Dopo la sospensione del trattamento, la risonanza magnetica è stata ripetuta ogni 6 mesi durante il primo anno e successivamente ogni anno.

Analisi statistica

Le variabili categoriche sono presentate come frequenze. Le variabili quantitative sono espresse come media, deviazione standard (SD), minimo e massimo. Per le variabili che non hanno seguito una distribuzione normale, sono descritti la loro mediana e l’intervallo interquartile.

L’associazione tra le variabili categoriali è stata valutata utilizzando il test chi-quadro di Pearson (χ2) (test esatto di Fisher come richiesto). Le variabili quantitative sono state valutate per ogni variabile categorica indipendente usando il test t di Student (confronti a una variabile con 2 categorie).

I valori p erano a due lati e la significatività statistica è stata considerata quando p

0,05. Tutte le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando SPSS versione 15.0 (IBM SPSS Statistics Inc., Chicago, IL, USA).Risultati

L’età alla diagnosi era 29,9±8,3 (16-45) anni e i livelli sierici di PRL al basale erano 129,5±87,8 (33-522)ng/mL. Il periodo di follow-up era di 16,2±8,0 (4-35) anni. Il trattamento medico è stato prescritto per un periodo di 12,8±6,7 (2-27) anni.

Per le restanti analisi, i risultati sono espressi separatamente per le donne curate e non curate, come mostrato nella tabella 2.

Discussione

La durata ottimale del trattamento con DA per i microprolattinomi è attualmente oggetto di dibattito e diversi esperti ritengono necessaria la prescrizione di DA a vita. Infatti, un’indagine condotta tra gli endocrinologi del Regno Unito7 ha osservato che il 20% di loro non ha mai tentato di interrompere il trattamento.

Numerosi rapporti hanno pubblicato dati relativi all’efficacia del trattamento con DA per il controllo dei sintomi, ma non hanno valutato completamente i tassi di remissione e il successivo follow-up. Webster et al.8 hanno riportato un trattamento prolungato con cabergolina in 162 casi, ma le loro osservazioni erano limitate a un periodo di follow-up di 7 mesi. Verhelst et al.9 hanno studiato 455 pazienti con microprolattinomi che sono stati trattati con cabergolina per un periodo di 28 mesi, ma si trattava di uno studio il cui scopo principale era quello di valutare la tolleranza e l’efficacia, e la cabergolina è passata alla bromocriptina nei casi in cui si è osservata intolleranza o resistenza al trattamento. Il nostro studio ha valutato solo i microprolattinomi in 47 donne, ma il periodo di osservazione è durato 16,2±8,0 anni.

Una delle più grandi serie di pazienti è quella descritta da Webster et al.,10 con un totale di 459 casi, ma ha confrontato solo l’efficacia della cabergolina e della bromocriptina per un periodo di 6 mesi. Passos et al.11 hanno riportato 131 pazienti trattati esclusivamente con bromocriptina per 47 mesi. Hanno osservato che il 64% dei microprolattinomi è rimasto in remissione 44 mesi dopo la sospensione del trattamento. Colao et al.12 hanno valutato 200 pazienti con iperprolattinemia (105 microprolattinomi) che hanno ricevuto un trattamento con cabergolina per un periodo medio di 4 anni, e hanno osservato una percentuale di remissione del 69%.

Di recente sono stati proposti diversi criteri che riguardano il momento ottimale per la sospensione del trattamento. Per esempio, Colao et al.12 suggeriscono di mantenere il trattamento con cabergolina per 36-48 mesi. Essi interrompono il trattamento una volta che i livelli di PRL sono normali e un anno dopo aver ottenuto una risonanza magnetica ipofisaria negativa o una riduzione delle dimensioni del tumore di almeno il 50%. Il comitato di esperti della Pituitary Society raccomanda una durata minima di 3 anni di trattamento, con livelli di PRL normali sotto trattamento DA, e una riduzione significativa del tumore, prima di ritirare il farmaco.

