Le sottopopolazioni anziane mostrano frequentemente ferite croniche che non guariscono e la loro compromissione è un importante problema di assistenza medica. Gli individui che subiscono un invecchiamento accelerato, per esempio, nel caso della sindrome di Down o delle sindromi progeroidi, sono anche a grande rischio di guarigione rallentata e compromessa delle ferite. Ci sono evidenti alterazioni in ogni fase del processo di guarigione negli individui anziani. Quindi, dimostrano una risposta infiammatoria alterata caratterizzata da un aumento sostenuto di citochine proinfiammatorie come IL-6 e TNFα e da livelli diminuiti di fattori di crescita. Questa combinazione porta ad alti livelli di TGF-β che può avere un ruolo nella trasformazione delle ferite da acute a croniche inibendo la riepitelizzazione. L’invecchiamento accelerato e avanzato è anche associato a un’infiltrazione rallentata di macrofagi e cellule T nell’area della ferita e a una ridotta funzione macrofagica. Contestualmente, i topi invecchiati dimostrano una grave deplezione di neutrofili che ritarda la chiusura della ferita.

La microcircolazione disturbata e l’ipoperfusione caratteristica della pelle che invecchia contribuisce alla risposta infiammatoria alterata e ostacola la fase angiogenica fisiologica nel WH complessivo.

Un’altra caratteristica della pelle che invecchia è una produzione di ECM fortemente ridotta e MMPs sovraespresse, specialmente MMP-2 che collettivamente porta a menomazioni nella fase di rimodellamento

Gli ormoni sessuali hanno un ruolo nella guarigione fisiologica della ferita. Inoltre, ci sono particolarità dipendenti dal sesso nella WH degli individui anziani: la guarigione delle ferite acute nei maschi anziani è significativamente più lenta rispetto a questa nelle femmine anziane, a causa degli effetti regolatori positivi degli estrogeni nella WH.

Fattori di rischio modificabili legati allo stile di vita

Lo stress psicologico modula i processi di guarigione

Lo stress psicologico dimostra forti effetti modulanti verso la WH influenzando l’umore, il comportamento e lo stato di salute dell’individuo colpito. Studi dedicati alla questione hanno dimostrato i suoi effetti negativi sulla guarigione delle ferite . Lo stress riduce i livelli delle citochine pro-infiammatorie IL-1β, IL-6 e TNFα nel sito della ferita. Riduce anche i livelli di espressione della citochina IL-1α e del chemioattrattore IL-8 e, di conseguenza, interferisce con la fase infiammatoria ben regolata della guarigione fisiologica della ferita. Alcuni degli effetti dannosi dello stress sulla WH possono essere dovuti ai glucocorticoidi aumentati che sopprimono la proliferazione delle cellule immunitarie e diminuiscono la produzione di citochine IL-1α, IL-1β e TNFα nel sito della ferita. Inoltre, lo stress porta alla disregolazione dei livelli di MMP-9 e MMP-2 nel sito della ferita. Anche se indirettamente, lo stress è frequentemente associato ad abitudini dannose come il fumo di sigaretta, il consumo inappropriato di alcol e un’alimentazione squilibrata – ognuno di essi influisce negativamente sulla guarigione fisiologica delle ferite, come dimostrato in dettaglio qui di seguito.

Il fumo compromette fortemente la guarigione delle ferite

Il fumo dimostra effetti dannosi sulla guarigione fisiologica delle ferite. Tra le oltre 4000 sostanze rilevate nel fumo di tabacco, diverse hanno un impatto negativo sui processi di guarigione. A tal fine, la nicotina promuove fortemente la vasocostrizione che porta a una microcircolazione disturbata che influisce negativamente sulla WH. Inoltre, il fumo attenua la fase infiammatoria compromettendo la migrazione dei globuli bianchi, riducendo l’attività battericida dei neutrofili e diminuendo la produzione di IL-1 . La fase proliferativa è compromessa dalla ridotta migrazione e proliferazione dei fibroblasti, oltre che dalla sintesi e dalla deposizione di collagene, che sono regolate nei fumatori. Inoltre, il fumo interrompe la rigenerazione epiteliale e la normale angiogenesi e diminuisce la produzione di ECM. Nel complesso, i fumatori mostrano una guarigione ritardata della ferita, una maggiore frequenza di complicazioni di guarigione della ferita e deiscenza della ferita rispetto ai non fumatori.

