Screening

L’efficacia dello screening per il cancro occulto dipende fortemente dai seguenti fattori: (a) il tasso di crescita del tumore; (b) la sensibilità del test in relazione al volume del tumore; e (c) l’intervallo tra gli screening. I tassi di crescita del cancro al seno variano, e alcune donne più giovani hanno tumori che crescono più rapidamente. Nel determinare l’efficacia dello screening, si devono considerare quattro distorsioni: distorsione del tempo di esecuzione, distorsione della lunghezza, distorsione della selezione e distorsione della sovradiagnosi. Il lead-time bias è l’intervallo di tempo in cui la diagnosi è stata anticipata dallo screening. Il bias di lunghezza riguarda il tempo di rilevamento. Quando lo screening è poco frequente, i tumori a crescita rapida non vengono rilevati così presto nella loro storia naturale come i tumori a crescita più lenta. Così l’esito dei tumori rilevati dallo screening è migliore di quello dei tumori di intervallo. Il bias di selezione è un fattore ovvio. Per esempio, è stato dimostrato che le donne che partecipano allo screening del cancro al seno sono più attente alla salute; sono anche più propense a fare il Pap test, ad usare le cinture di sicurezza e a non fumare.142 Quindi è probabile che i loro risultati sarebbero migliori, anche in assenza dello screening. La sovradiagnosi è sempre stata una preoccupazione nello screening per il cancro. Il rilevamento di lesioni mammarie di dubbia malignità influisce sui dati di mortalità, perché queste lesioni non verrebbero diagnosticate senza lo screening. Non si sa quanti di questi tumori in situ molto precoci progredirebbero fino a diventare tumori maligni invasivi.

Queste distorsioni complicano il disegno e la valutazione degli studi di screening. Nel valutare i risultati degli studi di screening, bisogna ricordare diversi punti. In primo luogo, i tassi di sopravvivenza e di mortalità dei pazienti con cancro al seno non sono punti finali adeguati per determinare i risultati. Secondo, il punto finale più vicino per studiare il tasso di mortalità in una popolazione è una riduzione osservata dell’incidenza della malattia avanzata. Infine, se lo screening rilevasse un numero eccessivo di tumori che non sono destinati ad essere letali, allora il tasso di mortalità tra le donne sottoposte a screening non sarebbe modificato e non si osserverebbe alcun beneficio.

Prima del 1977, non esistevano linee guida formali per lo screening delle donne per il cancro al seno occulto. La pubblicazione dell’Health Insurance Plan (HIP) of Greater New York Screening Project, condotto negli anni ’60, portò il NCI e l’American Cancer Society a sostenere un progetto di screening del cancro al seno a livello nazionale per valutare ulteriormente l’efficacia dello screening mediante mammografia ed esame fisico. Il Breast Cancer Detection Demonstration Project ha avuto luogo in 29 centri, e 280.222 donne sono state sottoposte a screening per un periodo di 5 anni.143

Anche se lo studio è ben documentato, è importante rivedere il disegno e i risultati dello studio clinico di riferimento HIP. Lo studio HIP ha invitato le donne tra i 40 e i 69 anni di età, iscritte all’HIP di Greater New York, a sottoporsi allo screening per il cancro al seno. Il progetto HIP è stato il primo studio controllato randomizzato e ha incluso esami clinici annuali e mammografia per 4 anni. Usando l’assegnazione a coppie, 62.000 donne sono state assegnate in modo casuale al gruppo di studio o al gruppo di controllo. Della popolazione totale, il 45% aveva un’età compresa tra i 40 e i 49 anni all’inizio dello studio. Delle 31.000 donne del gruppo di studio, il 65% ha partecipato a una o più sessioni di screening. Poiché non è stato possibile identificare all’interno del gruppo di controllo le donne che avrebbero rifiutato lo screening, il risultato del gruppo di controllo è stato valutato in relazione al gruppo di studio totale.

