L’aspirazione del contenuto orofaringeo o gastrico nel tratto respiratorio inferiore può portare a malattie respiratorie come asma, polmonite chimica e ARDS. Diversi composti sono stati testati per le loro azioni protettive contro l’infiammazione che porta al danno polmonare

L’inalazione di contenuti orofaringei o gastrici nel tratto respiratorio inferiore definisce l’aspirazione. Anche se comune, l’aspirazione può portare a una serie di malattie, tra cui tosse cronica, asma aggravata dal reflusso, polmonite chimica, polmonite infettiva o sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) con morbilità e mortalità significative. La lesione delle vie aeree iniziata dall’acido porta ad un ambiente proinfiammatorio iniziale che più comunemente si risolve spontaneamente. La risoluzione dell’infiammazione acuta è un processo attivo sotto il controllo di mediatori chimici specifici. Per esempio, i prodotti derivati dalla cicloossigenasi (COX) sono fondamentali sia per l’inizio che per la risoluzione dell’infiammazione.1 Nei sistemi sperimentali, i prodotti derivati dalla COX-2 aumentano la 15-lipossigenasi (15-LO) e stimolano la formazione del mediatore pro-risolutivo lipossina A4.2 Le diverse azioni pro-risolutive delle lipossine suggeriscono possibili nuove strade terapeutiche. Qui, rivediamo l’aspirazione, le sue sequele e le recenti intuizioni nella sua fisiopatologia.

Aspirazione del contenuto gastrico
L’aspirazione è definita come l’introduzione di materiale estraneo nella laringe e nel tratto respiratorio inferiore. L’aspirazione può essere “silenziosa” o può provocare sintomi clinici, ovvero tosse, respiro sibilante e dispnea.3 I fattori di rischio per eventi di aspirazione clinicamente importanti comprendono la quantità di materiale aspirato, la frequenza di aspirazione, il tipo di materiale e la risposta dell’ospite. L’aspirazione ricorrente o massiccia può provocare malattie quali tosse cronica, asma aggravata dal reflusso, stenosi laringeo-tracheale, polmonite, polmonite e ARDS.

Le compromissioni dei meccanismi di difesa delle vie aeree, vale a dire la funzione epiglottica e/o laringea, che proteggono il tratto respiratorio inferiore sono importanti fattori di rischio per l’aspirazione. Queste condizioni possono verificarsi nel contesto di un livello di coscienza depresso durante il sonno, anestesia, incidenti cerebrovascolari e overdose di farmaci. Studi clinici hanno dimostrato che l’aspirazione può verificarsi durante il sonno fino alla metà di tutti gli individui sani.4 Nel 1946, Mendelson ha descritto una serie di pazienti ostetriche sottoposte ad anestesia che hanno aspirato il contenuto gastrico, provocando broncospasmo, polmonite o edema polmonare.3 I pazienti ricoverati in ospedali di assistenza terziaria con un’overdose di farmaci e una Glasgow Coma Scale inferiore a 8 hanno dimostrato un aumento del rischio di polmonite da aspirazione.5 L’aspirazione è anche comune nei pazienti con disturbi neurologici, come evidenziato da eventi in circa il 50% dei pazienti colpiti da ictus.6 Pertanto, la compromissione del meccanismo di difesa delle vie aeree da molteplici eziologie aumenta notevolmente il rischio di aspirazione di un paziente.

Oltre all’anestesia, la malattia da reflusso gastroesofageo è un fattore di rischio prevalente per l’aspirazione. Uno studio clinico su volontari sani sottoposti a laringoscopia ha riscontrato prove di reflusso acido intermittente in più dell’80% dei soggetti.7 Gli operatori sanitari devono avere un alto indice di sospetto per la malattia da reflusso, perché la maggior parte dei pazienti non è consapevole del reflusso laringofaringeo. I mezzi tradizionali di screening per la malattia da reflusso che si basano solo sulla segnalazione dei sintomi sono insufficienti. La relazione tra la malattia da reflusso e la tosse è complessa. L’aspirazione ricorrente può portare a una tosse cronica, ma il reflusso laringofaringeo non è necessario per una tosse provocata dall’acido. Da notare che il reflusso di acido indotto dalla tosse è molto meno comune.8

Nell’asma, l’aspirazione di acido gastrico può esacerbare l’infiammazione preesistente delle vie aeree. L’asma grave è caratterizzata da un’infiammazione non regolata delle vie aeree che è resistente a dosi elevate di corticosteroidi inalatori o prednisone. Il 46% dei pazienti con asma grave rispetto a solo il 5% dei controlli ha prove di reflusso sulla deglutizione con bario.9 Più in generale, in 104 pazienti consecutivi affetti da asma con sonda pH esofagea 24 ore e manometria, l’82% aveva quantità anomale di reflusso con contatto acido esofageo significativamente più frequente e più alto.10