Il consumo inappropriato di alcol è legato a processi di guarigione non fisiologici

Il consumo moderato di alcol dimostra alcuni effetti protettivi contro le malattie cardiovascolari che potrebbero essere benefici per WH nel suo complesso. Al contrario, un consumo inappropriato di alcol può avere forti effetti negativi su una risposta individuale verso una lesione acuta e cronica. È stato dimostrato che l’alcol svolge un ruolo di agente immunomodulatore: il consumo acuto di alcol ha effetti inibitori sul rilascio di citochine pro-infiammatorie, mentre il consumo cronico di alcol porta a una risposta significativamente prolungata delle cellule infiammatorie. In modelli sperimentali, il binge drinking prima del trauma ha portato a livelli attenuati di TNFα, IL-1 e IL-6. Negli alcolisti umani, i livelli della citochina immunosoppressiva IL-10 erano significativamente aumentati rispetto a quelli degli individui non alcolisti dopo un importante intervento chirurgico. Il consumo di alcol è anche legato alla ridotta capacità di proliferazione delle cellule T importante per il WH fisiologico. Modelli murini rilevanti dimostrano che il consumo acuto di alcol diminuisce l’espressione dei recettori VEGF e riduce l’espressione nucleare di HIF-1α nelle cellule endoteliali, influenzando così l’angiogenesi e la fase proliferativa della guarigione delle ferite. Ci sono anche studi che dimostrano che il consumo inappropriato di alcol ha un effetto negativo sulla riepitelizzazione fisiologica e sulla produzione di collagene .

La dieta equilibrata è fondamentale per la guarigione fisiologica della ferita

Un assetto ottimale di nutrienti è estremamente importante per la regolazione di tutte le singole fasi della guarigione della ferita e per l’intera capacità del corpo di eseguire con successo il processo di guarigione della ferita. Entrambe le deviazioni dal fisiologico indice di massa corporea (BMI), vale a dire un BMI corporeo troppo alto o troppo basso, possono predisporre un individuo a una guarigione ritardata e persino compromessa della ferita. L’analisi dettagliata della questione è fornita di seguito.

Malnutrizione

La necessità di proliferazione cellulare e di sintesi proteica durante il processo di guarigione delle ferite aumenta le esigenze nutrizionali del corpo. Di conseguenza, carenze o impoverimenti di carboidrati, proteine, acidi grassi, vitamine o micronutrienti possono compromettere la guarigione della ferita. In particolare, i carboidrati sono necessari per fornire energia per il processo di guarigione e hanno dimostrato di essere il fattore chiave per attivare diversi complessi enzimatici essenziali per la riparazione della ferita. Alcuni aminoacidi, in particolare leucina, glutammina e arginina, possiedono un’attività anabolica necessaria per il processo di guarigione. Inoltre, le carenze proteiche diminuiscono la fagocitosi dei leucociti e aumentano la suscettibilità alle infezioni. Gli acidi grassi sono necessari per fornire fonti aggiuntive per l’energia altamente necessaria; agiscono come molecole di segnalazione e contribuiscono al processo infiammatorio e alla proliferazione cellulare. I micronutrienti come lo zinco e le vitamine B e C agiscono come cofattori essenziali per la produzione di energia e la sintesi proteica, e dimostrano proprietà antiossidanti. Per quanto riguarda gli individui anziani che sono a più alto rischio di compromissione della WH come descritto sopra, richiedono il 50% in più di proteine rispetto agli individui giovani e quindi sono più inclini a soffrire di carenze proteiche.

Obesità

Nel 2014, il 39% degli adulti dai 18 anni in su in tutto il mondo sono stati registrati come in sovrappeso e il 13% come obesi. Così, in tutto il mondo quasi due miliardi di adulti sono in sovrappeso e, di questi, più di mezzo miliardo sono obesi. È stato dimostrato che gli individui obesi sono predisposti a diverse patologie gravi, tra cui l’alterazione della guarigione delle ferite, che potrebbe essere spiegata dall’ipoperfusione e dagli effetti ischemici che si verificano nel tessuto adiposo sottocutaneo. Quindi, se il tessuto in prossimità della ferita è inadeguatamente ossigenato, i processi di riparazione cellulare fortemente dipendenti dall’ossigeno non si svolgono adeguatamente. L’ipovascolarità, frequentemente osservata negli individui obesi, contribuisce ulteriormente alla scarsa perfusione e aumenta il rischio di infezioni, a causa di una minore infiltrazione di cellule immunitarie nell’area della ferita. Inoltre, gli individui obesi dimostrano frequentemente una maggiore tensione sui bordi della ferita che contribuisce alla deiscenza della ferita. Di conseguenza, i batteri patogeni che prosperano nell’ambiente umido delle pieghe della pelle hanno un ambiente ideale per l’invasione e la rottura del tessuto. Infine, il contatto pelle su pelle provoca un attrito che può portare all’ulcerazione, particolarmente frequente negli individui obesi.

