Introduzione: I nostri geni ci rendono umani
Dal DNA
al gene
alla proteina
come viene regolata l’espressione genica
Variazioni nel codice genetico
Il ruolo dei geni nelle malattie neurologiche
I geni al lavoro per trattamenti e cure migliori
Dove posso trovare maggiori informazioni?
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Introduzione: I nostri geni ci rendono umani
I geni fanno molto più che determinare il colore dei nostri occhi o se siamo alti o bassi. I geni sono al centro di tutto ciò che ci rende umani.
I geni sono responsabili della produzione delle proteine che fanno funzionare tutto nel nostro corpo. Alcune proteine sono visibili, come quelle che compongono i nostri capelli e la pelle. Altre lavorano fuori dalla vista, coordinando le nostre funzioni biologiche di base.
Per la maggior parte, ogni cellula del nostro corpo contiene esattamente gli stessi geni, ma all’interno delle singole cellule alcuni geni sono attivi mentre altri no. Quando i geni sono attivi, sono in grado di produrre proteine. Questo processo è chiamato espressione genica. Quando i geni sono inattivi, sono silenziosi o inaccessibili per la produzione di proteine.
Almeno un terzo dei circa 20.000 geni diversi che compongono il genoma umano sono attivi (espressi) principalmente nel cervello. Questa è la più alta proporzione di geni espressi in qualsiasi parte del corpo. Questi geni influenzano lo sviluppo e la funzione del cervello, e in definitiva controllano il modo in cui ci muoviamo, pensiamo, sentiamo e ci comportiamo. Combinati con gli effetti del nostro ambiente, i cambiamenti in questi geni possono anche determinare se siamo a rischio per una particolare malattia e, se lo siamo, il corso che potrebbe seguire.
Questa brochure è un’introduzione ai geni, come funzionano nel cervello, e come la ricerca genomica sta aiutando a portare a nuove terapie per i disturbi neurologici.
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Dal DNA
Per capire come i geni lavorano nel cervello, dobbiamo capire come i geni fanno le proteine. Questo inizia con il DNA (acido desossiribonucleico).
Il DNA è una lunga molecola impacchettata in strutture chiamate cromosomi. Gli esseri umani hanno 23 coppie di cromosomi, compresa una sola coppia di cromosomi sessuali (XX nelle femmine e XY nei maschi). All’interno di ogni coppia, un cromosoma proviene dalla madre di un individuo e l’altro dal padre. In altre parole, ereditiamo metà del nostro DNA da ciascuno dei nostri genitori.
Il DNA consiste di due filamenti avvolti insieme per formare una doppia elica. All’interno di ogni filamento, sostanze chimiche chiamate nucleotidi sono usate come codice per creare proteine. Il DNA contiene solo quattro nucleotidi – adenina (A), timina (T), citosina (C) e guanina (G) – ma questo semplice alfabeto genetico è il punto di partenza per produrre tutte le proteine del corpo umano, che si stima siano un milione.
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Al gene
Un gene è un tratto di DNA che contiene le istruzioni per produrre o regolare una specifica proteina.
I geni che producono proteine sono chiamati geni codificanti. Per produrre una proteina, una molecola strettamente legata al DNA chiamata acido ribonucleico (RNA) copia prima il codice all’interno del DNA. Poi, il macchinario per la produzione di proteine all’interno della cellula analizza l’RNA, leggendo i nucleotidi in gruppi di tre. Queste triplette codificano 20 distinti aminoacidi, che sono i mattoni delle proteine. La più grande proteina umana conosciuta è una proteina muscolare chiamata titina, che consiste di circa 27.000 aminoacidi.
Alcuni geni codificano piccoli pezzi di RNA che non sono usati per produrre proteine, ma sono invece usati per dire alle proteine cosa fare e dove andare. Questi sono chiamati geni non codificanti o RNA. Ci sono molti più geni RNA che geni che codificano le proteine.
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alle proteine
Le proteine formano il macchinario interno alle cellule del cervello e il tessuto connettivo tra le cellule del cervello. Controllano anche le reazioni chimiche che permettono alle cellule cerebrali di comunicare tra loro.
