Az Egyesült Államokban évente 1,7 millió ember szenved traumás agysérülést (TBI), és az amerikaiak közel 1,1%-a él TBI-hez kapcsolódó fogyatékossággal.1 A pszichiátriai zavarok gyakran megnehezítik a TBI utáni felépülés menetét, és az általános népességnél nagyobb arányban fordulnak elő. A TBI-t követő leggyakoribb pszichiátriai zavar a major depresszió, amely a becslések szerint csak a sérülést követő első évben a betegek 29,4%-át érinti.2 A TBI-hez társuló depresszió hozzájárul a magasabb öngyilkossági kockázathoz, a megváltozott végrehajtó funkciókhoz, a rosszabb társadalmi reintegrációhoz és szakmai eredményekhez, valamint a csökkent életminőséghez.3
A TBI-hez társuló depresszió krónikus és visszaeső lefolyása kihívást jelent az érintett betegek kezelése szempontjából. A sérülést követő 1 évben depressziós betegek kétharmada a második évben is depressziós marad, és a depresszió kockázata a sérülést követő 20-30 évig emelkedett marad.3 Egy kis vizsgálatban (N = 21), amely a citalopram hatékonyságát vizsgálta a visszaesés megelőzésében a TBI-hez társuló, remisszív depresszióban szenvedő betegeknél, a minta több mint fele átlagosan 6 hónap múlva visszaesett4. A TBI utáni depresszió magas prevalenciája, krónikussága és potenciálisan visszafordíthatatlan következményei aláhúzzák az ezt a betegséget célzó beavatkozások kifejlesztésének fontosságát.
A TBI-hez társuló depresszióval kapcsolatos korábbi munkák a kezelési stratégiákra összpontosítottak. A TBI-hez társuló depresszió kezelésére alkalmazott farmakoterápia hatékonyságát vizsgáló randomizált, kontrollált vizsgálatok (RCT-k) ellentmondásos eredményeket mutattak. A TBI-hez társuló depresszióban szenvedő, 25 mg-200 mg szertralint kapó betegek kettős vak RCT-jének eredményei 12 hetes kezelés után nem mutattak statisztikailag szignifikáns különbséget a depressziós tünetek súlyosságában a placebóhoz képest.5 A nem farmakológiai kezelések RCT-i szintén ellentmondásos eredményeket hoztak a TBI-hez társuló depresszió kezelésének hatékonyságát illetően.6
A betegség terhének csökkentésében a megelőző stratégiák általában hatékonyabbak, mint a kezelési beavatkozások. Csoportunk előzetes bizonyítékokat publikált, amelyek alátámasztják a szertralin hatékonyságát a TBI-hez társuló depresszió megelőzésében, de a TBI-hez társuló depresszió megelőzési stratégiái továbbra is fejletlenek.7
A megelőzés meghatározása
A klinikusok talán leginkább az elsődleges, másodlagos és harmadlagos megelőzés fogalmait ismerik. Az elsődleges megelőzés a betegség kialakulása előtt a betegség ellen védő beavatkozásokra utal, míg a másodlagos megelőzés a betegség progressziójának megelőzését célzó korai beavatkozásokra. A tercier prevenció olyan stratégiákra összpontosít, amelyek a betegség kialakulása után csökkentik a betegség morbiditását.
Az e séma pszichiátriai zavarok megelőzésére való alkalmazásának kihívásai miatt az Institute of Medicine Committee on the Prevention of Mental Disorders 1994-ben új osztályozási sémát javasolt, amely magában foglalja az egyetemes, szelektív és indikált megelőző stratégiákat. A TBI-hez társuló depresszióra alkalmazva ez a séma a depressziós epizód megelőzését hangsúlyozza, mielőtt az elkezdődne.
