Abstract

È ampiamente accettato che la chirurgia è il trattamento di prima scelta per i tumori secernenti ACTH, la maggior parte dei quali sono tumori polmonari o bronchiali. Tuttavia, la localizzazione di tali lesioni è piuttosto difficile e necessita di un work-up convincente. Qui presentiamo i risultati di diverse indagini ormonali e di imaging e l’esito chirurgico di tre pazienti con sindrome di Cushing ectopica.

1 Introduzione

La sindrome di Cushing ACTH-dipendente è conseguente alla secrezione ectopica di ACTH (EAS) nel 15-20% dei pazienti. Una volta diagnosticato l’ipercortisolismo, il work-up endocrino, non sempre confermativo della fonte ectopica, deve essere seguito da ulteriori indagini. A questo scopo, anche se il campionamento del seno petroso inferiore (IPSS) aiuta ad escludere un’origine ipofisaria, non è facile ottenere informazioni sulla fonte dell’ACTH ectopico. I tumori polmonari e bronchiali sono le neoplasie causali più comuni, ma alcuni di essi non sono rivelati dalla diagnostica per immagini convenzionale a causa delle loro piccole dimensioni e la posizione nella parte centrale interna del polmone.

Oggi, TC, RM, scintigrafia del recettore della somatostatina (SRS) utilizzando 111In-pentetreotide, e 18F-fluorodeossiglucosio tomografia ad emissione di positroni (FDG-PET) sono le tecniche disponibili per identificare lesioni ectopiche secernenti ACTH. Qui descriviamo tre pazienti con EAS, in cui il work-up diagnostico è stato diverso, come lo è stato il successivo esito della chirurgia toracica.

2 Case report

2.1 Caso 1

Una donna di 61 anni è stata inviata per la sindrome di Cushing. Il work-up endocrino ha rivelato un elevato livello di cortisolo libero urinario (UFC); i livelli elevati di ACTH/cortisolo non sono aumentati dopo i test di CRH e desmopressina, come avviene nella EAS; i livelli di cromogranina A (CgA) erano elevati. La risonanza magnetica cerebrale ha escluso l’esistenza di un adenoma ipofisario. Una radiografia del torace ha mostrato un’opacità di 3 cm nel lobo inferiore destro del polmone, che è stata confermata dalla TAC. La broncoscopia e l’agobiopsia della lesione erano negative. Il paziente è stato sottoposto a lobectomia inferiore destra con dissezione dei linfonodi mediastinici ed è stato diagnosticato un tumore carcinoide atipico senza metastasi. L’immunoistochimica ha mostrato una colorazione positiva per ACTH e CgA. Successivamente, le caratteristiche ipercortisolemiche sono scomparse, i risultati ormonali si sono normalizzati e 18 mesi dopo l’operazione il paziente è guarito.

2.2 Caso 2

Nel 1992 una donna di 31 anni è stata inviata per la sindrome di Cushing. Un’origine ipofisaria è stata inizialmente sospettata, poiché la risonanza magnetica cerebrale ha mostrato un microadenoma ipofisario. Sono stati trovati alti livelli di ACTH/cortisolo e UFC. L’ACTH e il cortisolo non sono aumentati dopo il CRH e non sono stati soppressi dal test con desametasone ad alte dosi. Un IPSS non ha mostrato alcun gradiente di ACTH. Una radiografia del torace ha rivelato un’opacità arrotondata di 1,5 cm nel polmone destro e la RM ha confermato un nodulo di 1,5 cm con margini regolari nel segmento ascellare del lobo medio. Un lieve uptake alla SRS è stato osservato nel polmone destro. Dopo una broncoscopia negativa, il paziente è stato sottoposto a lobectomia media. L’istologia ha mostrato un tipico carcinoide bronchiale con immunocolorazione positiva per ACTH e CgA. Fu raggiunta una remissione biochimica e clinica. Nel 1996 ricomparvero le risposte anormali di ACTH/cortisolo ai test del CRH e del desametasone. L’SRS ha mostrato due punti di assorbimento del tracciante nel mediastino e nell’ilo destro, mentre la TAC era normale. Nel 1999 ricompaiono le caratteristiche ipercortisolemiche: alti livelli di ACTH, cortisolo, UFC. Nel 2000 una FDG-PET ha mostrato un aumento del metabolismo del glucosio nelle aree con captazione SRS e la TAC ha confermato la presenza di due lesioni micronodulari. Fu eseguita una dissezione completa dei linfonodi del mediastino e dell’ilo polmonare destro. L’istologia ha dimostrato massicce metastasi linfonodali di un carcinoma neuroendocrino, diffuso nei tessuti molli mediastinici con colorazione positiva per ACTH e CgA. Successivamente, il paziente è stato sottoposto a chemioterapia e ora è in remissione.