Alcuni geni producono proteine che sono importanti per il primo sviluppo e la crescita del cervello infantile. Per esempio, il gene ASPM produce una proteina che è necessaria per produrre nuove cellule nervose (o neuroni) nel cervello in via di sviluppo. Alterazioni in questo gene possono causare microcefalia, una condizione in cui il cervello non riesce a crescere alle sue dimensioni normali.
Alcuni geni producono proteine che a loro volta producono neurotrasmettitori, che sono sostanze chimiche che trasmettono informazioni da un neurone all’altro. Altre proteine sono importanti per stabilire connessioni fisiche che collegano vari neuroni insieme in reti.
Altri geni fanno proteine che agiscono come governanti nel cervello, mantenendo i neuroni e le loro reti in buon ordine.
Per esempio, il gene SOD1 fa una proteina che combatte i danni al DNA nei neuroni. Alterazioni in questo gene sono una causa della malattia sclerosi laterale amiotrofica (SLA), in cui una progressiva perdita di neuroni che controllano i muscoli porta alla paralisi e alla morte. Si ritiene che il gene SOD1 contenga importanti indizi sul perché i neuroni muoiono nella forma comune “sporadica” della SLA, che non ha cause note.
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Come è regolata l’espressione genica
Sappiamo quale proteina farà un gene guardando il suo codice, chiamato anche sequenza del DNA. Quello che non possiamo prevedere è la quantità di proteina che sarà fatta, quando sarà fatta, o quale cellula la farà.
Ogni cellula accende solo una frazione dei suoi geni, mentre mette a tacere il resto. Per esempio, i geni che sono espressi nelle cellule del cervello possono essere silenziati nelle cellule del fegato o del cuore. Alcuni geni si accendono solo durante i primi mesi dello sviluppo umano e poi vengono silenziati in seguito.
Cosa determina questi modelli unici di espressione genica? Come le persone, le cellule hanno un lignaggio unico e tendono ad ereditare i tratti dai loro genitori. Quindi, le origini di una cellula influenzano i geni che attiva per produrre proteine. L’ambiente della cellula – la sua esposizione alle cellule circostanti e agli ormoni e altri segnali – aiuta anche a determinare quali proteine la cellula produce. Questi spunti dal passato di una cellula e dal suo ambiente agiscono attraverso molti fattori di regolazione all’interno della cellula, alcuni dei quali sono descritti nelle sezioni seguenti.
Proteine leganti il DNA
Circa il 10% dei geni nel genoma umano codificano proteine leganti il DNA. Alcune di queste proteine riconoscono e si attaccano a specifici pezzi di DNA per attivare l’espressione genica. Un altro tipo di proteina legante il DNA, chiamata istone, agisce come una bobina che può mantenere il DNA in strette spire e quindi sopprimere l’espressione genica.
sRNA
Sparsi nel genoma ci sono molti tipi di piccoli RNA (sRNA) che regolano attivamente l’espressione genica. A causa della loro breve lunghezza, sono in grado di mirare, abbinare e disattivare piccoli pezzi di codice genetico.
Fattori epigenetici
La parola epigenetica deriva dalla parola greca epi, che significa sopra o accanto. In senso lato, l’epigenetica si riferisce a cambiamenti duraturi nell’espressione genica senza alcuna modifica del codice genetico. I fattori epigenetici includono segni chimici o tag sul DNA o sugli istoni che possono influenzare l’espressione genica.
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Variazioni nel codice genetico
Una variazione genetica è un cambiamento permanente nella sequenza del DNA che compone un gene. La maggior parte delle variazioni sono innocue o non hanno alcun effetto. Tuttavia, altre variazioni possono avere effetti dannosi che portano alla malattia. Altre ancora possono essere benefiche a lungo termine, aiutando una specie ad adattarsi al cambiamento.
Polimorfismo a singolo nucleotide (SNP)
SNPs sono variazioni che comportano un cambiamento in un solo nucleotide. Si stima che il genoma umano contenga più di 10 milioni di SNP diversi. Poiché gli SNP sono cambiamenti così piccoli all’interno del DNA, la maggior parte di essi non ha alcun effetto sull’espressione genica. Alcuni SNPs, tuttavia, sono responsabili di darci tratti unici, come il colore dei nostri capelli e degli occhi. Altri SNPs possono avere effetti sottili sul nostro rischio di sviluppare malattie comuni, come le malattie cardiache, il diabete o l’ictus.
