Gestione dell’allergia alle eparine nel postoperatorio: Allergia sottocutanea e tolleranza endovenosa
Cornelia S Seitz1, Eva-B. Brocker2, Axel Trautmann3
Dermatology Online Journal 14 (9): 4

1. Dipartimento di Dermatologia, Venerologia e Allergologia, Università di Würzburg, Germania. [email protected]
2. Direktorin der Universitäts-Hautklinik, Julius-Maximilians-Universität Würzburg, Capo del Dipartimento di Dermatologia, Università di Wuerzburg. [email protected]
3. Dipartimento di Dermatologia, Venerologia e Allergologia, Università di Würzburg, Germania. [email protected]

Abstract

Le placche eritematose o eczematose intorno ai siti di iniezione sono effetti collaterali abbastanza frequenti del trattamento con eparina e sono sintomi clinici di un’ipersensibilità ritardata alle eparine. Nella maggior parte dei casi, cambiare la terapia sottocutanea da eparina non frazionata a eparina a basso peso molecolare o il trattamento con eparinoidi non fornisce miglioramenti, a causa dell’estesa cross-reattività. È interessante notare che è stato dimostrato che i pazienti con ipersensibilità di tipo ritardato alle eparine iniettate per via sottocutanea tollerano l’applicazione endovenosa di eparina in test di sfida controllati. Un paziente con nota ipersensibilità di tipo ritardato alle eparine ha ricevuto l’eparinoide danaparoide per via sottocutanea per la profilassi della trombosi dopo un intervento ortopedico. Dopo le prime iniezioni, si sono sviluppate delle placche eczematose; la somministrazione dell’anticoagulante è continuata e gradualmente ha provocato un eczema generalizzato nonostante il trattamento con glucocorticoidi topici e orali. Tuttavia, il paziente ha richiesto un’ulteriore anticoagulazione. Dopo l’interruzione delle iniezioni sottocutanee e il passaggio all’eparina endovenosa, si è verificato un rapido miglioramento e la scomparsa delle lesioni cutanee. Pertanto, nei casi di ipersensibilità di tipo ritardato alle eparine iniettate per via sottocutanea, il passaggio dalla somministrazione di eparina sottocutanea a quella endovenosa può essere giustificato.

Introduzione

L’immobilizzazione dopo la chirurgia articolare e ossea richiede una profilassi della trombosi peri- e postoperatoria. Nella maggior parte dei casi, per l’anticoagulazione si usano eparine non frazionate o a basso peso molecolare applicabili per via sottocutanea. Le placche eritematose o eczematose attorno ai siti di iniezione sono effetti collaterali abbastanza frequenti del trattamento con eparina e sono i sintomi clinici di un’ipersensibilità di tipo ritardato alle eparine. La latenza abituale per lo sviluppo di lesioni caratteristiche durante la terapia in corso è da 7 a 10 giorni; in caso di sensibilizzazione precedente e di riesposizione le lesioni cutanee compaiono entro 1 o 3 giorni. Lo spettro delle lesioni cutanee varia da un lieve eritema con poca infiltrazione alle tipiche placche eczematose con papulovescicole situate su uno sfondo eritematoso infiltrato. Meno frequentemente, nei casi con continuazione delle iniezioni sottocutanee nonostante la reazione locale, si può osservare un eczema generalizzato o un esantema con accentuazione intorno ai siti di iniezione. I test allergici dei pazienti in questi studi con un pannello di diverse preparazioni di eparina hanno rivelato un’estesa cross-reattività tra le eparine che ha escluso un ruolo causale dei conservanti aggiunti talvolta alla soluzione di eparina, come il metabisolfito di sodio, l’alcool benzilico o il clorocresolo.

Nella maggior parte dei casi, il cambiamento della terapia sottocutanea da eparina non frazionata a eparina a basso peso molecolare o il trattamento con eparinoidi non fornisce un miglioramento, a causa dell’estesa cross-reattività. Teoricamente, l’eparina endovenosa in individui sensibilizzati (cioè pazienti con ipersensibilità di tipo ritardato alle eparine sottocutanee) può raggiungere la pelle attraverso la circolazione sanguigna e può scatenare un’eruzione eczematosa generalizzata ematogena. Tuttavia, i rapporti precedenti e i nostri studi precedenti mostrano che i pazienti con ipersensibilità di tipo ritardato possono tollerare l’applicazione endovenosa di eparina in test di sfida controllati in una data successiva.

