A Conversation With Nancy Ann Oberheim Bush, MD, PhD
By Caroline Helwick
March 10, 2017
Il rapporto rischio-beneficio del trattamento adiuvante deve essere soppesato per ogni individuo.
– Nancy Ann Oberheim Bush, MD, PhDTweet this quote
I gliomi diffusi infiltranti di basso grado includono oligodendrogliomi e astrocitomi e rappresentano circa il 5% di tutti i tumori primari del cervello. Le strategie di trattamento per questi gliomi a basso grado negli adulti sono recentemente cambiate, come descritto in una recente revisione nel Journal of Oncology Practice.1 Il primo autore dell’articolo è Nancy Ann Oberheim Bush, MD, PhD, professore assistente di chirurgia neurologica presso l’Università della California, San Francisco (UCSF). Come membro della Divisione di Neuro-Oncologia all’UCSF, è stata coinvolta in studi di consorzio multiistituzionali, sponsorizzati e avviati dai ricercatori, e i suoi specifici interessi di ricerca si concentrano sullo sviluppo di studi clinici di fase I che testano nuove strategie di trattamento per i pazienti con tumori cerebrali. Alla dottoressa Bush è stato chiesto da The ASCO Post di informare i nostri lettori su argomenti quali la caratterizzazione molecolare dei gliomi di basso grado, il trial RTOG 9802, il ruolo della resezione chirurgica e la scelta della chemioterapia.
Caratterizzazione molecolare dei gliomi di basso grado
Qual è l’impulso che la spinge a scrivere di gliomi di basso grado in questo momento? Come sta cambiando il campo?
Il campo sta davvero cambiando. La classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) del 2016 ha aggiornato la definizione di questi tumori per includere la loro caratterizzazione molecolare, compresa la presenza della mutazione dell’isocitrato deidrogenasi (IDH) e la codelezione 1p/19p.2 In questa nuova classificazione, è stato eliminato anche il sottotipo istologico di oligoastrocitoma misto di grado II. Ora, usiamo il genotipo più il fenotipo per definire questi tumori, e questo è stato un cambiamento importante.
Un altro sviluppo recente è la maturazione dei dati del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9802, che dimostra che i pazienti con gliomi a basso grado ad alto rischio hanno un significativo beneficio di sopravvivenza se trattati con radioterapia e chemioterapia in anticipo, rispetto alla sola radioterapia.3 Penso che gli specialisti in neuro-oncologia abbiano acquisito familiarità con questi sviluppi, ma non sono sicuro di quanto queste informazioni siano state diffuse nella comunità oncologica generale.
Aggiornamento su RTOG 9802
Quali sono state le differenze di sopravvivenza in RTOG 9802?
Lo studio RTOG 9802 ha confrontato 54 Gy di radioterapia con e senza chemioterapia adiuvante con procarbazina, lomustina e vincristina (PCV) nei gliomi a basso grado ad alto rischio.3 Il follow-up a lungo termine (mediana, 12 anni) ha mostrato che con l’approccio combinato, la sopravvivenza globale mediana è aumentata da 7,8 anni con la sola radioterapia a 13,3 anni – una riduzione del 41% della mortalità (P = .002). Questo aumento della sopravvivenza è stato osservato nonostante il fatto che il 77% dei pazienti che sono progrediti dopo la sola radioterapia hanno ricevuto una chemioterapia di salvataggio. Con questi risultati, la radioterapia più la chemioterapia è diventata lo standard di cura per il glioma a basso grado che richiede un trattamento adiuvante post-chirurgico.
Resezione chirurgica
La resezione chirurgica estesa rimane la componente più importante della cura? Sembra che tra le modalità di trattamento, sia l’unica area senza controversie.
Sì. La chirurgia rimane il pilastro della terapia per la maggior parte dei gliomi a basso grado. I migliori risultati sono associati a una resezione chirurgica ottimale. Uno studio prospettico ha trovato un tasso di sopravvivenza globale a 5 anni del 97% quando l’estensione della resezione supera il 90%, contro il 76% per i tumori con resezione minore.4
La fattibilità della resezione completa dipende dalla posizione del tumore. All’UCSF, spesso vediamo pazienti che vengono sottoposti a resezione nella comunità e poi vengono qui per la resezione definitiva. Quando il tumore è nella corteccia eloquente, è importante che i pazienti siano trattati in centri esperti, dove possono avere una “mappatura sveglia” o una risonanza magnetica intraoperatoria specializzata (MRI).
Decisioni sull’ulteriore trattamento
Dopo la resezione, cosa aiuta gli oncologi a prevedere la prognosi e a decidere sull’ulteriore trattamento?
In generale, i pazienti con gliomi a basso grado ad alto rischio sono ora trattati in anticipo con radiazioni e chemioterapia, e non solo con le radiazioni, soprattutto grazie ai risultati di RTOG 9802. I medici devono parlare con i loro pazienti dei rischi e dei benefici di questo approccio combinato. I pazienti con glioma a basso grado possono vivere a lungo con la loro malattia, e la radioterapia pone il rischio di problemi cognitivi a lungo termine.
