epizód kezdetétől számított 6 héten belül

11. Epizóddal kapcsolatos halálozás és oka

12. Az életminőség értékelése az EQ-5D-5L kérdőívvel, a felvételkor, elbocsátás és 90 nap

13. Költségelemzés (NHS-szempontból, beleértve a fekvőbeteg-erőforrás felhasználást)

1. iii)

   A kimenetelek mérése

Az elsődleges (superioritás) kimeneti mérőszám az antibiotikum-használat (bináris végpont: Igen vagy nem) az indextartózkodás során. Az indexfelvétel előtt (a beutaló kórházban vagy a közösségben) felírt antibiotikumokat a felvételkor rögzítik, de nem számítanak bele az elsődleges végpontba.

Mintaméret

A jelenlegi ellenőrzési adatok alapján az akut hasnyálmirigygyulladással felvett betegek 60%-a kap antibiotikumot . Az antibiotikum-használat 20%-os abszolút változása klinikailag fontos különbség lenne. A beavatkozásnak ezt a hatását megfigyelték más tanulmányokban is, amelyekben az antibiotikum-használatot irányító prokalcitonin algoritmust értékelték . Egy 80%-os teljesítményű és 5%-os szignifikanciájú (kétoldalas) vizsgálathoz mindkét karban 97 betegre lenne szükség (összesen 194 betegre). A vizsgálat célja 200 beteg felvétele. Feltételezve a 3,6%-os halálozási arányt az egységvizsgálati adatok alapján , a mintanagyság 6,6%-os nem-rosszabbodási margót biztosít a teljes halálozás biztonsági mérőszámára vonatkozóan, feltételezve, hogy a halálozás nem változik, 80%-os teljesítmény és 95%-os CI (egyoldalú). A prokalcitonin mérési algoritmus használatának korábbi randomizált vizsgálatai, amelyek az antibiotikum-használat irányítására irányultak különböző klinikai körülmények között, valamint egy egészségügyi technológiai értékelés nem mutatott bizonyítékot a beavatkozás ártalmára. Mivel azonban korábban nem végeztek értékelést a prokalcitoninról akut hasnyálmirigygyulladásban szenvedő betegek teljes populációjában, hasznos egy másodlagos biztonsági kimenetelt is bevonni, amelyben a legfontosabb tényező a halálozás. A 6,6%-os nem rosszabbodási határérték választása pragmatikus döntés, amely a tervezett mintanagyságon és a becsült 3,6%-os populációs halálozási arányon alapul.

Egyetértési folyamat

Az érvényes beleegyezést minden beteg esetében be kell szerezni. A hozzájárulási eljárásokat az Emberi felhasználásra szánt gyógyszerekről (klinikai vizsgálatok) szóló 2004. évi rendeletek (2004); 1. melléklet, 5. rész és a 2006. évi 2984. számú, Emberi felhasználásra szánt gyógyszerekről (klinikai vizsgálatok) szóló (2. számú) rendeletek módosítása (2. számú) szabályozza. Ahol rendelkezésre áll, a Trust által kijelölt tolmácsszolgálatot veszik igénybe azon betegek esetében, akik nem beszélnek vagy nem értik az angol nyelvet (Additional files 1, 2, 3, 4, 5 and 6).

Informált beleegyezés cselekvőképes betegek számára

A szellemi képességekkel rendelkező, jogosult betegek esetében a kutatócsoport egy tagja veszi fel a kapcsolatot és ad szóbeli áttekintést a vizsgálatról és arról, hogy mivel jár a részvétel. A beteg kap egy írásos tájékoztatót, és lehetőséget kap arra, hogy kérdéseket tegyen fel. Miután megválaszolták a kérdéseit, elegendő időt kap a részvétel megfontolására; ha hajlandó részt venni a vizsgálatban, megkérik, hogy írja alá a beleegyező nyilatkozatot.