Altre pubblicazioni4,12-14 sottolineano che una risonanza magnetica ipofisaria normale 1 anno dopo la rimozione del trattamento non è sufficiente per evitare la recidiva dei microprolattinomi, e suggeriscono che la terapia DA dovrebbe essere mantenuta per almeno 2 anni dopo che nessun resto tumorale è visibile o è stata verificata una riduzione significativa di almeno il 50%.

Le manifestazioni cliniche di solito scompaiono un paio di settimane dopo l’inizio della terapia con DA, ma questa normalizzazione clinica non implica necessariamente una cura definitiva, dal momento che una ricomparsa dei sintomi può verificarsi 2-3 settimane dopo la sospensione del trattamento. Sembra quindi ragionevole monitorare attentamente l’imaging ipofisario almeno annualmente, e astenersi dal tentare di interrompere il trattamento fino a quando il residuo tumorale non è scomparso.

Colao et al.12 hanno mantenuto il trattamento con DA per un periodo medio di 4 anni; nella loro serie, una recidiva di iperprolattinemia è stata osservata nel 30% dei pazienti, anche in alcuni casi in cui non c’era evidenza di tumore ipofisario, anche se una ricaduta era più frequente nei pazienti con un residuo tumorale al momento della sospensione di DA.

Nella nostra serie, un tempo medio di 6 anni è stato necessario per ottenere una normalizzazione della risonanza magnetica ipofisaria o lo sviluppo di PES, e soddisfare i criteri di remissione. Questo favorirebbe la raccomandazione di continuare il trattamento DA per almeno 2-3 anni dopo che nessun residuo tumorale è visibile nella risonanza magnetica ipofisaria. Pertanto, riteniamo che la PES non comporti necessariamente la remissione del microprolattinoma,15,16 e ciò è confermato dal fatto che la PES è stata osservata in 2 dei 20 casi che non sono stati considerati guariti.

Colao et al.12 suggerirono che se si osservava una riduzione del tumore di >50%, il trattamento con DA poteva essere sospeso. Tuttavia, in seguito, il suo gruppo4 e altri autori1,13,14 hanno osservato che l’attesa di 1 anno dopo la normalizzazione della risonanza magnetica non era sufficiente per ottenere una remissione persistente, e hanno raccomandato di continuare il trattamento per altri 2 o 3 anni. Arafah e Nasrallah17 incoraggiano l’attesa di almeno 5 o 6 anni prima di tentare di interrompere il trattamento.

Biswas et al.7 hanno riportato un tasso di remissione del 36% su 89 pazienti trattati con cabergolina o bromocriptina durante un periodo medio di 3,1 anni, e hanno anche suggerito che i tassi di remissione osservati da Colao et al.12 erano sovrastimati. Nello studio di Kharlip et al.13 che ha descritto l’evoluzione di 31 microprolattinomi, il tasso di recidiva ha raggiunto il 52% 15 mesi dopo la sospensione del trattamento con caberglina dopo essere stato prescritto per 3,6 anni. La metà dei pazienti in remissione è stata seguita per meno di 15 mesi e il 64% di loro aveva un residuo tumorale persistente, il che indica un tasso di fallimento più elevato. In una recente meta-analisi, Dekkers et al.18 hanno esaminato 19 pubblicazioni che includevano un totale di 743 pazienti con iperprolattinemia. Hanno trovato che la remissione è stata raggiunta nel 21% dei microprolattinomi e hanno suggerito un minimo di 3-5 anni di trattamento continuato con DA.

Nella nostra serie, l’età e i livelli di PRL al momento della diagnosi di iperprolattinemia erano simili a quelli riportati da altri.7,11,13 Le donne più giovani hanno raggiunto prima la normalizzazione della risonanza magnetica, erano meno inclini a sviluppare la PES e soddisfacevano i criteri di remissione 3 anni prima rispetto alle donne più anziane.