Anche se ci saranno sfumature in questo approccio, non abbiamo ancora dati per identificare i sottogruppi di pazienti che non hanno bisogno di entrambe le modalità. Alcuni sottogruppi di pazienti potrebbero voler aspettare la radioterapia finché il tumore non cresce. Inoltre, RTOG 9802 ha confrontato la radioterapia solo con la radioterapia più la chemioterapia; non aveva un braccio di sola chemioterapia. Ci possono essere pazienti che possiamo trattare con la sola chemioterapia, e questo argomento è attualmente oggetto di indagine.
Terapia adiuvante
Quali pazienti possono rinunciare alla terapia adiuvante, e come li monitorate?
La gestione ottimale precisa dei pazienti con glioma a basso grado dopo la resezione deve ancora essere determinata. Il rapporto rischio-beneficio del trattamento adiuvante deve essere valutato per ogni individuo. È un’opzione attraente rinunciare a un ulteriore trattamento dopo la resezione e sottoporsi invece a una regolare risonanza magnetica – e questo è possibile per alcuni pazienti. I pazienti di età inferiore ai 40 anni con resezione grossolana possono rientrare in questo gruppo.
La questione della frequenza di monitoraggio è difficile. Non vogliamo seguire i pazienti troppo da vicino, perché questi tumori crescono lentamente, e vediamo i cambiamenti verificarsi in molti mesi o anni. La chiave è valutare e confrontare le scansioni MRI per lunghi periodi, altrimenti l’evidenza di una lenta crescita del tumore può essere persa.
Quali pazienti generalmente hanno bisogno di un trattamento completo in anticipo?
Generalmente, se un paziente è considerato ad alto rischio – più vecchio di 40 anni o ha avuto una resezione subtotale – il trattamento adiuvante con radioterapia e chemioterapia dovrebbe essere fortemente considerato dopo la chirurgia. La possibile eccezione è il paziente con un oligodendroglioma, che tende ad avere una prognosi migliore di un astrocitoma.
Scelta della chemioterapia
La PCV è sempre la scelta migliore per la chemioterapia? La PCV è stata utilizzata nei primi studi sulla base della sua efficacia nei tumori di grado superiore, ma è stata ampiamente sostituita dalla temozolomide, che ha un profilo di tossicità migliore. Sebbene i due approcci chemioterapici non siano stati confrontati direttamente, i primi dati dell’RTOG 0424 suggeriscono che la temozolomide può essere associata a una sopravvivenza più lunga.5
Approcci futuri
Quali sono gli approcci futuri più promettenti?
Poiché non esiste una cura per i gliomi di basso grado, si stanno attivamente esplorando nuove terapie, compresi i farmaci che hanno come obiettivo molecole o percorsi che sono aberranti nelle cellule tumorali. Un bersaglio ritenuto particolarmente attraente è il bersaglio mammifero della rapamicina (mTOR), che rende l’inibitore mTOR disponibile everolimus (Afinitor) un candidato. Anche il Bevacizumab (Avastin) viene studiato in combinazione con la chemioterapia. Il complesso IDH, frequentemente mutato, può essere un altro degno bersaglio.
Noi crediamo che l’immunoterapia possa anche rivelarsi efficace nei gliomi di basso grado. Una strada è la terapia con vaccini, che è particolarmente attraente per i tumori a basso grado, perché crescono lentamente, permettendo immunizzazioni multiple e presumibilmente livelli più elevati di immunità antiglioma. All’UCSF, abbiamo diversi studi sui vaccini in corso o in fase di sviluppo. Gli inibitori del checkpoint immunitario, che stanno cambiando il panorama del trattamento di altri tumori, sono anche in fase di valutazione in questa malattia. ■
Disclosure: Il Dr. Bush non ha riportato alcun potenziale conflitto di interessi.
1. Oberheim Bush NA, Chang S: Strategie di trattamento per il glioma a basso grado negli adulti. J Oncol Pract 12:1235-1241, 2016.
2. Louis DN, et al: The 2016 World Health Organization Classification of tumors of the central nervous system. Acta Neuropathol 131:803-820, 2016.
3. Buckner JC, et al: Radiazione più procarbazina, CCNU e vincristina nel glioma a basso grado. N Engl J Med 374:1344-1355, 2016.
4. Smith JS, et al: Ruolo dell’estensione della resezione nel risultato a lungo termine dei gliomi emisferici di basso grado. J Clin Oncol 26:1338-1345, 2008.
5. Fisher BJ, et al: Studio di fase 2 della chemioradioterapia a base di temozolomide per gliomi a basso grado ad alto rischio. Int J Radiat Oncol Biol Phys 91:497-504, 2015.
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