Patologie/comorbilità

Diabete mellito e comorbilità a cascata: questioni importanti nella cura medica delle ferite

La prevalenza globale del diabete ha raggiunto una scala epidemica di quasi mezzo miliardo di pazienti nel mondo; la previsione per i prossimi decenni è altamente pessimistica. Questo riflette un drammatico aumento dei fattori di rischio associati e delle gravi comorbidità spesso legate a WH disturbati. Gli individui diabetici dimostrano disturbi in tutti i processi individuali e nelle fasi di guarigione che collettivamente portano a una guarigione complessiva compromessa delle ferite acute e sono inclini a ferite croniche non cicatrizzanti come le ulcere del piede diabetico. I tassi di amputazione degli arti inferiori nelle popolazioni con storia diabetica sono fino a 20 volte superiori a quelli delle popolazioni non diabetiche.

I pazienti diabetici dimostrano una chemiotassi dei neutrofili carente, attività fagocitaria e microbicida che contribuisce all’alta suscettibilità alle infezioni. L’infiltrazione cellulare aberrante, l’insufficiente attivazione dei macrofagi, la diminuzione del rilascio di TNFα, IL-1β e VEGF dai macrofagi e l’alterazione della funzione dei leucociti hanno dimostrato di avere un impatto negativo sulla guarigione delle ferite negli individui diabetici.

I fibroblasti delle ulcere del piede diabetico sono caratterizzati da una risposta proliferativa fortemente diminuita ai fattori di crescita e da una segnalazione alterata che si traduce in una ridotta formazione di tessuto di granulazione.

Tra il 30 e il 50% dei pazienti diabetici soffre di neuropatia periferica, che aumenta il rischio di sviluppo dell’ulcera e li predispone a una riparazione ritardata del tessuto cutaneo. Nella condizione diabetica, l’intero nucleo di neuropeptidi è fortemente disregolato come SP, NPY, CGRP downregolati e CRF, α-MSH e NT upregolati. Questi neuropeptidi svolgono un ruolo chiave in diverse fasi del WH agendo come chemioattrattori, modulando la permeabilità dei vasi sanguigni, migliorando l’adesione dei leucociti, regolando l’espressione delle citochine, stimolando la proliferazione delle cellule endoteliali, e aumentando il rilascio di VEGF. L’espressione complessiva alterata dei neuropeptidi porta alla disregolazione delle citochine a valle nella pelle che si traduce in una guarigione delle ferite compromessa.

L’attivazione eccessiva di MMP-2 e MMP-9 combinata con lo stress nitrosativo e ossidativo persistente e con la formazione eccessiva di prodotti finali di glicazione avanzata porta all’instabilità della ECM e alla rottura delle proteine della matrice e dei fattori di crescita essenziali. Gli individui diabetici mostrano una riepitelizzazione ritardata e un’alterata sensibilità al VEGF con conseguente diminuzione dell’angiogenesi.

Infine, i pazienti diabetici sono fortemente predisposti a gravi comorbidità, ognuna delle quali, individualmente e collettivamente, è funzionalmente collegata a un’alterata guarigione delle ferite, come analizzato di seguito in dettaglio.

Le malattie cardiovascolari sono fondamentali per la cascata di patologie WH e follow-up

In generale, le malattie vascolari con conseguenti effetti ischemici locali e/o sistemici influenzano fortemente i processi di guarigione, a causa della mancanza di ossigeno e della diminuzione dei livelli di nutrienti essenziali forniti al tessuto. Le ferite croniche non cicatrizzanti sviluppate negli arti inferiori sono la complicazione tipica del diabete avanzato, come descritto sopra. Anche la componente cardiaca gioca un ruolo. Quindi, è stato dimostrato che l’insufficienza cardiaca è predittiva della guarigione ritardata delle ulcere del piede diabetico, essendo fortemente associata a una prognosi sfavorevole. Inoltre, l’insufficienza cardiaca è un fattore di rischio indipendente per le ulcere venose delle gambe.