Sintesi clinica

Dopo la stabilizzazione intramidollare di una frattura a spirale lunga dell’omero che include la testa omerale con un chiodo di bloccaggio, A una donna obesa di 69 anni (indice di massa corporea = 45) con una storia di ipersensibilità di tipo ritardato alle eparine è stato somministrato per via sottocutanea l’eparinoide danaparoid (Orgaran™, contiene il conservante sodio metabisolfito) due volte al giorno per la profilassi della trombosi venosa profonda. Un anno prima aveva manifestato un eritema locale e un prurito dopo iniezioni sottocutanee di enoxaparina (Clexane™, non contiene conservanti) e dalteparina (Fragmin™, non contiene conservanti), rispettivamente. Questa volta, solo un giorno dopo la prima iniezione di danaparoid ha sviluppato un eritema infiltrato con papule e vescicole, coerente con la dermatite allergica da contatto, intorno ai siti di iniezione. La paziente ha richiesto un’ulteriore anticoagulazione e le iniezioni sottocutanee sono state continuate, inizialmente sul basso addome, e successivamente su aree non interessate della parte superiore delle cosce. Nei giorni seguenti si sviluppò un’eruzione eczematosa generalizzata che non poteva essere controllata né da glucocorticoidi topici né orali.

Il giorno 6 post-operatorio la paziente è stata trasferita dal reparto di chirurgia ortopedica al reparto di dermatologia. Presentava un eczema generalizzato sul tronco e sulle estremità prossimali (Figg. 1a, 1b, 1c). L’esame clinico a questo punto, ha rivelato siti di iniezione sulla parte superiore delle cosce dove le placche eczematose avevano ancora una configurazione rotonda (Fig. 1d).

L’istopatologia ha rivelato una spongiosi epidermica accompagnata da un infiltrato linfocitario superficiale perivascolare (Figg. 2a, 2b).

Figura 1a	Figura 1b

Figura 1c	Figura 1d

Figura 1. 1a: Eruzione eczematosa generalizzata 6 giorni dopo l’inizio della terapia anticoagulante con iniezioni sottocutanee di danaparoide due volte al giorno. 1b: Le regioni intertriginose mostrano un’accentuazione dell’infiammazione eczematosa della pelle, per esempio, un primo piano della regione sottomammaria. 1c: Le iniezioni di Danaparoid sono state somministrate per i primi 3 giorni nel basso addome. Il giorno 6, a causa della confluenza e della diffusione delle lesioni eczematose sul basso ventre, le singole placche iniziali intorno ai siti di iniezione non potevano più essere identificate. 1d: A partire dal giorno 4, il danaparoid è stato iniettato nella parte superiore della coscia. Qui, un sito di iniezione può ancora essere discriminato nonostante la confluenza e la diffusione dell’eczema.

Figura 2a	Figura 2b
Figura 2a & 2b. L’istopatologia mostra linfociti dermici che infiltrano l’epidermide spongiotica, dando origine all’aspetto clinico eczematoso.

Tenendo conto sia della presentazione clinica che della precedente storia allergica del paziente, è stata stabilita la diagnosi di ipersensibilità di tipo ritardato alle eparine e agli eparinoidi sottocutanei. Considerando la nostra precedente esperienza in pazienti con tolleranza alle eparine per via endovenosa, abbiamo deciso di interrompere le iniezioni sottocutanee di eparinoidi e di somministrare eparina non frazionata (Liquemin™) per via endovenosa (15.000 UI/24h) senza test di allergia precedenti. Durante la terapia con eparina endovenosa e la concomitante applicazione topica di glucocorticoidi, l’eczema è scomparso entro una settimana.

