Abstract

La farmacoterapia è ampiamente utilizzata per gestire la rinite allergica (AR), ma spesso non controlla adeguatamente i sintomi. L’immunoterapia allergica (AIT) dovrebbe essere considerata per i pazienti che non sono adeguatamente controllati dal trattamento sintomatico. L’AIT sta guadagnando attenzione a causa del suo potenziale di migliorare il sollievo dai sintomi e la qualità della vita, e di fornire un effetto prolungato dopo la fine del trattamento modificando il corso della malattia. Tuttavia, le prove di efficacia devono essere dimostrate per ogni singolo prodotto AIT, sulla base di studi all’avanguardia. La maggior parte dei prodotti non può veramente rivendicare l’efficacia e il potenziale di modifica della malattia, poiché mancano le prove di un tale effetto da robusti studi randomizzati in doppio cieco e controllati con placebo a lungo termine. Il potenziale di uno specifico prodotto di immunoterapia dovrebbe essere valutato rispetto a quattro livelli di beneficio definiti dalla linea guida dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) sullo sviluppo clinico dei prodotti AIT. Questi distinguono chiaramente tra l’efficacia del sollievo dei sintomi nel primo anno, l’efficacia in 2-3 anni di trattamento, l’efficacia sostenuta e la modifica della malattia al termine del trattamento, e l’assenza sostenuta di sintomi allergici negli anni successivi al trattamento. La scelta di uno specifico prodotto AIT da parte del medico dovrebbe prendere in considerazione il livello di evidenza e il rischio/beneficio, poiché la qualità della vita del paziente e il potenziale effetto a lungo termine del prodotto sono componenti importanti del suo rapporto costo-efficacia complessivo. Senza l’evidenza del mantenimento del beneficio clinico e della modifica della malattia dopo la fine del trattamento, le affermazioni di un beneficio economico a lungo termine di specifici prodotti AIT non possono essere giustificate. Questo documento discute le prove che sono essenziali per la valutazione critica delle affermazioni sui prodotti nell’analisi economica sanitaria che confronta i prodotti AIT.

© 2016 S. Karger AG, Basilea

L’impatto economico della rinite allergica e il potenziale beneficio dell’immunoterapia allergica

La rinite allergica (AR) ha un’ampia prevalenza, colpendo tra il 17 e il 29% della popolazione in Europa . Ha un impatto misurabile sulla società così come sul singolo paziente perché il suo impatto sul sonno e la riduzione delle prestazioni lavorative e della qualità della vita si traduce in costi sanitari sia per il paziente che per il sistema sanitario. Inoltre, il 40% dei pazienti con AR sviluppa l’asma, intensificando ulteriormente questi effetti e i loro costi. L’AR peggiora anche i sintomi dell’asma e il controllo dell’asma quando le due condizioni si verificano contemporaneamente.

La continua escalation delle allergie respiratorie causa un sostanziale impatto economico diretto e indiretto. Una recente revisione ha dimostrato che nell’UE, i costi indiretti evitabili per paziente insufficientemente trattato per l’allergia variano tra 55 e 151 miliardi di euro all’anno a causa dell’assenteismo e del presenteismo, equivalenti a 2.405 euro per paziente non trattato all’anno .

Circa il 15% della popolazione europea riceve un trattamento sintomatico a lungo termine per allergie e/o asma, rendendoli la ragione più comune per un trattamento a lungo termine nella popolazione pediatrica ; tuttavia, le opzioni di trattamento disponibili sono associate a livelli variabili di costo-efficacia. Recenti meta-analisi hanno concluso che sia l’immunoterapia sottocutanea (SCIT) che l’immunoterapia sublinguale in gocce o compresse (SLIT) sono efficaci nel ridurre i sintomi dell’AR stagionale rispetto al placebo, con una riduzione dei punteggi dei sintomi e dei farmaci superiore al 20% rispetto al placebo. SCIT e SLIT sono anche più efficaci a lungo termine rispetto agli antistaminici e al montelukast, e hanno un impatto clinico paragonabile ai corticosteroidi.

Le linee guida ARIA hanno affermato chiaramente che il rapporto costo-efficacia del trattamento deve essere dimostrato così come l’efficacia. La revisione del 2010 delle linee guida ARIA ha richiesto ulteriori indagini sul rapporto costo-efficacia della SLIT – una necessità che da allora è stata ampiamente soddisfatta.