Az univerzális megelőzés a teljes népességet célzó stratégiákra utal; a TBI-hez társuló depresszió esetében például a TBI és így a depresszió előfordulásának csökkentése érdekében a befolyásoltság alatt történő vezetés elleni törvények betartatása lenne az egyik példa. A szelektív beavatkozások a magas kockázatú csoportokat célozzák. Mivel a TBI-ben szenvedő betegeknél fennáll a depresszió kockázata, a beavatkozás minden TBI-ben szenvedő betegnél történő alkalmazása ebbe a kategóriába tartozik. Végül, az indikált megelőzés olyan betegeket céloz meg, akiknél a zavar korai jelei mutatkoznak, például olyan TBI-s betegeket, akiknél a hangulatzavar korai jelei mutatkoznak.
A szelektív farmakológiai beavatkozásokról kimutatták, hogy megelőzik a depressziót más, a hangulatzavarok magas arányát okozó betegségekben szenvedő betegeknél. Az SSRI-k hatékonyságot mutattak az akut stroke-ot követő depresszió megelőzésében és az interferonnal kezelt hepatitis C-ben szenvedő betegeknél.7,8
A 32 randomizált, kontrollált vizsgálat metaanalízise, amely 6214 különböző korosztályú és komorbiditású résztvevőt foglalt magában, 21%-os csökkenést talált a major depresszió előfordulási gyakoriságában a megelőző terápiáknak kitett résztvevők esetében a kontrollhoz képest.9 Sajnos a TBI-re vonatkozó megelőző stratégiák elmaradnak más egészségügyi állapotokhoz képest.
A TBI-hez társuló depresszióra vonatkozó megelőző beavatkozások
Kevés kutató vizsgálta a TBI-hez társuló depresszióra mint elsődleges kimenetelre vonatkozó megelőző beavatkozások hatékonyságát. Tekintettel a szertralin tolerálhatóságára TBI-asszociált depresszióban szenvedő betegeknél, csoportunk kettős vak, placebokontrollos RCT-t végzett, amely a TBI-asszociált depresszió szelektív megelőzésére szolgáló gyógyszeres kezelés hatékonyságát vizsgálta.7
Vizsgálatunk egyedülálló jellemzője volt, hogy félig strukturált interjút adtunk, hogy aktívan kizárjuk a jelenlegi depressziós, szorongásos vagy pszichotikus zavarokkal rendelkező résztvevőket a felvételkor. Továbbá a hangulatzavaros előzményekkel rendelkező résztvevőknek legalább egy éve remisszióban kellett lenniük. További kizárási kritériumok közé tartozott az antidepresszánsok alkalmazása a sérülést megelőző 6 hónapon belül; a szertralin megfelelő vizsgálatának korábbi sikertelensége; vagy a szertralin olyan mellékhatásai, amelyek miatt a szertralint abba kellett hagyni.
A résztvevőket egy permutált blokkos randomizációs sémával randomizálták a 10 napon keresztül napi 100 mg-ra titrált szertralinra vagy placebóra 24 héten keresztül. A résztvevőket személyesen értékelték a kezdeti, 2 hetes, 4 hetes és ezt követően 4 hetente. Félig strukturált interjút készítettek telefonon 6, 10, 14, 18 és 22 hét múlva. Ha a résztvevő az előző 2 hétben depressziós zavarra utaló tünetről számolt be, személyesen értékelték ki ugyanezzel a félig strukturált interjúval. A tapasztalt pszichiáterek által megállapított hangulatzavarban szenvedő résztvevőket a vizsgálatból kizárták, és rutin pszichiátriai ellátásra utalták.
A végleges randomizált minta 94 résztvevőből állt, akiknek körülbelül kétharmada enyhe-komplikált vagy közepesen súlyos TBI-vel rendelkezett. A TBI leggyakoribb mechanizmusa a mintánkban az esés (48%) és az autóbaleset (38%) volt. A szertralin (n = 48) és a placebocsoport (n = 46) résztvevői hasonlóak voltak a demográfiai adatok, a sérülés súlyossága, a sérülés mechanizmusai, a kognitív funkciók, a fogyatékosság, a rehabilitációs beavatkozásoknak való kitettség, valamint a szorongás, az apátia és a PTSD tüneteinek mérése tekintetében.