Egyetértési eljárások cselekvőképtelen betegek esetében

Mivel az akut hasnyálmirigygyulladás súlyos lehet, ami a beteg kognitív állapotának zavarait okozza, vagy az intenzív osztályon a fejlett szervi támogatás megkönnyítése érdekében szedációt igényel, néhány potenciális résztvevő nem lesz képes hozzájárulni a vizsgálatba való felvételhez. Az ilyen betegek a következő eljárások szerint mégis bevonhatók ebbe a vizsgálatba. Először is, egy kezelőorvos, aki nem tagja a vizsgálati csoportnak, értékeli a potenciális résztvevő kutatási hozzájáruláshoz való képességét. Ha bebizonyosodik a beleegyezési képesség hiánya, akkor a beteg törvényes képviselőjétől lehet érvényes beleegyezést kérni a részvételhez. Ideális esetben ez a törvényes képviselő olyan személy, aki ismeri a beteget, és meg tudja ítélni, hogy a beteg beleegyezett volna-e a vizsgálatba való bevonásba. Ez a személyes törvényes képviselő általában a beteg legközelebbi hozzátartozója vagy olyan személy, akivel a beteg jelentős kapcsolatban áll, és aki hajlandó a beteg nevében részt venni a beleegyezési eljárásban. Ha a személyes törvényes képviselő nem áll rendelkezésre, akkor helyette a beteg szakmai törvényes képviselője adhatja meg a hozzájárulást. Ez egy független kezelőorvos lesz, aki nem tagja a vizsgálati csoportnak. Amennyiben a kutató egyben a kezelő egészségügyi szakember is, a kutatócsoport egy másik, az adott beteg klinikai ellátásáért való felelősségtől független tagját kérik fel arra, hogy kezdeményezze a kezdeti megkeresést és/vagy kérje a résztvevők vagy törvényes képviselőjük beleegyezését. Azokat a betegeket, akik kellőképpen felépülnek ahhoz, hogy megértsék a vizsgálat magyarázatát, megkérik, hogy a lehető leghamarabb járuljanak hozzá a vizsgálati eljárások folytatásához, vagy felajánlják nekik a visszalépés lehetőségét. Ha a beteg úgy dönt, hogy visszalép a vizsgálati eljárástól, engedélyt kérnek tőle a vizsgálathoz kapcsolódó adatainak felhasználására, valamint a kimeneti adatok gyűjtésére és felhasználására. Minden résztvevő esetében írásos beleegyező nyilatkozatot írnak alá; a beteg vagy törvényes képviselője és a beleegyező megbeszélést végző vizsgáló személy aláírja, kitölti a nevét és személyesen keltezi. Az aláírt és keltezett beleegyező nyilatkozat egy példányát átadják a betegnek és/vagy törvényes képviselőjének, egy másik példányt pedig a beteg orvosi kartonjában helyeznek el.

A beleegyezés visszavonása

A betegek a felvétel után bármikor visszavonhatják a részvételhez adott beleegyezésüket. Ezt nem kell megindokolniuk, és a klinikai ellátásukat ez nem befolyásolja. A prokalcitonin ágba sorolt betegeknél a visszalépést követően nem folytatódik az antibiotikum-használat PCT-monitorozása. A visszavonás időpontjáig szolgáltatott adatokat az elemzésekben való felhasználás céljából megőrzik.

Randomisáció

A webalapú randomizációt az Edinburgh-i Egyetem Klinikai Vizsgálatok Egysége (https://www.ed.ac.uk/usher/edinburgh-clinical-trials) biztosítja. Az elosztás 1:1 arányban történik a rutin vagy az algoritmus által irányított ellátás között. A randomizálást a betegség súlyossága (enyhe vagy közepesen súlyos/súlyos) és a felvételi útvonal (a beteg index (első) felvétele akut hasnyálmirigy-gyulladással a Manchester Royal Infirmaryba történik-e (közvetlen) vagy más kórházból szállítják át (tercier transzfer)) alapján rétegzik. Az egyes rétegekre 4, 6 vagy 8 véletlenszerű blokkméretet alkalmaznak. A bármelyik ágba sorolt betegeket a kórlapok belsejében és elején elhelyezett címkével azonosítják, a kórtermi mappákhoz használt másolati címkékkel.

