A klinikai depresszió előfordulása magas, a kínai lakosok 4,3%-át érinti.1 Az antidepresszáns monoterápiák sok betegnél hatástalanok.2 Sőt, a major depressziós zavarban szenvedő betegek körülbelül egyharmada nem tapasztal kielégítő javulást a kezelések hatására, ezért diagnózisukat kezelésre rezisztens depresszióra (TRD) módosítják.2 A TRD diagnózist akkor állítják fel, ha azok a betegek, akik annak ellenére, hogy legalább két különböző antidepresszánssal megfelelő kezelésben részesülnek (mind a dózis, mind az időtartam tekintetében), nem mutatnak egyértelmű javulást, amit a Hamilton Rating Scale for Depression-17 item (Ham-D-17) pontszámának 50%-nál kisebb mértékű csökkenése jelez.3,4

A korábbi tanulmányok a TRD terápiás lehetőségeit vizsgálták, beleértve az augmentációs terápiákat.4-6 Jó eredményekről számoltak be a lítium klasszikus antidepresszánsokkal való kombinálásáról, valamint a trijódtironin és buspiron kombinálásáról.7 Azt is javasolták, hogy az atipikus antipszichotikumok (AAP), mint például az olanzapin, szinergistaként alkalmazhatóak a fluoxetin terápiával.8

A depressziót a noradrenalin (NE) és szerotonin (5-HT) rendszereket érintő neuromodulációs zavarnak tartják; egyes tanulmányok a limbikus rendszerben lévő dopaminátvitelt is belekeverik a depresszióba.9 A venlafaxin egy kettős NE- és 5-HT-visszavétel-gátló, amelyet az amerikai gyógyszerhatóság bipoláris depresszió kezelésére ajánlott. A venlafaxin korábban hasznosnak bizonyult az érzelmi és kognitív tünetek javításában9 , és hatékony kezelés volt major depresszióban.2,10 Felvetődött, hogy az 5-HT2 receptorokat antagonizáló AAP-k fokozhatják a szerotonin-visszavétel-gátlók antidepresszáns hatását.9 Ezért feltételeztük, hogy az 5-HT2, valamint az 1. és 3. típusú dopaminerg receptorokat és az 1. típusú hisztaminerg receptorokat antagonizáló kvetiapin a szinaptikus 5-HT- és DA-szintek növelésével fokozhatja a venlafaxin terápiás hatékonyságát. Jelen vizsgálat azt vizsgálta, hogy a venlafaxin hatékonysága a TRD kezelésében javítható-e a venlafaxin és a kvetiapin kombinálásával.

Anyagok és módszerek

Klinikai adatok

A vizsgálatba 95 TRD-s beteget (46 férfi, 49 nő) vontak be 2009 januárjától 2011 júniusáig. A betegeket véletlenszerűen egy kísérleti (N=49; 24 férfi, 25 nő) és egy kontrollcsoportra (N=46; 22 férfi, 24 nő) osztották fel érmefeldobással. A kontrollcsoport életkora 23 és 66 év között volt, az átlagéletkor 42,6 (SD: 5,4) év, a kísérleti csoport életkora pedig 21 és 63 év között volt, az átlagéletkor 41,8 (SD: 5,9) év. A vizsgálatot a helyi etikai bizottságunk jóváhagyta. A vizsgálatba való bekapcsolódáskor minden betegtől írásbeli beleegyezést kaptunk.

A bevonási kritériumok a TRD diagnózisa és a venlafaxin vagy a kvetiapin korábbi alkalmazása volt. A TRD diagnózist akkor fogadták el, ha a depressziós epizódok CCMD-3 és DSM-IV diagnosztikai kritériumai teljesültek; a beteg Ham-D-17 pontszáma ≥20 volt; és a beteg korábbi antidepresszáns kezelésekkel (legalább két különböző, klinikailag megfelelő dózisú és időtartamú antidepresszáns terápia) nem érte el a Ham-D-17 pontszám legalább 50%-os csökkenését.

Kezelés

Egyhetes gyógyszeres kimosási fázist követően a betegek a csoportbeosztásuknak megfelelően megkezdték a 8 hetes kezelési időszakot. Az első 4 napban minden alany kizárólag venlafaxin-hidroklorid, retard 75 mg-os kapszulát kapott (Yi-Nuo-Si, Pfizer). Az 5. naptól kezdve a kísérleti csoportba tartozó betegek 100 mg/nap kvétiapint (Si-Rui-Kang, az AstraZeneca-tól, 200 mg kapszulánként) is kaptak. A kvetiapin adagját ezután 3 naponta 50-100 mg/nap adaggal növelték. A kvetiapin végső adagja 200-400 mg/nap volt, az átlagos adag 324,42 (SD: 56,35) mg. Ugyanakkor a 7. naptól kezdődően a venlafaxin adagját mindkét csoportban 225 mg/napra emelték, és a betegnek a gyógyszer(ek)re adott válaszától függően állították be.

Értékelés

A Ham-D-17 és a Hamilton Anxiety Scale (Ham-A) mérését a kezelési időszak előtt 1 nappal, majd ezt követően kéthetente végezték a kezelési időszak alatt. A kezelési időszak alatt kéthetente beadták a kezelési tüneti skálát (TESS) is. A Ham-D-17 pontszám <7: gyógyulás; az 50%-nál nagyobb mértékű csökkenés hatékonyságra utalt; a 25%-nál nagyobb mértékű csökkenés előrehaladásra/javulásra utalt; a 25%-nál kisebb mértékű változás pedig nem funkcionális hatásra utalt. A Ham-A és a TESS pontszámokat társított indexként használták. A betegek vérnyomását, testsúlyát, a teljes vérképet, a teljes biokémiai panelt, a plazma prolaktinszintet és az elektrokardiogramot a vizsgálat kezdetén és 2 héttel a kezelés megkezdése után értékelték.