L’attuale evidenza economica supporta il rapporto costo-efficacia dell’immunoterapia allergica (AIT) rispetto ai farmaci sintomatici, ma gli studi pubblicati che valutano gli studi comparativi sono incoerenti nel disegno dello studio clinico e nell’interpretazione della metodologia applicata. Nello studio più recente, 23 dei 24 studi esaminati da Hankin e Cox hanno indicato risparmi significativi sui costi con l’AIT (per SCIT e SLIT) rispetto al trattamento sintomatico. Nei 6 casi all’interno di questa analisi che hanno confrontato la SLIT con la SCIT, 4 hanno riportato risparmi più significativi con la SLIT.

Tuttavia, l’efficacia media di un prodotto negli studi non corrisponde necessariamente alla sua efficacia in un singolo paziente, e il rapporto costo-efficacia del prodotto per l’individuo può quindi essere diverso dalla media a meno che non ci sia una buona corrispondenza tra le sensibilizzazioni dell’individuo e il prodotto AIT selezionato per il trattamento. Scelte di trattamento diverse saranno appropriate per i singoli pazienti. Pochi pazienti sono sensibilizzati a un solo allergene, anche se non tutte le sensibilizzazioni saranno clinicamente rilevanti. La linea guida dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) sullo sviluppo clinico dei prodotti per l’immunoterapia specifica per il trattamento delle malattie allergiche affronta questo problema, raccomandando un’attenta selezione della fonte allergenica (estratti di allergeni o allergeni purificati) in relazione alla popolazione studiata negli studi clinici AIT. Le raccomandazioni delle linee guida ARIA si basano su tutte le prove disponibili, classificate in categorie in base alla loro qualità. Uno dei criteri di questa classificazione è la misura in cui le prove disponibili possono essere direttamente applicate a pazienti, interventi e risultati mirati.

Il trattamento farmacologico per l’AR stagionale fornisce un sollievo sintomatico per la maggior parte dei pazienti nel range del 5-19% rispetto al placebo , a seconda della classe di farmaci; tuttavia, la necessità di più farmaci da parte della maggioranza dei pazienti indica chiaramente l’insufficienza di questo approccio in quelli con una condizione moderata o grave. In tutti i casi, il sollievo termina quando il trattamento viene interrotto.

Qualora i sintomi non siano adeguatamente controllati dalla farmacoterapia, l’efficacia e i benefici a lungo termine possibili attraverso l’immunoterapia dovrebbero essere considerati. A differenza della farmacoterapia, i prodotti AIT hanno dimostrato di essere sia un trattamento sintomatico efficace – cambiamento relativo rispetto al placebo fino al 35% – e anche di avere il potenziale di trasmettere una protezione duratura contro la risposta futura all’allergene specifico. Il fattore chiave delle decisioni cliniche basate sull’evidenza al punto di cura è il beneficio a lungo termine delle capacità di modifica della malattia sostenute dell’AIT, con il relativo vantaggio economico dell’immunogenicità sostenuta.

La scelta del trattamento a lungo termine per l’AR stagionale è una decisione più complessa per il medico di quanto possa sembrare a prima vista, e ha implicazioni economiche per la salute sia per il medico che per il sistema sanitario. A differenza della gestione dei sintomi, l’obiettivo ottimale dell’immunoterapia è un effetto duraturo derivante dai cambiamenti nel sistema immunitario dell’individuo. La decisione su un prodotto specifico con tali benefici deve essere basata su un’indicazione approvata derivata da studi clinici ben progettati come raccomandato dall’EMA o dalle autorità nazionali adeguate.

Tuttavia, l’attuale base di prove specifiche per prodotto è spesso carente o limitata, e la sua qualità è molto variabile. Gli studi clinici possono variare in termini di qualità, dal concetto dello studio e dal calcolo della potenza al reporting. Inoltre, la durata degli studi varia da una singola stagione pollinica a 3 anni o più. Pertanto, i risultati pubblicati in letteratura sono il risultato di disegni di studi clinici eterogenei, con diversi parametri di risultato primario e diversa robustezza statistica. Alcuni studi combinano i dati di studi a breve e a lungo termine o riportano confronti indiretti, dando luogo a molti studi che non sono ammissibili per l’inclusione nella meta-analisi. Gli studi clinici di durata sufficiente a comprovare affermazioni a lungo termine sono rari e non possono essere generalizzati per coprire tutti i prodotti di immunoterapia. Inoltre, i risultati degli studi su soggetti adulti non possono essere ritenuti validi in soggetti bambini, e viceversa.

