Véralvadási faktor 10a

Biológiai vonatkozások

Az X faktor gén a 13. kromoszómán található a q34-es pozícióban, a VII faktor gén szomszédságában. Terjedelme ~27 kb, hét intronból és nyolc exonból áll. Az I. exon a szignálpeptidet, a II. exon a propeptid/Gla domént, a III. exon a Gla domén C-terminális részét és az aromás aminosavhalmazt, a IV. és V. exon az EGF-szerű doméneket, a VI. exon az aktiváló peptid régiót, a VII. és VIII. exon pedig a katalitikus domént kódolja. Az X faktor főként a májban szintetizálódik, de ~1700 nukleotidból álló mRNS-ét és/vagy fehérjét számos más szövetben is kimutatták. Az X faktor a vérbe szekretálódik (normális koncentrációja 5-10 μg ml-1). A fehérje kiterjedt poszttranszlációs módosításon megy keresztül . A szignálpeptidet a szignálpeptidáz eltávolítja az endoplazmatikus retikulumba történő transzlokáció során, ahol a Gla-domén 11 Glu-maradékát γ-karboxilálja a γ-glutamil-karboxiláz. Ezt követi a propeptid proteolitikus eltávolítása a szubtilizin-szerű furin enzim által. Az első EGF-szerű doménben lévő Asp63-at egy dioxygenáz alakítja át eritro-β-hidroxi-aszparaginsavvá. Az aktivációs peptidben a Thr159 és Thr171 O-glikozilált, az Asn181 és Asn191 pedig N-glikozilált. Úgy tűnik, hogy az O-kötött szénhidrátrészek fontosak az X faktor hatékony aktiválásához. A szarvasmarha X faktor aktivációs peptidje a Tyr160-hoz O-észterezett szulfátcsoportot tartalmaz. A transz-Golgi apparátusban az X faktor polipeptid az Arg142↓Ser143 kötésnél hasad, így egy diszulfidkötésű dimer keletkezik. A könnyű lánc három C-terminális maradékát (Arg140-Lys141-Arg142) valamilyen módon eltávolítják vagy a szekréció előtt, vagy a plazmában.

A X faktor szerin proteázzá történő aktiválása túlnyomórészt a nehéz lánc Arg194↓Ile195 kötésének hidrolízisével történik, ami egy 52 maradékból álló aktivációs peptidet szabadít fel Xaα faktor kialakulásához. A hasítás hatására a nehézlánc új N-terminálisa átrendeződik, így az Ile195 részt vehet a szubsztrátkötő zseb kialakításában azáltal, hogy sóhidat képez az Asp378 -al. Ez szintén hozzájárul a Na+ és a Va faktor kötőhelyeinek kialakulásához, és úgy tűnik, hogy ez okozza a zimogénből aktív proteázzá válást. Egy második, plazmin-mediált vagy autokatalitikus hasítás a Lys435↓Ser436 kötésnél adja a Xaβ faktort. Az Xa faktor mindkét formájának prokoaguláns aktivitása hasonló.

Az X faktor aktiválása két fő útvonalon keresztül történik. A VII/VIIa faktor aktiválja egy nem enzimatikus, membránhoz kötött kofaktorral, a szöveti faktorral (TF) alkotott komplexben. Ezt az útvonalat “extrinsic pathway”-nek nevezik, és felelős a véralvadás megindulásáért, amely főként a sérült endotélsejtek és makrofágok felszínén, de valószínűleg az aktivált vérlemezkéken is végbemegy . Alternatívaként az X faktor a vérlemezke felszínén egy membránhoz kötött “tenáz” komplex aktiválódik, amely a IXa faktorból, annak kofaktorából, a VIIIa faktorból és kalciumionokból áll, és amely az X faktort ~ 106-szor gyorsabban aktiválja, mint a IXa faktor önmagában . Ez az “intrinsic pathway” felelős a véralvadási folyamat felerősítéséért (lásd még a 640. fejezetet), és fontosságát jól szemlélteti az a tény, hogy a IX. vagy VIII. faktor örökletes hiánya okozza a B és A hemofíliát. Az X faktor tehát kulcsszerepet játszik a véralvadásban a két véralvadási útvonal találkozási pontján. Ennek megfelelően az X faktor génben számos ritka mutációt azonosítottak, amelyek különböző súlyosságú vérzési hajlamot eredményeznek (pl. Chafa et al. , Bereczky et al. ). Elméletileg a hemofíliás betegeknél a Xa faktor injekciójának meg kellene kerülnie az intrinzikus útvonalat, és lehetővé kellene tennie a trombin termelődését, de ez nem sikerül a Xa faktor rövid felezési ideje miatt a plazmában. Azok a mutánsok azonban, amelyekben az Ile16 vagy Val17 helyettesítve van, sokkal hosszabb felezési idővel rendelkeznek, mivel nem képeznek komplexeket az antitrombin III-mal vagy a szöveti faktor inhibitorral a hemofíliás plazmában, mégis képesek aktiválni a protrombint, és így hasznos terápiás szerek lehetnek .