A vizsgálat során a szertralincsoportban 3 résztvevőnél (6,3%) alakult ki depressziós zavar, szemben 10 résztvevővel (21,7%) (ábra). A kezelésre irányuló elemzés azt mutatta, hogy a placebót kapó résztvevők esetében a depresszió kialakulásának kockázata körülbelül négyszerese volt a sertralint kapó résztvevőkénél (HR = 3,6, 95% CI, 1,1-16,2), Likelihood Ratio Test Ï2 (1) = 4,6, P = .031). A kezeléshez szükséges szám (NNT) a 24 hetes előny eléréséhez 5,9 volt (95% CI, 3,1-71,1). A kezelés hatása szignifikáns maradt a Glasgow Coma Scale pontszám, a kórtörténetben szereplő alkoholfogyasztási zavarok és a kórtörténetben szereplő hangulatzavarok kontrollálása után is.
A depresszió minden előfordult esete a major depresszió jellemzőit mutatta. Bár gyakoriak voltak az egyidejű szorongásos tünetek, ezek a résztvevők nem feleltek meg a szorongásos zavar kritériumainak. A placebocsoportban csak egy résztvevőnél alakult ki öngyilkossági gondolat. A szájszárazság (esélyhányados, 7,2; 90% CI, 1,9-27,6; P = .01) és a hasmenés (esélyhányados, 2,3; 90% CI, 1,0-5,5; P = .10) esélye magasabb volt a sertralint kapó résztvevőknél, de összességében a sertralin jól tolerálható volt.
Az azonosított hangulatzavarral nem rendelkező résztvevők alcsoportos elemzésében (n = 67) a sertralin nem befolyásolta szignifikánsan a figyelmet, a munkamemóriát, az epizodikus memóriát, a végrehajtó kontrollt, a gátlást vagy a feldolgozási sebességet a placebóhoz képest. Érdekes módon, bár az SSRI-kről úgy gondolják, hogy súlyosbítják az apátiát, a sertralin csoportban csökkentek az apátia tünetei az Apathy Evaluation Scale segítségével mérve, szemben a placebocsoporttal, ahol az apátia pontszámai növekedtek (F = 4,73; P = .033).
Tudomásunk szerint a TBI-hez társuló depresszió megelőzésére irányuló farmakológiai beavatkozás egyetlen másik kettős vak, placebokontrollos RCT-je a szertralin hatását vizsgálta egy többnyire súlyos TBI-ben szenvedő betegekből álló mintán10. Ebben a vizsgálatban a résztvevőket 3 hónapra 50 mg szertralinra (n = 49) vagy placebóra (n = 50) randomizálták, és a bevonás után 3, 6 és 12 hónappal értékelték a depressziót. A kezelésre irányuló elemzés szerint a depresszió kumulatív előfordulása (amelyet a Hamilton Depressziós Skála 6 tételes változatának 6-os határértékével határoztak meg) a 3 hónapos követéskor alacsonyabb volt a sertralinnal, mint a placebóval (Ï2 5,16, P = .024). Ez a különbség azonban a 12 hónapos követéskor már nem volt szignifikáns (Ï2 3,69; P = .055).
Ezek az eltérő eredmények több módszertani különbséggel magyarázhatók. Például az utóbbi vizsgálatban a szertralin dózisa és időtartama lehet, hogy nem volt elegendő. Az is valószínűsíthető, hogy a szertralin megelőző hatása csak az antidepresszáns szedése alatt jelentkezik. A mi eredményeinkkel összhangban volt azonban az, hogy a sertralin csoportban a koncentráció, a feldolgozási sebesség, a memória vagy a végrehajtó funkciók mérésében nem volt szignifikáns javulás a placebóhoz képest 3 hónap után.11
A nem-farmakológiai beavatkozásokra vonatkozó prospektív, kontrollált vizsgálatok hiányoznak.12 Bombardier és munkatársai egyik vizsgálatában13 egy kutatói gondozó menedzser 7 telefonhívása, amely a fekvőbeteg-rehabilitációból való elbocsátást követően az ügyfélközpontú, valós idejű problémákkal foglalkozott, 12 hónap múlva jelentősen csökkentette a depressziós tüneteket a kontrollcsoporthoz képest. A mintájuk 29%-ának azonban depressziója volt a kiinduláskor.13
Scheenen és munkatársai14 egy 5 üléses, kognitív viselkedésterápiás beavatkozást hasonlítottak össze egy telefonos kontrollal 84 enyhe TBI-ben szenvedő, legalább 3 posztkonkúziós panasszal rendelkező betegnél. A beavatkozásnak nem volt statisztikailag szignifikáns hatása a munkába való visszatérés elsődleges kimenetelére, illetve a depressziós és szorongásos tünetek súlyosságára 6 vagy 12 hónap múlva. A nem farmakológiai beavatkozásokkal kapcsolatos további vizsgálatok indokoltak.