Oltre alle grandi e medie vie aeree coinvolte nell’asma, l’aspirazione di acido può anche ferire i bronchioli, portando a una bronchiolite chimica e a una polmonite. L’acido gastrico aspirato induce un’ustione chimica che scatena una risposta infiammatoria acuta. La gravità della lesione polmonare è correlata alla quantità e all’acidità dell’inoculo.11 La lesione grave si osserva spesso con un pH inferiore a 2,5, ma può verificarsi anche a pH superiori. La gravità della lesione polmonare acuta è ulteriormente modificata dalla risposta dell’ospite. I mediatori proinfiammatori, come IL-6 e TNF-a, aumentano entro un’ora dall’aspirazione di acido gastrico.12 Sono implicati anche altri mediatori proinfiammatori come leucotriene B4, prostaglandine, trombossani, IL-1, IL-8 e IL-10.13 Questi mediatori servono come chemoattrattori e attivatori di leucociti che favoriscono l’infiammazione acuta.

L’aspirazione non è limitata al contenuto acido dello stomaco. Il particolato, così come altri liquidi, possono essere aspirati nel tratto respiratorio inferiore. Inoltre, l’aspirazione originale può provocare una polmonite infettiva se l’inoculo contiene quantità sufficienti di flora orofaringea colonizzante. I fattori che aumentano la carica batterica nell’orofaringe, come la scarsa igiene dentale, portano ad un aumento del rischio di polmonite da aspirazione. Gli studi originali hanno identificato l’importanza delle infezioni anaerobiche. In studi recenti, gli organismi più comunemente identificati sono Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus e bacilli gram-negativi.14 I pazienti nelle unità di terapia intensiva sono a rischio particolarmente elevato di aspirazione e, di conseguenza, di polmonite da aspirazione. La dismotilità gastrointestinale, la posizione supina, il livello di coscienza depresso e l’intubazione nasogastrica sono comuni nei malati critici. I pazienti con tubi endotracheali recentemente rimossi sono anche inclini a disfunzioni della deglutizione secondarie ad alterazioni della sensibilità delle vie aeree superiori o a disfunzioni glottiche.15

La complicazione più grave dell’aspirazione è l’ARDS, definita come lo sviluppo di una grave ipossiemia con un rapporto tra la pressione parziale dell’ossigeno arterioso e la frazione di ossigeno ispirata inferiore a 200 in assenza di insufficienza cardiaca sinistra. L’ARDS è caratterizzata da un’infiammazione polmonare esuberante e da una maggiore permeabilità vascolare. La polmonite e l’aspirazione del contenuto gastrico causano lesioni polmonari dirette e sono state identificate come fattori di rischio comuni per l’ARDS. In circa la metà dei pazienti, il danno polmonare acuto è causato da una sepsi di origine polmonare. Oltre alla sepsi, l’aspirazione è la causa più comune di ARDS.16 La lesione del rivestimento alveolare o dell’endotelio capillare può contribuire alla patogenesi dell’ARDS, ma il grado di lesione dell’epitelio alveolare predice gli esiti clinici.13 La rottura dell’epitelio porta a un aumento della permeabilità, a un’alterata rimozione dei fluidi e al conseguente allagamento alveolare.

A livello cellulare, le cellule epiteliali danneggiate e i macrofagi alveolari secernono mediatori chimici che attirano e attivano i neutrofili. I neutrofili a loro volta rilasciano proteasi, leucotrieni, ossidanti e altri mediatori proinfiammatori. Le proteasi e le specie reattive dell’ossigeno dei neutrofili e dei macrofagi degradano i fluidi di rivestimento alveolare e danneggiano i pneumociti di tipo II, il che porta a un surfattante polmonare insufficiente e non operativo che predispone al collasso alveolare, anche durante la respirazione corrente.17 Nell’interstizio e nell’endotelio vascolare sono attivi anche altri meccanismi di danno polmonare. I fibroblasti all’interno dell’interstizio, stimolati da IL-1, producono procollagene, espandendo così la matrice extracellulare.13 Nella microvasculatura, le piastrine circolanti sono esposte all’endotelio danneggiato, predisponendo alla formazione di trombi in situ.18 L’edema polmonare, l’interstizio espanso, la disfunzione del surfattante e la trombosi possono tutti contribuire a compromettere lo scambio di gas nell’ARDS indotta da aspirazione.

Come si vede nell’ARDS, il leucocita attivato e l’epitelio alveolare sono centrali nella fisiopatologia dell’asma. Un’esacerbazione dell’asma, spesso nel contesto dell’aspirazione acida, è caratterizzata da un afflusso di cellule effettrici infiammatorie come neutrofili ed eosinofili. Queste cellule si attivano e rilasciano mediatori proinfiammatori nelle vie aeree. I leucociti attivati attraverso le azioni enzimatiche della fosfolipasi citosolica A2 rilasciano acido arachidonico dalle membrane cellulari. L’acido arachidonico è quindi disponibile per le COX o le LO per la conversione in prodotti bioattivi come le prostaglandine e i leucotrieni. Questi mediatori lipidici bioattivi sono agonisti per i leucociti, sono vasoattivi e servono come potenti broncocostrittori.