Adatgyűjtés

Az adatgyűjtés esetjelentő űrlapot (CRF) használ, és a beteglapokból származó, forrásból ellenőrizhető adatokat tartalmaz, beleértve a prokalcitoninvizsgálat leleteit és az elsődleges és másodlagos végpontok listáját. A CRF-eket anonimizálják, és nem tartalmaznak egyéni, a beteggel azonosítható információkat. A betegszintű adatokat szűrési és vizsgálati naplószámok szerint tárolják. Az adatokat az epizód idővonalára vonatkozóan rögzítik, beleértve a tünetek megjelenésétől a felvételig eltelt időt, az alapkórházban töltött napokat a harmadlagos átszállítások esetében, valamint a felvételtől a felvételig eltelt időt. A 6 héten belül elbocsátott és újra felvett betegeket ugyanazon ellátási epizód újbóli felvételének kell tekinteni, és a kezelést összegezni kell. Az újbóli felvételre kerülő betegek ugyanabba a karba kerülnek, mint ahová eredetileg beosztották őket. A máshol történő újbóli felvétel a nyomon követés során (jellemzően 6 hét és 90 nap múlva) külön kérdés lesz. Az elbocsátott, de 6 héten belül máshová felvett betegek gyógyszertári kartonjait lehetőség szerint felülvizsgálják, és összegzik az antibiotikum-használatot. A vizsgálati folyamatot és az adatgyűjtést úgy tervezték, hogy a betegek számára minimális terhet jelentsen. Klinikai szempontból a 90 napos követési időszak zárja le a beteg részvételét a vizsgálatban.

Az adatok tárolása és továbbítása

A CRF-ek papírmásolatát a Manchester University Foundation Trust-on belül a vezető vizsgálóorvos irodájában, egy zárt szekrényben fogják tárolni. Ezeket a példányokat a vizsgálat befejezése után 12 hónapig tárolják, majd megsemmisítik.

Az adatokat egyidejűleg egy jelszóval védett adatbázisban tárolják, ami lehetővé teszi az adatok minőségének és teljességének folyamatos ellenőrzését. Ezeket az adatokat egy biztonságos asztali számítógépen tárolják, amelyet a vezető kutató irodájában tartanak fenn.

A névtelen adatátvitel az elemzéshez elektronikusan csak az NHS és az egyetem e-mail címeire kerül továbbításra anonimizált, jelszóval védett adatok formájában.

Analízisterv

A klinikai és gazdasági elemzés a kezelési szándék elvét követi, amint azt a statisztikai elemzési tervben prospektívan részletezik. A végpontokat megfelelő, rétegzési tényezőkkel korrigált általános lineáris modellel értékelik; az elsődleges végpontra általános lineáris regressziót alkalmaznak logit kapcsolattal. A hiányzó értékeket többszörös imputálással fogják kezelni, miután megfelelően feltárták a hiányzási mechanizmust, és a helyes gyakorlatnak megfelelően. A véletlen kiindulási egyensúlytalanságokat és a protokoll betartását érzékenységi elemzések keretében vizsgálják.

A vizsgálat azt fogja meghatározni, hogy a prokalcitonin algoritmus alkalmazása csökkenti-e az antibiotikum-használatot akut pancreatitis során. Jelenleg klinikai bizonytalanság van az antibiotikum-használat csökkentésére vonatkozó irányelvekkel kapcsolatban ebben a betegcsoportban, mivel ez közvetett bizonyítékokra támaszkodik. Ezért felsőbbrendűségi tervezést választottak, azzal a nullhipotézissel, hogy az antibiotikum-használat nem változik az algoritmus alkalmazása esetén.

A 90 napon belüli összhalálozás, a 6 héten belüli újbóli felvétel, a nemkívánatos események (AE-k) és a súlyos nemkívánatos események (SAE-k) jelentésére és összehasonlítására kerül sor a két csoport között. A kórházi tartózkodás hosszát megfelelő módszerrel (annak megoszlása szerint) jelentik és összehasonlítják. Az egyéb másodlagos kimenetelekről megfelelő összefoglaló statisztikák felhasználásával számolnak be.

Az adatok tisztításáról és elemzéséről a vizsgálat statisztikusa gondoskodik. Az elemzés a kezelési szándék elvét követi, a betegeket a véletlen besorolás szerint elemzik, függetlenül az algoritmus tényleges használatától vagy betartásától. Minden erőfeszítést megtesznek annak érdekében, hogy a vizsgálatban részt vevő összes beteget megőrizzék és bevonják a vizsgálatba. Az adatokat a STATA (StataCorp) legújabb verziójával elemzik.