Da un punto di vista statistico, le ulcere venose da sole colpiscono fino a 2,5 milioni di pazienti ogni anno negli Stati Uniti, ad esempio, diminuendo gravemente la qualità della vita dei pazienti e influenzando negativamente l’assistenza medica nel suo complesso. Tuttavia, una diagnosi precoce/predittiva seguita da una prevenzione tempestiva può aiutare le coorti di pazienti corrispondenti ad evitare gravi complicazioni legate alla compromissione del WH. Per esempio, l’ischemia critica dell’arto (CLI) è caratterizzata da ulcerazioni non cicatrizzanti. Tuttavia, procedure preventive ben mirate come la rivascolarizzazione endovascolare in grado di ripristinare l’apporto di sangue al tessuto hanno dimostrato di essere efficaci per migliorare la qualità della guarigione delle ferite.

Un altro esempio di guarigione delle ferite compromessa è fornito dall’ulcerazione venosa. L’esatto meccanismo alla base di questa patologia non è ancora ben compreso; tuttavia, si presume che l’ipertensione venosa derivante dal reflusso venoso sia la causa principale della malattia e delle sue complicazioni. Queste ferite, se diventano persistenti, sono state segnalate come portare alla trasformazione maligna delle ulcere croniche delle gambe fornendo, quindi, il chiaro collegamento funzionale per la cascata di patologie sviluppate in una chiara sequenza, vale a dire, la malattia vascolare persistente non trattata con conseguente cronica non guarigione ferite finitura con lo sviluppo del cancro aggressivo nel sito della ferita .

Cancro e compromissione della guarigione delle ferite: interrelazioni sfaccettate

La guarigione delle ferite da un lato e le patologie tumorali dall’altro sono due aree caratterizzate da interrelazioni sfaccettate tra loro e con altre aree mediche molto rilevanti già menzionate sopra. Qui di seguito forniamo alcuni esempi di legami multifunzionali fortemente supportati da studi indipendenti, dati disponibili e fonti letterarie:

1. Ferite croniche non cicatrizzanti-alto rischio di trasformazione cancerosa del tessuto colpito

2. Malattie genetiche rilevanti (ad es. Sindrome di Down)-aumento dello stress (produzione eccessiva di SOD2)- processi di riparazione insufficienti-forte predisposizione alla guarigione compromessa delle ferite e al cancro

3. Malnutrizione-non-fisiologicamente basso BMI-guarigione delle ferite compromessa e cattiva prognosi nella malattia metastatica

4. Obesità-rischio di diabete-rischio di CVD cronico-forte predisposizione alla non guarigione cronica delle ferite e al cancro

5. Ipossia sistemica-guarigione delle ferite compromessa e forte predisposizione alla malattia metastatica aggressiva

6. .guarigione delle ferite e al cancro

7. Ipossia sistemica – compromissione della guarigione delle ferite e forte predisposizione alla malattia metastatica aggressiva

8. Processi infiammatori cronici – ferite croniche nonferite che ristagnano nella fase infiammatoria iniziale ma non progrediscono nelle fasi successive di guarigione-aumentato rischio di cancro da infiammazione cronica

9. Malattie autoimmuni-forte predisposizione alla guarigione delle ferite compromessa e al cancro

10. A livello molecolare, attività non fisiologicamente aumentate delle metalloproteinasi (in particolare MMP-2 e MMP-9) e complessi enzimatici disregolati MMPs/TIMPs sono caratteristici sia per la guarigione delle ferite compromessa che per la promozione dei tumori aggressivi e la malattia metastatica

Tutte le cascate elencate sopra richiedono un’ampia attenzione a livello di ricerca fondamentale e approcci sanitari complessi.

È stato dimostrato che la causalità tra WH e cancro è bilaterale:

• Le ferite croniche che non guariscono possono portare allo sviluppo del cancro; alcuni autori definiscono i tumori come “ferite che non guariscono”.