Copy Number Variation (CNV)
Almeno il 10 per cento del genoma umano è costituito da CNVs, che sono grandi pezzi di DNA che vengono cancellati, copiati, capovolti o altrimenti riorganizzati in combinazioni che possono essere uniche per ogni individuo. Questi pezzi di DNA spesso coinvolgono i geni che codificano le proteine. Questo significa che le CNV possono cambiare il modo in cui un gene produce la sua proteina.
Siccome i geni di solito si presentano in due copie, una ereditata da ciascun genitore, una CNV che coinvolge un singolo gene mancante potrebbe abbassare la produzione di una proteina al di sotto della quantità necessaria.
Anche avere troppe copie di un gene può essere dannoso. Anche se la maggior parte dei casi di malattia di Parkinson sono sporadici (senza una causa nota), alcuni casi sono stati collegati ad avere due o più copie del gene SNCA, che codifica una proteina chiamata alfa-sinucleina. L’eccesso di alfa-sinucleina si accumula in grumi all’interno delle cellule cerebrali e sembra inceppare i macchinari delle cellule. Per ragioni che non sono chiare, grumi simili sono associati al morbo di Parkinson sporadico.
Mutazione di un singolo gene
Alcune variazioni genetiche sono piccole e riguardano solo un singolo gene. Queste mutazioni di un singolo gene possono avere grandi conseguenze, tuttavia, perché influenzano le istruzioni di un gene per produrre una proteina. Le mutazioni di un singolo gene sono responsabili di molte rare malattie neurologiche ereditate.
Per esempio, la malattia di Huntington è il risultato di quella che viene chiamata una “tripletta ripetuta” nel gene dell’huntingtina. I geni normali hanno spesso ripetizioni triplette, in cui la stessa tripletta di codice aminoacidico si verifica più volte come una balbuzie. Queste ripetizioni sono di solito innocue.
Nel gene dell’huntingtina, le ripetizioni triplette da 20 a 30 volte sono normali. Ma nelle persone con la malattia di Huntington, il numero di ripetizioni raggiunge 40 o più. La mutazione crea una proteina di forma anormale che è tossica per i neuroni. Quando le cellule cominciano a morire, appaiono i sintomi della malattia di Huntington – movimenti incontrollabili di gambe e braccia, perdita di coordinazione muscolare e cambiamenti nella personalità e nel pensiero.
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Il ruolo dei geni nelle malattie neurologiche
La maggior parte delle mutazioni di un singolo gene che causano rari disturbi neurologici come la malattia di Huntington sono state identificate. Al contrario, c’è ancora molto da imparare sul ruolo delle variazioni genetiche nei disturbi e condizioni neurologiche comuni, come il morbo di Alzheimer e l’ictus. Alcune cose sono chiare. In primo luogo, per la maggior parte delle persone, una complessa interazione tra geni e ambiente influenza il rischio di sviluppare queste malattie. In secondo luogo, dove specifiche variazioni genetiche come gli SNPs sono note per influenzare il rischio di malattia, l’impatto di ogni singola variazione è di solito molto piccolo. In altre parole, la maggior parte delle persone colpite da ictus o dal morbo di Alzheimer hanno sperimentato una sfortunata combinazione di molti “colpi” nel genoma e nell’ambiente. Infine, al di là dei cambiamenti nella sequenza del DNA, i cambiamenti nella regolazione dei geni – per esempio, da sRNA e fattori epigenetici – possono giocare un ruolo chiave nella malattia.
Gli scienziati cercano connessioni tra geni e rischio di malattia eseguendo due tipi di studi. In uno studio di associazione genoma-wide (GWA), gli scienziati cercano SNPs o altri cambiamenti nella sequenza del DNA, confrontando i genomi di soggetti (persone, animali da laboratorio o cellule) che hanno una malattia e soggetti che non hanno la malattia. In un altro tipo di studio chiamato profilo di espressione genica, gli scienziati cercano cambiamenti nell’espressione e nella regolazione dei geni che sono associati con una malattia.