A megelőzés lehetséges akadályai
A megelőző beavatkozás sikere attól függ, hogy könnyen alkalmazható és elfogadható-e a betegek és a klinikusok számára. A farmakológiai beavatkozások elfogadhatóságát akadályozhatja a mellékhatások miatti aggodalom. A szertralin vizsgálatunk eredményei a placebóhoz képest szerényen megnövekedett szájszárazság és hasmenés esélyét mutatták.7 Tudomásunk szerint azonban az SSRI-k súlyosabb mellékhatásairól nem számoltak be a TBI-ben szenvedő betegek kezelésével és megelőzésével kapcsolatos vizsgálatokban, beleértve a hyponatremia, gasztrointesztinális vérzések, esések, törések, hipománia vagy mánia előfordulását. Az SSRI-k kockázatait továbbra is egyénre szabottan kell mérlegelni.
Nem világos, hogy a társuló pszichiátriai, neurológiai és egyéb orvosi szövődmények hogyan befolyásolhatják a TBI-ben szenvedő betegek depressziójának megelőzésére irányuló stratégiák biztonságosságát, tolerálhatóságát és általános hatását. A szertralinnal végzett vizsgálatunkban a potenciális résztvevők 16%-a nem volt alkalmas demencia, cerebrovaszkuláris betegség vagy súlyos szövődményes orvosi betegség miatt. A jelentkezők további 27%-át kizárták, mert a közelmúltban alkohol- vagy kábítószer-függőségben szenvedtek, annak ellenére, hogy az alkohol és a premorbid szerek a TBI és a TBI-hez társuló depresszió fontos kockázati tényezői.7 A megelőző beavatkozások hatékonysága ezekben és más speciális TBI-populációkban továbbra sem ismert.
A premorbid hangulatzavarok és az antidepresszáns-expozíció jelenléte szintén elmoshatja a megelőzés és a kezelés közötti különbséget. Vizsgálatunkban a támogathatóság szempontjából kiszűrt betegek 16%-át kizárták a jelenlegi hangulati vagy szorongásos zavarok vagy a sérülést megelőző 6 hónapon belül alkalmazott antidepresszáns gyógyszerek miatt. Randomizált betegeink 22%-ának volt azonban távoli kórtörténetében egyszeri depressziós epizód, és ők is részesültek a sertralinból. Mivel a már meglévő hangulati és szorongásos zavarok a TBI-hez társuló depresszió kialakulásának kockázati tényezői, a jövőbeni vizsgálatoknak foglalkozniuk kell a megelőző beavatkozásoknak a krónikus hangulatzavarok lefolyására gyakorolt hatásával.
Végezetül a betegek egy része elutasíthatja, hogy egy újabb gyógyszert adjon az amúgy is megterhelő kezeléséhez. A szertralinnal végzett vizsgálatunkban a jogosultak 36%-a visszautasította a részvételt, mert nem volt hajlandó újabb gyógyszert adni, vagy úgy gondolta, hogy a depresszió nem fog jelentkezni.7 A lehetséges mellékhatások és a megterhelő gyógyszeres kezelések rávilágítanak a hatékonyabb, nem farmakológiai beavatkozások szükségességére, bár ezekhez a beavatkozásokhoz képzett személyzetre van szükség.