• I pazienti malati di cancro dimostrano frequentemente una guarigione delle ferite ritardata e compromessa; queste compromissioni diminuiscono il successo del trattamento e contribuiscono alla malattia metastatica aggressiva

• La guarigione delle ferite e lo sviluppo del cancro condividono meccanismi cellulari e molecolari comuni

Contestualmente, studi indipendenti indicano che l’ambiente di guarigione delle ferite fornisce una matrice opportunistica per la crescita tumorale . Per esempio, il carcinoma basocellulare umano è stato osservato in aree di guarigione delle ferite, compresi i siti di vaccinazione, chirurgia, ustioni e traumi. La modellazione del cancro al seno nei topi ha dimostrato che la ferita accanto al tumore aumenta significativamente le dimensioni del tumore, e iniettando il liquido della ferita vicino al sito del tumore si ottiene una crescita tumorale fortemente promossa. Inoltre, l’infiammazione acuta scatenata da una biopsia nel modello di topo mammario ha dimostrato di aumentare il rischio di sviluppare metastasi periferiche. Ciò è probabilmente dovuto all’infiammazione nei tumori primari e negli organi bersaglio, favorendo la semina delle cellule tumorali rilasciate.

La presenza del tumore sembra inibire la guarigione delle ferite nelle ferite cutanee. Nel consenso, uno studio di piccole dimensioni ha registrato tassi più elevati di ferite non cicatrizzanti nei pazienti con cancro. Un altro studio ha esaminato le alterazioni cellulari e molecolari del processo di guarigione delle ferite cutanee in ratti portatori di carcinoma orale. A livello macroscopico, sono stati dimostrati tassi ridotti di chiusura delle ferite rispetto ai controlli senza tumore. A livello microscopico, è stato rilevato un numero maggiore di macrofagi immaturi nell’area della ferita, dimostrando effetti negativi sulla guarigione. Nei topi portatori di tumore è stata osservata una ridotta maturazione di questi macrofagi, che ha un impatto negativo sui processi infiammatori della guarigione della ferita. I tumori riducono i livelli di espressione dei geni immunomodulatori Tlr4, IL-1β, Ccl2, IL-10, Ccl3 e Cxcl1, che sono essenziali per la guarigione fisiologica delle ferite. Considerando i dati sopra riassunti, è evidente che, in particolare, il reclutamento fisiologico delle cellule immunitarie e l’inizio e la risoluzione della risposta infiammatoria sono soppressi in presenza di un tumore, contribuendo alla compromissione della guarigione delle ferite.

In aggiunta ai meccanismi molecolari e cellulari legati allo sviluppo del tumore primario, la compromissione della guarigione delle ferite nei pazienti oncologici può derivare secondariamente dagli effetti tossici sistemici dei trattamenti anticancro come l’irradiazione e la chemioterapia. Infine, nella maggior parte degli studi circa il 40-80% dei pazienti con cancro si presenta come malnutrito, il che aumenta la loro suscettibilità alle infezioni e la tendenza generale alla guarigione ritardata delle ferite. A questo proposito, si prega di consultare il sottocapitolo “Infezione” fornito di seguito.

L’infezione compromette i processi di guarigione dell’ospite

L’infezione della ferita è un fattore estrinseco che ritarda fortemente i processi di guarigione. I batteri vivi e le tossine batteriche portano entrambi a una forte upregulation e a un’attività prolungata delle citochine pro-infiammatorie, a risposte infiammatorie eccessive e a danni al tessuto colpito. A loro volta, le cellule infiammatorie reclutate e gli stessi batteri invasi contribuiscono alla sovraespressione delle metalloproteasi della matrice che degradano la ECM e dei fattori di crescita che sovraccaricano il letto della ferita. Alcune patologie come il diabete mellito sono note per aumentare i rischi di infezioni croniche, a causa degli effetti sinergici di una risposta immunitaria inefficace da un lato e dall’altro della carenza sistemica di ossigeno – entrambi aumentano drammaticamente i rischi di infezione.

I batteri patogeni che colonizzano le ferite croniche spesso formano biofilm costituiti da batteri aggregati incorporati in una matrice di polisaccaridi extracellulari auto secreti. Questi biofilm forniscono ai batteri ospitati un ambiente altamente protettivo che li rende più resistenti a qualsiasi trattamento antibiotico. La formazione dei film batterici all’interno della ferita compromette i processi di guarigione chiave come la risposta immunitaria infiammatoria, la formazione del tessuto di granulazione e la riepitelizzazione del tessuto ferito dell’ospite.