Statisztikai elemzés

Minden adatot átlagértékként (standard eltérésekkel ) ábrázoltunk és SPSS 12 programmal elemeztünk.0 szoftverrel (Chicago, IL, U.S.). χ2 és t-próbákat alkalmaztunk, és α <0,05 minden esetben statisztikailag szignifikánsnak minősült.

Eredmények

Dózisok

A kísérleti csoportban 12 beteg végső venlafaxin adagja 150 mg/nap, 37 betegé pedig 225 mg/nap volt (átlag: 206,63 mg/nap). A kontrollcsoportban 10 beteg végső venlafaxin adagja 150 mg/nap volt, és 36 beteg végső venlafaxin adagja 225 mg/nap (átlag: 208,70 mg/nap). A venlafaxin adagja nem különbözött szignifikánsan a két csoport között (t=0,314; NS). A venlafaxin adagolása nem korrelált a betegek Ham-D-17 pontszámával.

Kezelés hatékonysága

A kombinált terápia és a monoterápia hatékonysági adatait az 1. táblázat tartalmazza. A 8 hetes kísérleti időszak végén a kísérleti, kombinált terápiás csoportban az eredményesség aránya szignifikánsan magasabb eredményességet mutatott (87,6%; 43/49 eset), mint a kontroll, monoterápiás csoportban (69,57%; 32/46 eset; χ2=4,723; p <0,05).

A Ham-D-17 és Ham-A pontszámok a kezelési időszak alatt mindkét csoportban folyamatosan javultak (csökkentek) (2. táblázat). A Ham-D-17 és a Ham-A pontszámok nem különböztek a csoportok között a kezelés előtti kezdeti értékeléskor. Ezt követően minden kéthetenkénti értékeléskor a kísérleti, kombinált kezelési csoport Ham-D-17 és Ham-A pontszámai alacsonyabbak voltak, mint a kontroll, monoterápiás csoporté (mindegyik p <0,01).

Szekunder gyógyszerhatások (mellékhatások)

Amint az a 3. táblázatban látható, a kísérleti csoportban a TESS által meghatározottak szerint a kontrollcsoporthoz képest nagyobb volt a túlzott szedáció és a súlygyarapodás előfordulása, és kisebb az álmatlanság előfordulása. Az egyéb mellékhatások hasonló arányban fordultak elő a két csoportban. A mellékhatások általános aránya nem különbözött szignifikánsan a két csoport között (3. táblázat).

Diszkusszió

A jelen vizsgálatban a venlafaxin és kvetiapin kombinált kezelésben részesülő betegeknél szignifikánsan jobb hatásarányt figyeltünk meg, mint a 8 hetes vizsgálati időszak alatt csak venlafaxint kapó kontrollbetegeknél. A betegek nem estek ki a vizsgálatból bizonyos mellékhatások jelenléte ellenére (a TESS-értékelések szerint), ami azt jelzi, hogy mindkét kezelési séma jól tolerálható volt.

Ezek az eredmények alátámasztják azt az elképzelést, hogy egy AAP, például a quetiapin hozzáadása javíthatja az antidepresszáns terápia hatékonyságát a TRD-ben szenvedő betegeknél.8,11.-13 2009-es áttekintésükben Carvalho és munkatársai8 olyan bizonyítékok konvergenciáját találták, amelyek alátámasztják egyes AAP-ok lehetséges hatékonyságát, mint SSRI-kkel kombinációban adott augmentatív szerekét, de azt is hangsúlyozták, hogy a TRD kezelésében alkalmazott augmentatív farmakoterápiákkal kapcsolatban megfelelő erősségű, kontrollált vizsgálatokra van szükség. Shelton és Papakostas áttekintése az AAP-ok TRD-ben való alkalmazásáról,11 amely szintén azt sugallta, hogy az AAP-ok hatékony addicionális szerek lehetnek, aggodalmát fejezte ki a metabolikus szindróma és a tardív diszkinézia kockázatával kapcsolatban. A mi betegpopulációnkban azonban nem figyeltünk meg súlyos másodlagos hatásokat. Hosszabb távú vizsgálatokra lesz szükség a hosszú távú kockázatok megfelelő értékeléséhez.

Kontrollcsoportunkban (monoterápia) 8 betegnél vérnyomás-emelkedés volt tapasztalható, köztük 2 olyan betegnél, akiknek korábban normális tartományban volt a vérnyomása. Ennek a 2 betegnek a vérnyomása visszatért a normál tartományba, amikor a venlafaxin adagját csökkentettük, és kaptoprilt adtunk hozzá (25 mg, naponta háromszor). A kísérleti (kombinált terápiás) csoportban 9 beteg vérnyomása is emelkedett, azonban egyiküké sem érte el a kóros szintet. A mechanizmusok, amelyek révén ezek a gyógyszerek kölcsönhatásba léphetnek a vérnyomásszabályozással, még nem tisztázottak.

A vizsgálatnak van néhány korlátozása, amelyet meg kell jegyezni. Először is, a vizsgálat nyílt (nem vakított) volt; másodszor, a vizsgálati kohorsz kicsi volt. Így előfordulhat, hogy nagyobb vizsgálati csoporttal szignifikánsabb különbségeket lehetne megfigyelni.

Végeredményben a jelen vizsgálat azt mutatta, hogy a venlafaxin és a kvetiapin kombinált kezelése a TRD-betegek számára a csak venlafaxinnal tapasztalt előnyökön túlmutató előnyöket biztosított. Emellett a 225 mg/nap célzott venlafaxin dózis biztonságos volt a betegek számára 400 mg/nap dózisú kvetiapinnal kombinálva.