Risoluzione del danno e dell’infiammazione delle vie aeree
Per la risoluzione dell’infiammazione delle vie aeree, l’afflusso leucocitario deve essere eliminato dai polmoni, l’epitelio ripristinato e l’iperreattività bronchiale controllata. La risoluzione di questo stato infiammatorio è un processo altamente coordinato che si basa su mediatori endogeni pro-risoluzione. I primi mediatori di risoluzione descritti erano le lipossine (LX), note anche come prodotti di interazione della lipossigenasi. Questi prodotti del metabolismo dell’acido arachidonico sono distinti dalle prostaglandine e dai leucotrieni nella struttura e nella funzione. Gli LX sono generati durante le interazioni cellula-cellula nei siti di lesione o infiammazione. Nel polmone, le cellule epiteliali delle vie aeree che contengono l’attività 15-LO possono interagire con i leucociti infiltranti che possiedono l’attività 5-LO per generare LXs.19 Le piastrine mostrano l’attività 12-LO e possono anche interagire con i leucociti per convertire il leucotriene A4 in LXs.20 Quindi, gli LXs servono come autacoidi, che si formano rapidamente nei siti di infiammazione per agire localmente in modo specifico per le cellule. Gli LX agiscono come potenti segnali di arresto per la chemiotassi, l’adesione e la degranulazione dei neutrofili, stimolando al contempo la locomozione dei monociti e la fagocitosi dei macrofagi dei neutrofili apoptotici. Gli LX inibiscono anche la chemiotassi degli eosinofili e l’attivazione delle cellule T.19 Recentemente, sono state identificate carenze nella biosintesi degli LX nella malattia respiratoria esacerbata dall’aspirina, nella fibrosi cistica e nell’asma grave. I livelli di LX sono correlati al grado di ostruzione del flusso aereo (cioè, FEV1% previsto), suggerendo che queste forme di grave malattia delle vie aeree sono legate, in parte, a una diminuita capacità di generare segnali di arresto per l’infiammazione.21

Oltre ai leucociti, la risoluzione del danno polmonare acuto da aspirazione o ARDS richiede la restituzione dell’epitelio. Anche se le PG iniziali derivate dalla COX sono proinfiammatorie, i prodotti successivi derivati dalla COX-2 sono cruciali per la risoluzione della lesione polmonare acuta. In un modello animale di lieve lesione polmonare acuta da aspirazione acida selettiva del polmone sinistro, i neutrofili trafficano nel polmone con un numero massimo di cellule 12 ore dopo l’aspirazione acida e una risoluzione spontanea entro 72 ore. Dopo una lesione acida, l’espressione della COX-2 nel polmone aumenta notevolmente. È interessante notare che un inibitore selettivo della COX-2 o una carenza genetica aumenta significativamente l’infiammazione 48 ore dopo una lesione acida e rallenta la restituzione delle risposte epiteliali. I PG derivati dalla COX-2 inducono l’espressione di 15-LO nei neutrofili, la formazione di LX in vivo dopo una lesione polmonare acuta e l’espressione dei recettori LX nell’epitelio bronchiale.1 Migliorando la biosintesi di LX e i siti d’azione, la COX-2 gioca un ruolo fondamentale nell’orchestrare le risposte mucosali alle lesioni.2

Riassunto
L’aspirazione induce un ampio spettro di malattie respiratorie. La lesione incitante alle vie respiratorie stabilisce un ambiente proinfiammatorio. La risposta infiammatoria alle lesioni è un processo altamente regolato che è vitale per la salute dei polmoni. Mediatori chimici specifici sono elaborati sia all’inizio per iniziare le risposte infiammatorie che in seguito per coinvolgere i circuiti di risoluzione che ripristinano l’omeostasi. LXs sono i primi membri di una classe crescente di mediatori pro-risoluzione che ora includono protectin D1 e resolvins (derivati da acidi grassi omega-3 che sono comuni nel pesce grasso) così come poliisoprenil fosfati. Gli analoghi strutturali di questi composti vengono concepiti e testati per le loro azioni protettive. L’identificazione di mediatori naturali pro-risoluzione può fornire intuizioni sulla fisiopatologia di condizioni come l’aspirazione di acido e potenzialmente offrire nuove strategie terapeutiche che amplificano le vie di controregolazione endogene.

Frantz Hastrup, MD, è clinico e ricercatore, Harvard Combined Pulmonary and Critical Care Program; e Bruce D. Levy, MD, è assistente professore di medicina, medicina polmonare e cura critica, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston.

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