La maggior parte dei nostri pazienti ha ricevuto un trattamento con bromocriptina, perché questo è il farmaco più antico utilizzato per la gestione medica dei prolattinomi. Quando i regimi di routine sono passati alla cabaergolina, la remissione non è stata raggiunta prima e la durata del trattamento è stata più lunga rispetto a quella dei pazienti in bromocriptina. Questo potrebbe essere interpretato come dovuto alla maggiore efficacia della bromocriptina, ma va notato che questi pazienti erano anche più giovani. Inoltre, si potrebbe anche dedurre che queste donne mostravano una maggiore resistenza alla bromocriptina, che ha determinato la necessità di una più lunga durata del trattamento: un trattamento “non curativo” con la bromocriptina, e un trattamento “curativo” con la cabergolina.

Questo è in contrasto con le pubblicazioni precedenti che affrontano la superiorità della cabergolina rispetto alla bromocriptina per quanto riguarda il controllo dell’iperprolattinemia e la riduzione del tumore.4,12,14 Tuttavia, riteniamo che a causa della natura retrospettiva del nostro studio, non siamo in grado di giungere a conclusioni definitive riguardo a confronti diretti tra i due farmaci.

La menopausa è stata osservata in 6 pazienti con risonanza magnetica normale e in 3 con residuo tumorale persistente; ciò conferma che la menopausa non è necessariamente un fattore prognostico che determina la remissione, come è stato osservato anche da altri.11,12

Non abbiamo osservato differenze significative nei livelli di PRL al basale tra i pazienti che hanno ottenuto la remissione e quelli che non l’hanno ottenuta, in accordo con alcuni rapporti precedenti,4,11-13,17 ma in contrasto con altri.7

Alcuni studi4 hanno incluso nella categoria dei microprolattinomi immagini ipofisarie in cui non è stato osservato alcun tumore. Tuttavia, riteniamo che questo sia un problema di confondimento e, pertanto, non abbiamo considerato questa possibilità come uno dei nostri criteri di inclusione. Nella nostra esperienza, i casi con iperprolattinemia e imaging sellare negativo sono spesso dovuti all’uso concomitante di farmaci e non a microprolattinomi. In questo modo, la “remissione spontanea” potrebbe essere effettivamente attribuita alla sospensione del farmaco stesso.

La completa normalizzazione dell’imaging ipofisario non sembra essere un criterio necessario per definire la remissione. È comunque consigliabile che almeno il 50% di riduzione del volume e la normalizzazione dei livelli di PRL siano raggiunti con dosi minime di DA prima di qualsiasi tentativo di ritirare il trattamento medico.

Conclusioni

In questo studio, elaboriamo indicazioni più chiare e dirette per ritirare il trattamento medico per i microprolattinomi, e specifichiamo i criteri che definiscono la remissione. L’imaging ipofisario gioca un ruolo importante, anche se i suoi limiti di sensibilità devono essere riconosciuti, e una normalizzazione o uno sviluppo di PES non assicura inequivocabilmente una cura completa e persistente. In pazienti selezionati senza sintomi e bassi livelli di PRL con dosi minime di DA, l’imaging persistente del residuo tumorale potrebbe davvero essere dovuto a tessuto fibroso senza rilevanza clinica.

Il trattamento per tutta la vita non è sempre necessario, anche se in alcuni casi possono essere richiesti regimi prolungati. Nella nostra esperienza, la remissione è stata raggiunta nel 57,4% dei pazienti dopo aver mantenuto la DA per un periodo medio di 11,6±5,3 anni. Nessuna delle donne incluse nel nostro studio ha sperimentato una remissione confermata prima di 4 anni.

Per quanto riguarda le caratteristiche cliniche associate alla remissione, l’età più giovane era l’unico fattore che è stato osservato per influenzare i tassi di remissione.

Due anni senza sintomi clinici e livelli normali di PRL dopo la sospensione del trattamento sono criteri ragionevoli per definire la remissione. Tuttavia, il monitoraggio a lungo termine sarà ancora necessario in quanto le recidive sono state descritte anche dopo 3 anni.

Conflitto di interessi

Gli autori non dichiarano alcun conflitto di interessi.