Entrambi i tipi di studi usano spesso un dispositivo chiamato microarray di DNA, che è un piccolo chip, a volte chiamato chip genico, rivestito con file su file di frammenti di DNA. I frammenti fungono da sonde per il DNA (in uno studio GWA) o l’RNA (nel profilo di espressione genica) isolato da un campione di sangue o di tessuto.
Sempre più spesso, gli scienziati stanno conducendo questi studi tramite sequenziamento diretto, che comporta la lettura delle sequenze di DNA o RNA nucleotide per nucleotide. Una volta il sequenziamento era una procedura lunga e costosa, ma una nuova serie di tecniche chiamate sequenziamento di nuova generazione è emersa come un modo efficiente e conveniente per ottenere una lettura dettagliata del genoma.
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Geni al lavoro per migliori trattamenti e cure
I medici possono prescrivere test basati sul DNA per cercare le mutazioni che causano disturbi con mutazione di un singolo gene come la distrofia muscolare di Duchenne, la neurofibromatosi di tipo 1 e la malattia di Huntington. I test genetici sono spesso usati per confermare la diagnosi della malattia in persone che hanno già dei sintomi, ma possono anche essere usati per stabilire la presenza di una mutazione in individui che sono a rischio per la malattia ma che non hanno ancora sviluppato alcun sintomo.
In laboratorio, gli studi GWA e gli studi di profilo di espressione genica stanno portando a intuizioni su nuove possibilità di prevenzione, diagnosi e trattamento della malattia. Quando gli scienziati identificano un gene o una via di regolazione genica associata a una malattia, scoprono nuovi potenziali obiettivi per la terapia.
Comprendere le relazioni tra i geni e le malattie complesse è anche destinato a svolgere un ruolo importante nella medicina personalizzata. Un giorno, la scansione del genoma basata su microarray potrebbe diventare un modo di routine per stimare il rischio genetico di una persona di sviluppare malattie come l’ictus, il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson e alcuni tumori del cervello. Inoltre, i ricercatori sperano di sviluppare “cocktail” di farmaci personalizzati che sono abbinati al profilo genetico unico di una persona. I ricercatori credono che questi farmaci personalizzati avranno molte meno probabilità di causare effetti collaterali rispetto alle medicine attuali.
L’interferenza RNA (RNAi) è una tecnica che sfrutta la capacità dei piccoli RNA di modificare l’espressione genica. In futuro, l’RNAi potrebbe essere usato terapeuticamente per potenziare un gene che è stato anormalmente messo a tacere, o per spegnerne uno che è iperattivo. Ci sono ancora molti ostacoli tecnici da superare prima che questi tipi di trattamenti diventino una realtà. Per esempio, i ricercatori non sanno ancora come consegnare al meglio queste molecole al sistema nervoso.
Questi sono solo alcuni dei modi in cui gli scienziati stanno usando le nuove conoscenze sull’espressione genica per migliorare la vita delle persone con disturbi neurologici.
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Dove posso ottenere maggiori informazioni?
Per informazioni su altri disturbi neurologici o programmi di ricerca finanziati dal National Institute of Neurological Disorders and Stroke, contattare l’Istituto Brain Resources and Information Network (BRAIN) a:
BRAIN
P.O. Box 5801
Bethesda, MD 20824
(800) 352-9424
www.ninds.nih.gov
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Preparato da:
Ufficio Comunicazioni e Pubbliche Relazioni
Istituto Nazionale di Disturbi Neurologici e Ictus
Instituti Nazionali di Salute
Bethesda, MD 20892
NIH Pubblicazione No. 10-5475
Luglio 2010
Il materiale sanitario del NINDS è fornito solo a scopo informativo e non rappresenta necessariamente l’approvazione o una posizione ufficiale del National Institute of Neurological Disorders and Stroke o di qualsiasi altra agenzia federale. Il consiglio sul trattamento o la cura di un singolo paziente dovrebbe essere ottenuto attraverso la consultazione di un medico che ha visitato quel paziente o ha familiarità con la storia medica di quel paziente.
Tutte le informazioni preparate dal NINDS sono di dominio pubblico e possono essere liberamente copiate. È gradito il credito al NINDS o al NIH.
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