Discussione

L’allergia alle eparine iniettate per via sottocutanea è un problema comune nella cura post-operatoria dei pazienti ortopedici che richiedono l’anticoagulazione a causa dell’immobilizzazione. Inizialmente si sono cercati eparinoidi alternativi a causa della complicazione della trombocitopenia indotta dall’eparina mediata da anticorpi. Sebbene la danaparoide abbia una cross-reattività molto bassa con l’eparina per il legame con l’anticorpo indotto dall’eparina, ha reagito in modo incrociato con l’eparina nella produzione di ipersensibilità di tipo ritardato. L’ipersensibilità di tipo ritardato alle eparine è ordinariamente innescata dall’esposizione della pelle dovuta a iniezioni sottocutanee. Il sesso femminile e l’obesità sono fattori di rischio per lo sviluppo dell’ipersensibilità di tipo ritardato alle eparine, il che implica influenze ormonali e metaboliche. L’applicazione di eparina per via endovenosa in individui sensibilizzati può teoricamente provocare un eczema generalizzato. È interessante notare che i pazienti affetti sviluppano sintomi allergici solo alle eparine e agli eparinoidi somministrati per via sottocutanea, ma tollerano la somministrazione endovenosa. Una spiegazione di questo fenomeno può essere un legame non specifico delle eparine alle proteine e ad altre macromolecole dopo l’iniezione sottocutanea. In questo contesto, le differenze nella presentazione e nell’elaborazione degli antigeni eparinici dipendono probabilmente dalla modalità di applicazione. Tuttavia, i determinanti antigenici della molecola di eparina non sono ancora stati chiariti. Bisogna sempre ricordare la condizione più importante nella diagnosi differenziale delle placche eritematose ed eczematose dopo un trattamento con eparina sottocutanea: la necrosi cutanea indotta dall’eparina può inizialmente assomigliare all’ipersensibilità di tipo ritardato all’eparina.

A causa dell’immobilizzazione post-operatoria e di ulteriori fattori di rischio tra cui l’obesità, l’anticoagulazione per la profilassi della trombosi venosa profonda era strettamente necessaria per il nostro paziente. Per determinare il miglior regime di trattamento in queste circostanze, ci sono diversi punti da considerare. In primo luogo, c’è un alto grado di cross-reattività tra tutte le eparine non frazionate e a basso peso molecolare. Pertanto, un semplice passaggio a un’altra preparazione eparinica sottocutanea non è consigliabile. Una dermatite eczematosa generalizzata è il segno di un alto grado di sensibilizzazione alle eparine e agli eparinoidi, cioè ai polisaccaridi anionici. Il pentosanpolisolfato (un eparinoide semisintetico) e il pentasaccaride sintetico, fondaparinux, sono anch’essi polisaccaridi anionici ed è quindi probabile una reattività incrociata. Le irudine ricombinanti (lepirudina, desirudina, bivalirudina) e altri inibitori diretti della trombina, come l’argatroban, sono potenziali alternative all’anticoagulazione endovenosa con eparine. Tuttavia, l’uso di questi composti alternativi può rappresentare una sfida perché non ci sono antidoti disponibili per i casi di sovradosaggio e possono verificarsi complicazioni di sanguinamento. Inoltre, desirudina, bivalirudina e argatroban hanno restrizioni di applicazione ed è ovvio che nonostante l’approvazione di nuovi anticoagulanti, le eparine rimangono il farmaco di prima scelta.

Questo case report illustra aspetti importanti dell’allergia di tipo ritardato alle eparine iniettate per via sottocutanea e fornisce un approccio alla gestione dei pazienti affetti in ambienti clinici di routine:

1. In caso di ipersensibilità di tipo ritardato alle eparine deve essere considerato l’alto grado di cross-reattività di vari polisaccaridi anionici, cioè eparine ed eparinoidi semisintetici.

2. Le reazioni di ipersensibilità allergica non sono risposte tutto-o-nulla, ma possono presentarsi come uno spettro di sintomi a seconda del grado di sensibilizzazione. I pazienti con un grado piuttosto basso di sensibilizzazione possono sviluppare solo placche eritematose intorno ai siti di iniezione. La sensibilizzazione grave, come nel nostro caso, inizia come una reazione eczematosa locale pronunciata Tuttavia, la continuazione delle iniezioni di eparina in questi casi può portare allo sviluppo di un’eruzione generalizzata.

3. La somministrazione endovenosa di eparina è solitamente tollerata dai pazienti con ipersensibilità di tipo ritardato alle eparine e agli eparinoidi iniettati per via sottocutanea. In casi urgenti l’uso endovenoso di eparina senza test di allergia preliminare può essere necessario e giustificato secondo i dati attuali.

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