2.3 Caso 3

Un uomo di 53 anni è stato ricoverato per la sindrome di Cushing. Alti livelli di ACTH/cortisolo erano stimolati da CRH e desmopressina e non soppressi dal test con desametasone ad alte dosi; i livelli di UFC e CgA erano elevati. La risonanza magnetica cerebrale era normale, mentre un’opacità arrotondata e non omogenea nel polmone destro è stata trovata alla radiografia del torace. Una TAC ha rivelato una lesione iperdensa di 4 cm nel segmento apicale del lobo inferiore destro e un gozzo retrosternale (Fig. 1). Sebbene sia stato osservato un uptake alla SRS sia sulla massa polmonare che sul lobo tiroideo destro, la scansione FDG-PET ha mostrato un’area focale di aumentato uptake solo sulla lesione polmonare. La scintigrafia tiroidea al 99mTc-pertecnetato non ha mostrato alcun diverso uptake tra il nodulo e la restante ghiandola e il FNAB era negativo. La broncoscopia e la biopsia ad ago fine erano negative. È stata eseguita una lobectomia inferiore destra e non sono stati trovati linfonodi patologici. Inaspettatamente, all’istologia è stato diagnosticato uno pseudotumore infiammatorio (Fig. 1). L’ipercortisolismo era ancora persistente e il paziente è stato sottoposto a surrenalectomia bilaterale.

3 Discussione

In tutti i pazienti la presentazione clinica era tipica di una sindrome di Cushing ACTH-dipendente, senza alcun sospetto per una sindrome paraneoplastica maligna. Tuttavia, la loro diversa storia permette alcuni commenti. Nel caso 1 i dati ormonali indicavano senza dubbio una fonte ectopica di ACTH e le immagini convenzionali del torace rivelavano la lesione polmonare: questi risultati non richiedevano ulteriori indagini e il paziente è stato operato con successo. Al contrario, nel caso 2, pur presentando un microadenoma ipofisario, i test ormonali e l’IPSS non erano coerenti con la presenza di un corticotropinoma ipofisario. Pertanto, sono state eseguite ulteriori indagini: la lesione polmonare rivelata dalla risonanza magnetica è stata confermata dalla SRS e identificata durante l’intervento come fonte di EAS. In particolare, in questo paziente durante il follow-up post-operatorio la SRS, in accordo con i test ormonali, ha permesso di sospettare una recidiva, che è stata confermata in modo affidabile dalla TAC solo 3 anni dopo. Infatti, la possibile recidiva del tumore carcinoide bronchiale, spesso ritenuto benigno e indolente, è stata precedentemente riportata.

Nel paziente 3 l’origine ectopica dell’ACTH rimane ancora occulta, poiché la lesione rilevata da diverse tecniche di imaging non era un tumore neuroendocrino. Questo caso sottolinea ancora una volta la localizzazione piuttosto difficile dell’origine ectopica dell’ACTH. False immagini positive alla SRS sono già state descritte, ma non associate, a nostra conoscenza, a false immagini positive alla FDG-PET. Infatti, quest’ultima procedura può anche fallire nella differenziazione tra lesioni benigne e maligne. Recentemente, l’uso di 11C-5-idrossitriptofano come tracciante nella PET su tutto il corpo ha permesso di identificare i tumori neuroendocrini in tre/cinque pazienti con sospetta EAS.

In conclusione, una tecnica gold standard nella localizzazione dei tumori ectopici produttori di ACTH non è ancora disponibile. Oltre alla scarsa utilità della broncoscopia e dell’agobiopsia, si possono ottenere risultati falsi negativi e falsi positivi con immagini convenzionali o funzionali. A causa della gravità dell’EAS, tutte le tecniche disponibili dovrebbero essere utilizzate come strumenti complementari per tentare una precisa localizzazione del tumore.