Interpretazione dei risultati degli studi

La dichiarazione CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) ha fatto il punto già nel 2001 che per comprendere appieno i risultati di uno studio randomizzato controllato (RCT), il suo disegno, la condotta, l’analisi e l’interpretazione devono essere mostrati con completa trasparenza dagli autori. Gli autori di CONSORT hanno continuato che, nonostante diversi decenni di sforzi educativi, la segnalazione degli RCT aveva ancora bisogno di miglioramenti, e la dichiarazione CONSORT è stata sviluppata per aiutare nel processo attraverso l’uso di una lista di controllo e un diagramma di flusso.

Lo studio del 2011 sull’applicazione della dichiarazione CONSORT agli studi di immunoterapia ha valutato la segnalazione di 46 SCIT e 48 SLIT in doppio cieco, studi randomizzati controllati con placebo pubblicati tra il 1996 e il 2009. Di questi, solo il 4,2% degli studi randomizzati controllati SLIT ha soddisfatto tutti i criteri della dichiarazione CONSORT sul miglioramento della qualità dei rapporti degli studi randomizzati a gruppi paralleli. La randomizzazione incompleta è stata trovata nel 33%/32% (SCIT/SLIT); l’analisi della potenza è stata riportata solo nel 33%/27% (SCIT/SLIT). L’analisi intention-to-treat è stata riportata solo in 1 (2,2%) studio SLIT e un’analisi intention-to-treat modificata è stata utilizzata in 1 (2,2%) studio SCIT e 2 (4,4%) studi SLIT. Gli autori hanno concluso che la qualità del reporting della maggior parte degli studi di immunoterapia è bassa, e che l’uso dei criteri CONSORT dovrebbe essere incoraggiato.

Non ci sono valori pubblicati e validati per le differenze minime clinicamente importanti per tali punteggi combinati sintomo-medicazione in immunoterapia. La soglia di rilevanza clinica per l’analisi di efficacia primaria raccomandata dalla World Allergy Organization (WAO) è del 20% al di sopra del placebo, anche se si deve riconoscere che una riduzione del 20% del punteggio dei sintomi potrebbe variare a seconda del livello iniziale di gravità dei sintomi e dei punteggi e dell’algoritmo utilizzato per misurare la gravità. Nell’interpretare i risultati degli studi AIT pubblicati, bisogna prestare attenzione alla popolazione analizzata (intention-to-treat, set completo di analisi vs. popolazione per-protocollo), e alla presentazione del punto finale primario vs. analisi post hoc. La robustezza degli studi deve dipendere dalla dimensione del campione di pazienti necessario per arrivare a un risultato con un livello di significatività, per esempio, p > 0,05.

Le prove risultanti devono essere dimostrate per ogni prodotto, e le prove di un prodotto non possono essere trasferite agli altri. La prova del ruolo causale dell’allergene in questione deve essere stabilita mediante test appropriati (prick cutaneo e IgE specifiche all’allergene) e l’esclusione della rilevanza clinicamente sovrapponibile di qualsiasi altro allergene a cui il paziente è sensibilizzato prima che il trattamento venga condotto. L’adempimento dei criteri di cui sopra è fondamentale per fornire una base valida su cui effettuare l’analisi costo-efficacia di un singolo prodotto.

EMA Guidance and Pharmacoeconomics

L’EMA concorda sul fatto che le strategie a lungo termine, compresa l’AIT, hanno un ruolo importante nel trattamento dell’AR accanto alla farmacoterapia sintomatica. Le sue linee guida contengono disposizioni dettagliate sulla progettazione degli studi, compresa la diagnosi dei pazienti con una storia di malattie IgE-mediate come l’AR/rinocongiuntivite o l’asma allergica che copre almeno 2 anni consecutivi per le allergie stagionali e 1 anno per le allergie perenni. I test per gli allergeni specifici sono specificati con l’obiettivo di escludere il più possibile le sensibilizzazioni multiple. I pazienti con comorbidità di AR e asma allergica dovrebbero essere esclusi dagli studi di efficacia sull’asma.

La strategia di sperimentazione dovrebbe includere la determinazione precoce dell’irritabilità in individui sani e l’indagine preliminare della sicurezza e della tollerabilità, seguita da studi di dosaggio, test per determinare i cambiamenti immunologici e studi di conferma. I punti finali primari e secondari appropriati sono specificati in dettaglio.