A X faktor egy alternatív útvonalon is aktiválható, amely a leukociták felszínén indul el, és kiválthatja a véralvadást. Ebben az esetben a zimogént a β2-integrin Mac-1 (CD11b) köti meg, és az aktiválás az aktivációs peptidben lévő Leu177↓Leu178 peptidkötés hidrolízise révén történik; ezt a hasítást a kathepszin G végzi, amelyet a stimulált leukociták szekretálnak . A Mac-1 nagy affinitással kötődik az X faktorhoz (Kd ~ 30 nM), de nincs affinitása az Xa faktorhoz. A kígyók mérgében (pl. RVV-X; ) (235. fejezet) és más mérgező állatok mérgében jelen lévő enzimek szintén aktiválhatják az X faktort.

A véralvadásban való közvetlen részvételén túlmenően az Xa faktor számos sejttípus felszínén lévő jelátviteli receptorokkal lép kölcsönhatásba. Így különféle válaszokat válthat ki, beleértve a sejtaktivációt, a génexpressziót és a mitogenezist. Klónoztak egy Xa-faktor receptort, az úgynevezett effektorsejt-proteáz-receptor-1-et (EPR-1), amely szerkezeti hasonlóságot mutat az V faktor könnyű láncával. Az EPR-1 nem kötődik az X faktorhoz, míg az Xa faktor olyan proteáz-receptor komplexet alkot, amely citokin gének expresszióját és a vérlemezke-eredetű növekedési faktor felszabadulását indukálja. Úgy tűnik, hogy az endotélsejtekben a Xa faktor az EPR-1-hez való dokkolással, majd a proteáz-aktivált receptor-2 (PAR-2) hasításával és aktiválásával fejti ki hatását. A PAR-2 a G-proteinhez kapcsolt receptorok családjának tagja, amelyek egy N-terminális peptid hasításával aktiválódnak; az új N-terminális (“kötött ligandum”) ezután beilleszkedik a receptor testébe és aktiválja azt. Arra is van bizonyíték, hogy az Xa faktor az érfalsejtekben a PAR-2 és/vagy PAR-1 aktiválásával az EPR-1-től független mechanizmussal sejtjelzést indukálhat (pl. McLean és mtsai. ). Az Xa faktor aktiválja a PAR-1-et, aminek hatására az epithelialis eredetű tumorsejtek apoptózisba lépnek, és az emlő-, vastagbél- és tüdőráksejtek migrációja gátolt . A hámsejtekben a jelátvitel az extracelluláris jelekkel szabályozott kináz (ERK) útvonalon keresztül történik, ami a Bim felszabályozásához és a kaszpáz-3 aktivációjához vezet . Az emlőráksejtekben a Rho/ROCK és a Src/FAK/paxillin útvonalak aktiválódnak, ami a miozin könnyű lánc foszforilációjához, a LIMK1 aktivációjához, a cofilin inaktiválásához és az aktin filamentumok stabilizálásához vezet, ami nem összeegyeztethető a sejtvándorlással .

A Xa faktornak más élettani és patológiai szerepe is van. Az asztma egérmodelljeiből származó bronchoalveoláris lavage folyadék makrofágjaiban expresszálódik, ahol mucin termelést indukál . A Xa faktor közvetíti az adenovírus 5 kötődését a hepatocitákhoz a hexon fehérjén keresztül, és a szerin peptidáz doménben lévő bázikus maradékok elengedhetetlenek ehhez a kölcsönhatáshoz . A SARS koronavírusban a gazdaszervezet receptoraihoz kötődő spike fehérjét az Xa faktor alegységekre hasítja, megkönnyítve a vírusfertőzést .

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.