Következtetés
Megelőzhető-e a TBI-t követő depresszió? A TBI-hez társuló depresszió megelőzésére szolgáló szertralin vizsgálatunk azt sugallja, hogy igen. Eredményeinket azonban meg kell ismételni a TBI-ben szenvedő betegek nagyobb, reprezentatívabb mintáin, hogy biztosítsuk ennek vagy más SSRI-oknak a biztonságosságát és hatékonyságát. Nagy szükség van megvalósítható, nem farmakológiai beavatkozások kifejlesztésére. Jelenleg nincs elegendő bizonyíték arra, hogy bármilyen farmakológiai vagy nem farmakológiai beavatkozás alkalmazását javasoljuk a TBI-hez társuló depresszió megelőzésére, és a magas kockázatú betegek profilaktikus SSRI-terápiájának biztonságosságát eseti alapon kell mérlegelni.
Közzétételek:
Dr Jones egyetemi docens, Dr Jorge pedig professzor és megbízott igazgató, Beth K. és Stuart C. Yudofsky Neuropszichiátriai Osztály, Menninger Pszichiátriai és Magatartástudományi Tanszék, Baylor College of Medicine, Houston, TX.
A szerzők nem jelentenek összeférhetetlenséget a cikk témájával kapcsolatban.
1. Faul M, Coronado V. A traumás agysérülés epidemiológiája. Handb Clin Neurol. 2015;127:3-13.
2. Ponsford J, Alway Y, Gould KR. A TBI-t követő pszichiátriai zavarok epidemiológiája és természetes lefolyása. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2018;30:262-270.
3. Jorge RE, Arciniegas DB. Hangulati zavarok TBI után. Psychiatr Clin North Am. 2014;37:13-29.
4. Rapoport MJ, Mitchell RA, McCullagh S, et al. A randomizált kontrollált vizsgálat az antidepresszánsok folytatásáról a traumás agysérülést követő major depresszió kezelésére. J Clin Psychiatry. 2010;71:1125-1130.
5. Fann JR, Bombardier CH, Temkin N, et al. Sertralin major depresszió kezelésére a traumás agysérülést követő egy év alatt: randomizált kontrollált vizsgálat. J Head Trauma Rehab. 2017;32:332-342.
6. Gertler P, Tate RL, Cameron ID. Nem farmakológiai beavatkozások a depresszió kezelésére traumás agysérülést szenvedett felnőtteknél és gyermekeknél. Cochrane Database Syst Rev. 2015:CD009871.
7. Jorge RE, Acion L, Burin DI, Robinson RG. Sertralin a traumás agysérülést követő hangulatzavarok megelőzésére: randomizált klinikai vizsgálat. JAMA Psychiatry. 2016;73:1041-1047.
8. Udina M, Hidalgo D, Navines R, et al. Prophylactic antidepressant treatment of interferon-induced depression in chronic hepatitis C: a systematic review and meta-analysis. J Clin Psychiatry. 2014;75:e1113-1121.
9. van Zoonen K, Buntrock C, Ebert DD, et al. Preventing the onset of major depressive disorder: a meta-analytic review of psychological interventions. Int J Epidemiol. 2014;43:318-329.
10. Novack TA, Banos JH, Brunner R, ET AL. A sertralin korai adagolásának hatása a depressziós tünetekre a traumás agysérülést követő első évben. J Neurotrauma. 2009;26:1921-1928.
11. Banos JH, Novack TA, Brunner R, Renfroe S, Lin HY, Meythaler J. A sertralin korai adagolásának hatása a kognitív és viselkedéses felépülésre a közepes vagy súlyos traumás agysérülést követő első évben. J Head Trauma Rehab. 2010;25:357-361.
12. Jones M, Acion L, Jorge RE. Melyek a traumás agysérülést követő depresszió megelőzésének szövődményei és új stratégiái? Expert Rev Neurother. 2017;17:631-640.
13. Bombardier CH, Bell KR, Temkin NR, et al. The efficacy of a scheduled telephone intervention for ameliorating depressive symptoms during the first year after traumatic brain injury. J Head Trauma Rehab. 2009;24:230-238.
14. Scheenen ME, Visser-Keizer AC, de Koning ME, et al. Kognitív viselkedési intervenció összehasonlítva a telefonos tanácsadással az enyhe traumás agysérülést követő korai időszakban: randomizált vizsgálat. J Neurotrauma. 2017;34:2713-2720.