A gazdasági elemzés NHS-szempontból történik, a klinikai eredmények elemzéséhez hasonló elveket és gyakorlatot követve. A költségek elemzése a kórházi tevékenységre korlátozódik, mivel a 90 napos időszak alatt túlnyomórészt ezek határozzák meg a betegek költségeit. A vizsgálaton belüli gazdasági elemzés a költségek és a minőséggel korrigált életévek (QALY) bootstrapped, korrigált, bivariáns regressziós modellezését fogja alkalmazni, a kiindulási pontszámok és a rétegző változók figyelembevételével kiigazítva. Az elemzéseket inkrementális költséghatékonysági sík, költséghatékonysági elfogadhatósági görbe és nettó pénzbeli haszon szerint fogják bemutatni. A tökéletes információ várható értékének (EVPI) elemzésére is sor kerül. Tekintettel a 6 hetes időkeretre, a jövőbeni költségek és hasznok diszkontálására nem kerül sor.

Adatmegfigyelő bizottság

Egy független adatmegfigyelő bizottság (DMC) fog működni a vizsgálat megkezdése előtt elfogadott DAMOCLES chartával összhangban. A bizottság várhatóan egy független elnökből, egy statisztikusból és egy betegjogi képviselőből áll majd. A DMC megvizsgálja a vizsgálati terv betartását, a vizsgálat visszavonását és a biztonságosság ellenőrzését, és ajánlásokat tesz a vizsgálat folytatására.

A DMC a vizsgálat megkezdése előtt és 6 havonta ülésezik. A vizsgálat folytatására, módosítására vagy megszüntetésére vonatkozó ajánlásokat bizalmas jelentésben nyújtják be a vizsgálat irányítóbizottságának.

A vizsgálat irányítóbizottsága

A vizsgálat irányítóbizottsága egy független elnökből és egy független tagból, valamint a vezető vizsgálóból, a vizsgálat koordinátorából és a statisztikusból áll. A TSC 6 havonta ülésezik.

Kormányzati intézkedések

A megbízó a vizsgálat igényeinek megfelelő monitoring és felügyeleti intézkedéseket hoz.

Nemkívánatos események jelentése

A nemkívánatos esemény meghatározása: “minden olyan nemkívánatos orvosi esemény, amely a vizsgálat végrehajtása során előfordulhat, és nem feltétlenül áll ok-okozati összefüggésben a vizsgált beavatkozással”. Nemkívánatos esemény lehet tehát minden olyan kedvezőtlen és nem szándékos jel, tünet vagy betegség, amely a vizsgálathoz időlegesen kapcsolódik.

Minden nemkívánatos eseményt értékelni kell:

1. súlyosság

2. kauzalitás

3. várhatóság

A tudományos munkatárs értesíti a vezető vizsgálót a nemkívánatos eseményről. A vizsgálatvezető főorvos határozza meg, hogy nemkívánatos eseményről vagy súlyos nemkívánatos eseményről van-e szó. Minden nemkívánatos eseményt a 2001/20/EK európai irányelvvel összhangban kell rögzíteni és az esetjelentő űrlapon rögzíteni. Az adatmegfigyelő bizottságnak éves biztonsági jelentést kell benyújtani. A SAE-ket negyedévente e-mailben jelentik a Trustnak.

Megszakítási szabályok

A vizsgálatot (a DMC-vel és a szponzorral folytatott megbeszélést követően) bármikor le lehet állítani ideiglenesen vagy véglegesen, ha az alábbiak következnek be:

1. ha a DMC vagy az MFT Kutatási és Innovációs Osztálya által észlelt vizsgálati szabálytalanságra utaló jelek vannak

2. ha hiábavalóságra utaló jelek vannak, vagy ha bizonyíték van arra, hogy a biztonságosságot neminferioritási végpont nem teljesül

3. ha olyan külső tudományos bizonyítékok merülnek fel, amelyek elavulttá vagy irrelevánssá teszik a vizsgálat eredményeit

A vizsgálat ütemezése

A vizsgálat 2018. július 26-án kezdődött, és a tervek szerint 2 évig tart a toborzás, amennyiben a DMC és a TSC kielégítően értékeli a vizsgálat előrehaladását.