La via di biosintesi del colesterolo è lunga e richiede una quantità significativa di energia riduttiva e ATP, per questo è inclusa qui. Il colesterolo ha ruoli importanti nel corpo nelle membrane. È anche un precursore degli ormoni steroidei e degli acidi biliari e il suo immediato precursore metabolico, il 7-deidrocolesterolo, è un precursore della vitamina D. La via che porta al colesterolo è conosciuta come la via degli isoprenoidi e i suoi rami portano ad altre molecole, comprese altre vitamine liposolubili.

Dall’HMG-CoA, l’enzima HMG-CoA reduttasi catalizza la formazione del mevalonato. La reazione richiede NADPH e provoca il rilascio di coenzima A e sembra essere uno dei passi di regolazione più importanti nella via di sintesi. L’enzima è regolato sia dall’inibizione di feedback (il colesterolo lo inibisce) che dalla modifica covalente (la fosforilazione lo inibisce). La sintesi dell’enzima è regolata anche a livello trascrizionale. Quando i livelli di colesterolo scendono, la trascrizione del gene aumenta.

Il mevalonato viene fosforilato due volte e poi decarbossilato per produrre l’intermedio a cinque carboni noto come isopentenil-pirofosfato (IPP). L’IPP è prontamente convertito in dimetilpirofosfato (DMAPP). Questi due composti a cinque carboni, chiamati anche isoprenici, sono i mattoni per la sintesi del colesterolo e dei composti correlati. Questa via è conosciuta come la via degli isoprenoidi. Procede in direzione del colesterolo iniziando con l’unione di IPP e DMAPP per formare geranil-pirofosfato. Il geranil-pirofosfato si combina con un altro IPP per formare il farnesil-pirofosfato, un composto a 15 carboni. Due farnesil-pirofosfati si uniscono per creare il composto a 30 carboni noto come squalene. Lo squalene, in un riarrangiamento complicato che coinvolge la riduzione e l’ossigeno molecolare, forma un intermedio ciclico noto come lanosterolo che assomiglia al colesterolo. La conversione del lanosterolo in colesterolo è un lungo processo che coinvolge 19 fasi che si verificano nel reticolo endoplasmatico.

A partire dal colesterolo, si può formare la vitamina D o gli ormoni steroidei, che comprendono i progestageni, gli androgeni, gli estrogeni, i mineralocorticoidi e i glucocorticoidi. La molecola ramificata per tutti questi è il metabolita del colesterolo (e progestageno) noto come pregnenalone. I progestageni sono precursori di tutte le altre classi.

Gli estrogeni sono derivati dagli androgeni in una interessante reazione che richiede la formazione di un anello aromatico. L’enzima che catalizza questa reazione è noto come aromatasi ed è di importanza medica. La crescita di alcuni tumori è stimolata dagli estrogeni, quindi gli inibitori dell’aromatasi sono prescritti per prevenire la formazione di estrogeni e rallentare la crescita del tumore. Vale la pena notare che anche la sintesi di altre vitamine liposolubili e della clorofilla si dirama dalla via di sintesi degli isoprenoidi al geranilpirofosfato. L’unione di due geranylgeranylpyrophosphate avviene nelle piante e nei batteri e porta alla sintesi del licopene, che a sua volta è un precursore del beta-carotene, il precursore finale della vitamina A. Le vitamine E e K, così come la clorofilla, sono tutte sintetizzate a partire dal geranylgeranylpyrophosphate.