Lewis una volta lavorava come televenditore vendendo allarmi per auto, un lavoro che detestava. La sua prima apparizione televisiva fu nel ruolo di uno studente sciupafemmine in un primo episodio della serie drammatica inglese A Touch Of Frost (1993) . È apparso in Robinson Crusoe (1997) come Patrick Conner. È apparso nella produzione di Jonathan Kent dell’Amleto, interpretando Laerte. Questa produzione è stata vista da Steven Spielberg, che in seguito ha scritturato Lewis come Richard Winters in Band of Brothers, il primo ruolo di diversi che gli ha richiesto di avere un accento americano credibile.
Era nella serie del 2000 chiamata Hearts and Bones come interesse amoroso di Dervla Kirwan.
Successivamente, Lewis ha interpretato Soames Forsyte nella serie ITV The Forsyte Saga, che gli ha fatto guadagnare recensioni positive. Tornò negli Stati Uniti per recitare in Dreamcatcher, un film di Lawrence Kasdan su un uomo che viene posseduto da un alieno malvagio. Il personaggio è americano ma quando viene posseduto assume un accento britannico. Sulla scia di questo ruolo, ha recitato in Keane nel ruolo di un uomo di Manhattan con un fragile stato mentale che è alla ricerca di sua figlia scomparsa. Nonostante gli scarsi incassi del film, la performance di Lewis nel ruolo è stata molto ben recensita.
Ha interpretato Jeffrey Archer nello speciale televisivo Jeffrey Archer: The Truth. Dal 2004, è apparso in una serie di film, così come nell’adattamento televisivo della BBC del 2005 della commedia di Shakespeare Much Ado About Nothing, come parte della stagione ShakespeaRe-Told. Lewis ha interpretato il ruolo di Yassen Gregorovich nel film Stormbreaker. Nel 2006, è apparso nel dramma della BBC Friends and Crocodiles di Stephen Poliakoff. È apparso in Have I Got News for You della BBC come ospite più volte; il 10 novembre 2006, il 1º maggio 2009, il 18 novembre 2010, il 27 aprile 9 novembre 2012 e il 31 ottobre 2014.
Nel 2008, Lewis ha interpretato il personaggio principale Charlie Crews nella serie televisiva statunitense Life sulla NBC. Lo show ha debuttato negli Stati Uniti il 26 settembre 2007 ed è stato influenzato dallo sciopero 2007-08 della Writers Guild of America. Solo la metà degli spettacoli della prima stagione sono stati prodotti. Nonostante ciò, lo show ha vinto un AFI Award 2008 per la migliore serie televisiva. Anche se lo show ha ricevuto il plauso della critica, quando è tornato nella stagione televisiva successiva, è stato rimescolato da una serata all’altra, e alla fine cancellato dalla NBC per liberare la sua fascia oraria per il programma notturno meno costoso, The Jay Leno Show.
Lewis è apparso, l’anno successivo, nel ruolo principale in The Baker, un film diretto da suo fratello, Gareth. Damian ha avuto un ruolo di supporto di Rizza in The Escapist, che ha anche aiutato a produrre. Ha guidato il cast nella versione di Martin Crimp della commedia di Molière, Il Misantropo, che ha aperto nel dicembre 2009 al Comedy Theatre di Londra. Tra gli altri membri del cast c’erano Tara Fitzgerald, Keira Knightley e Dominic Rowan.
Dal 2010, Lewis ha interpretato il primo ministro Tory Simon Laity in due stagioni di Number 10 su BBC Radio 4.
Ha interpretato Gareth, il padre di un tifoso del Liverpool F.C. di 11 anni, nel film Will del 2011.
Dal 2011 al 2013, Lewis ha avuto un ruolo da protagonista come Sergente d’Artiglieria Nicholas Brody nella serie Showtime Homeland. Nel 2013, ha narrato poesie per The Love Book App, una “antologia interattiva di letteratura d’amore sviluppata da Allie Byrne Esiri”.
Dal 2016, interpreta il miliardario Bobby Axelrod nella serie Showtime Billions.
Lewis è stato nominato Ufficiale dell’Ordine dell’Impero Britannico (OBE) nel 2014 Birthday Honours per i servizi al dramma.
In un’intervista con James Corden alla televisione CBS nel febbraio 2021, il principe Harry ha scherzosamente suggerito che Lewis venga scritturato per interpretarlo in eventuali futuri episodi di “The Crown” di Netflix.”
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