Sebbene l’EMA riconosca che risultati significativi sull’efficacia dell’immunoterapia specifica nell’AR/rinocongiuntivite possono essere ottenuti dopo la valutazione di una singola stagione pollinica o uno o due periodi di controllo per le allergie perenni, ritiene che l’obiettivo principale dell’immunoterapia specifica sia un effetto persistente dovuto ai cambiamenti nel sistema immunitario, che può essere dimostrato solo in studi a lungo termine. Soprattutto, l’EMA ritiene che le seguenti indicazioni siano possibili, ma che dipendano dalla durata dello studio:

1 Trattamento dei sintomi allergici: efficacia nella prima stagione pollinica

2 Effetto clinico sostenuto: mantenimento dell’efficacia durante 2-3 anni di trattamento

3 Efficacia a lungo termine ed effetto modificante la malattia: efficacia sostenuta negli anni successivi al trattamento

4 Cura dell’allergia: assenza sostenuta di sintomi allergici

Perciò, per provare un’efficacia a lungo termine e un vero effetto modificatore della malattia, sono necessari dati che coprano più di 1 anno dopo il trattamento.

Mentre le meta-analisi Cochrane hanno confermato l’efficacia e la sicurezza delle gocce o compresse sublinguali per la rinite stagionale e la congiuntivite, le strategie di sviluppo clinico in uso non sono coerentemente allineate con le linee guida dell’EMA e c’è una grande eterogeneità di risultati dovuta a diversi criteri di inclusione, risultati, dosi e durata delle prove.

Ulteriori difficoltà nel confrontare le prove presentate dagli studi clinici sono state enumerate recentemente da Calderon et al. in uno studio di studi randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo per la SLIT sull’AR stagionale, condotto tra il 2009 e il 2013. Lo studio ha rilevato che sono possibili grandi variazioni nel punteggio massimo giornaliero dei sintomi, semplicemente in base al numero di sintomi valutati e alla loro definizione. I metodi di assegnazione dei punteggi giornalieri dei farmaci dipendono da quali farmaci sono ammessi e dalla loro ponderazione relativa. Anche i metodi di valutazione dei trial variano, così come i disegni dei trial e i metodi di analisi.

La conseguenza di questa eterogeneità è che non tutti i prodotti hanno lo stesso livello di efficacia secondo le indicazioni di efficacia dell’EMA. È quindi importante che il clinico valuti criticamente l’efficacia secondo l’etichetta del singolo prodotto.

Le analisi costo-efficacia utilizzano attualmente un orizzonte temporale di 9 anni nella valutazione, quindi gli studi a lungo termine sono più appropriati per l’estrapolazione in quanto forniscono dati aggiuntivi tra cui le implicazioni di un effetto di modifica della malattia sui bilanci sanitari. Confrontando il rapporto costo-efficacia tra i prodotti, si dovrebbe prestare attenzione all’indicazione del prodotto approvato, che di solito riflette il livello di evidenza clinica. Gli effetti a lungo termine che modificano la malattia sono stati dimostrati solo per pochi prodotti. Per trarre conclusioni valide, è necessario essere consapevoli di questi aspetti per distinguere tra prodotti che forniscono solo sollievo sintomatico e prodotti che forniscono effetti a lungo termine modificanti la malattia.

Cosa significa questo per il fornitore di assistenza sanitaria rispetto alle opzioni di trattamento?

Le valutazioni economiche supportano l’uso di AIT per integrare il trattamento sintomatico in pazienti con allergia stagionale grave o non controllata dal solo trattamento sintomatico. Tuttavia, la mancanza di studi per molti prodotti e la variazione nella metodologia e nella qualità dei modelli economici sanitari utilizzati con i diversi prodotti rende difficile un confronto diretto. Tutti e quattro gli stadi di efficacia definiti dall’EMA forniscono una base valida per una valutazione prodotto per prodotto di quali siano esattamente le affermazioni valide in relazione al beneficio a lungo termine per il paziente e al rapporto costo-efficacia.

Nella selezione delle opzioni di trattamento per l’AR non controllata o grave, i medici devono bilanciare lo sfondo delle restrizioni di bilancio dei pagatori di assistenza sanitaria contro il beneficio aggiuntivo a lungo termine del trattamento modificante la malattia sia per il paziente che per i pagatori. Le decisioni di prescrizione dovrebbero essere basate su prove valide dell’effettivo beneficio a lungo termine delle varie opzioni di trattamento e sul potenziale riconosciuto dei prodotti di offrire sollievo sintomatico e/o modifica della malattia. Con il completamento di un maggior numero di studi, si prevede che gli standard di progettazione e conduzione degli studi diventeranno più omogenei, permettendo un trattamento più efficace. Nel frattempo, i medici e i pagatori sono incoraggiati a consultare studi appropriati specifici per prodotto per dimostrare l’efficacia secondo le quattro fasi di efficacia definite dall’EMA.

Riconoscimenti

Gli autori riconoscono l’assistenza alla scrittura medica del dott. Vivienne Kendall di Copentown Healthcare Consultants.

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