Un aspetto sorprendente della valutazione iniziale dei risultati è stata la sorprendente differenza nell’efficacia dello screening a diverse età. A 5 anni, lo studio HIP ha trovato una diminuzione del 50% del tasso di mortalità nelle donne di età superiore ai 50 anni, ma solo una diminuzione del 5% del tasso di mortalità nelle donne di età inferiore ai 50 anni. Con il follow-up, il tasso di mortalità nelle donne di età inferiore ai 50 anni ha mostrato una diminuzione del 23,5%, ed è diventato statisticamente significativo al 18° anno di follow-up. Nelle donne di età superiore ai 50 anni, la riduzione della mortalità è diventata evidente circa al quarto anno di follow-up. Significativamente, una riduzione del tasso di mortalità nelle donne più giovani ha richiesto più di un decennio per manifestarsi. Le donne che hanno rifiutato lo screening o che hanno avuto cancri di intervallo non hanno avuto alcuna riduzione del tasso di mortalità.

Per la prima volta, i risultati dello studio HIP hanno fornito una forte prova che la diagnosi precoce del cancro al seno ha aumentato la durata della sopravvivenza. Dalla pubblicazione dello studio HIP, sono stati riportati altri sette studi randomizzati sulla mammografia e due sull’autoesame del seno. I risultati di questi studi sono stati inclusi in una meta-analisi del 2002 commissionata dalla United States Preventive Service Task Force (USPSTF) (Tabella 91-4).137 Tra i 39 e i 74 anni, il rischio relativo riassuntivo (RR) di morte per cancro al seno era dello 0,84% per l’uso della mammografia di screening. Come i risultati di alcuni degli studi individuali inclusi in questa analisi, una maggiore riduzione del rischio è stata osservata nelle donne di età superiore ai 50 anni. Il RR riassuntivo per le donne dai 40 ai 49 anni era 0,85, rispetto allo 0,78 per quelle dai 50 anni in su. È interessante notare che questa stessa meta-analisi ha notato “prove dirette di efficacia tra le donne più anziane, limitate a due studi che includevano donne di oltre 65 anni di età.”

La controversia sull’efficacia dello screening per le donne dai 40 ai 49 anni di età è in corso perché il cancro al seno è meno frequente in questo gruppo di età, e c’è una maggiore probabilità che le anomalie mammografiche si rivelino benigne alla biopsia. Per affrontare ulteriormente questa controversia, la Cancer Screening Evaluation Unit di Sutton, nel Regno Unito, ha condotto uno studio chiamato Age, rivolto a donne di età compresa tra i 40 e i 41 anni, confrontando la mammografia annuale di screening con le cure mediche di routine. Nel selezionare questo gruppo di età, lo studio ha preso di mira le donne che sarebbero state ancora più giovani di 50 anni dopo 10 anni di follow-up dello screening. Questo studio ha dimostrato “una riduzione della mortalità per cancro al seno” nel gruppo di intervento, in termini relativi e assoluti, che non ha raggiunto la significatività statistica.144

A causa della continua controversia sul valore della mammografia, specialmente nelle donne più giovani e più anziane, una revisione sistematica del 2009 è stata intrapresa per aggiornare le prove dal 2002 e si è concentrata soprattutto sulle donne a rischio medio di età compresa tra 40 e 49 anni e 70 anni o più.138 Per le donne di età compresa tra i 39 e i 49 anni, otto studi hanno fornito dati e il RR raggruppato per la mortalità da cancro al seno per le donne assegnate in modo casuale allo screening mammografico è stato di 0,85, che corrisponde a un numero necessario di inviti allo screening per prevenire 1 morte per cancro al seno (NNI) di 1904. Per le donne di età compresa tra i 50 e i 59 anni sei studi hanno fornito dati che hanno mostrato un RR raggruppato di 0,86 con un NNI di 1559, e per le donne di età compresa tra i 60 e i 69 anni due studi hanno fornito un RR per la mortalità da cancro al seno di 0,68 con un NNI di 337. Un singolo studio su donne di età compresa tra 70 e 74 anni ha fornito un RR di 1,12 con ampi intervalli di confidenza e l’incapacità di fornire un NNI. Altre discussioni riguardano la frequenza ottimale della mammografia, così come il valore dell’autoesame clinico e del seno.

La tabella 91-5 elenca le attuali linee guida di screening per la mammografia dell’American Cancer Society, del NCCN e dell’USPSTF.145