Pathophysiology
The pathophysiology of how hyperkalemia develops is typically multifactorial. Nei pazienti con CHF, l’iperkaliemia si riferisce a contributi variabili da due processi di controllo: alterazioni nella distribuzione transcellulare del K+ e anomalie nell’equilibrio esterno (come nel caso in cui la normale clearance renale del K+ diminuisce).
La grande maggioranza del K+ totale del corpo si trova nel compartimento intracellulare. Le alterazioni delle concentrazioni di K+ nel siero possono derivare da due difetti nella gestione cellulare: in primo luogo, il K+ può rimanere localizzato nel compartimento extracellulare quando altrimenti dovrebbe fluire dentro e fuori il compartimento cellulare, in secondo luogo, può verificarsi un rapido rilascio dal compartimento cellulare. Questo è un processo che porta a improvvisi e spesso pericolosi aumenti di K+ nel siero. Le circostanze che si prestano a una riduzione dell’ingresso cellulare di K+ e che sono comuni nell’insufficienza cardiaca includono il diabete con concomitante carenza di insulina; iperosmolarità ricorrente in associazione con iperglicemia; aumento della dose del bloccante 
e progressiva acidosi metabolica. Il trattamento con insulina, la correzione dell’iperglicemia, la sospensione (o la riduzione della dose) del bloccante , e/o un’attenta correzione dell’acidosi metabolica promuoverà l’ingresso cellulare di K+ e quindi correggerà questa forma di iperkaliemia.
Più problematici sono i pazienti con un elevato apporto di K+ perché questo può facilmente sopraffare la capacità escretrice di K+ del rene nell’impostazione di CHF. Ai pazienti sottoposti a potenti regimi diuretici viene spesso consigliato di consumare una dieta ricca di K+ e/o integratori alimentari di K+ (sali di potassio o sostituti del sale) perché il trattamento diuretico intensivo può culminare in una significativa ipokaliemia. Con l’aggravarsi dell’insufficienza cardiaca e il declino della funzione renale, i diuretici diventano generalmente meno efficaci, se non altro perché il carico di sodio filtrato scende di pari passo con la diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare (GFR). Di conseguenza, l’escrezione di K+ diminuisce e il rischio di iperkaliemia aumenta se un paziente continua con un’elevata assunzione di K+. Questo scenario si evolve raramente in assenza di insufficienza renale.
L’escrezione di K+ è diminuita da due meccanismi generali in CHF. Il primo è una riduzione del GFR, che è abbastanza comune nella CHF e può essere presente nonostante un valore di creatinina sierica “normale”. In secondo luogo, una riduzione dell’escrezione di K+ deriva spesso dalla farmacoterapia dell’insufficienza cardiaca, che comprende inibitori dell’angiotensina (ACE), bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARB) e antagonisti del recettore dell’aldosterone come lo spironolattone. L’escrezione di K+ è ridotta da una diminuzione della produzione di aldosterone e/o da un’interferenza nel suo effetto. Tuttavia, gli ACE-inibitori raramente causano iperkaliemia rilevante se la funzione renale è in un range relativamente normale.
Perché gli ACE inibitori sono la spina dorsale della terapia per l’insufficienza cardiaca, il loro uso continuo e sicuro di fronte all’iperkaliemia pone una sfida terapeutica significativa. Gli ACE inibitori (e gli ARB) causano iperkaliemia attraverso molteplici meccanismi, compresi i cambiamenti improvvisi sia nel GFR che nella secrezione di aldosterone. Un declino indotto dagli ACE inibitori nella GFR può essere brusco e significativo, in particolare in quei pazienti con CHF la cui filtrazione glomerulare era stata preservata dall’aumento del tono efferente arteriolare legato all’angiotensina-II. Questo può verificarsi sia al momento dell’introduzione dell’ACE-inibitore o durante la terapia cronica in un paziente con CHF altrimenti stabile che sviluppa una malattia intermedia che contrae il volume, come la diarrea o la scarsa assunzione orale, o è inavvertitamente overdiuresed. La terapia ARB può anche essere accompagnata da una sequenza identica di eventi. Tuttavia, la terapia ARB sembra essere associata a un effetto di minore entità sull’omeostasi del K+.
In un recente confronto tra l’ACE inibitore lisinopril e l’ARB valsartan in pazienti con insufficienza renale o diabete, il trattamento con lisinopril ha portato a un maggiore aumento del potassio sierico (0,28 mEq/L contro 0,12 mEq/L), che non è stato spiegato da cambiamenti differenziali nella funzione renale o nella concentrazione plasmatica di aldosterone. Se questa differenza tra classi esista o meno per gli ACE inibitori e gli ARB nei pazienti con CHF sarà determinata solo da studi di confronto più ampi.
Lo spironolattone è emerso come un trattamento aggiuntivo significativo nei pazienti con CHF. Uno studio a lungo termine (The Randomized Aldactone Evaluation Study) sull’effetto dello spironolattone sulla morbilità e la mortalità nei pazienti con CHF grave che già ricevono una terapia convenzionale per l’insufficienza cardiaca, offre alcune informazioni sull’incidenza dell’iperkaliemia in tali pazienti. In un breve studio che ha preceduto RALES, l’iperkaliemia si è verificata nel 20% e nel 24% dei pazienti con CHF trattati con 50 mg/d e 75 mg/d di spironolattone, rispettivamente. Così, in RALES la terapia con spironolattone è stata iniziata ad una dose giornaliera di 25 mg con l’opzione di ridurre la dose a 25 mg a giorni alterni se le concentrazioni sieriche di K+ sono aumentate in un range iperkaliemico o di aumentare la dose a 50 mg al giorno dopo 8 settimane in quei pazienti con sintomi o segni di peggioramento dell’insufficienza cardiaca.
Dopo 1 anno di terapia con 25 mg di spironolattone al giorno, la concentrazione mediana di K+ era aumentata di un significativo 0,3 mmol/L statisticamente. Ci sono stati 10 casi di iperkaliemia grave nel gruppo placebo e 14 casi di iperkaliemia grave nel gruppo di trattamento con spironolattone. È importante notare che questo studio ha escluso i pazienti con un livello di creatinina sierica di >2,5-mg/dL (221 µmmol/L) e un livello sierico di K+ di >5,0 mmol/L. Inoltre, l’uso a lungo termine di agenti noti per interagire con lo spironolattone, aumentare il rischio di iperkaliemia o fare entrambe le cose non era consentito. Gli integratori di K+ sono stati utilizzati dal 29% dei pazienti nel gruppo spironolattone. Va sottolineato che nella pratica clinica seguire i criteri di esclusione della creatinina sierica di >2,5 mg/dL nel RALES può ancora provocare un’iperkaliemia pericolosa per la vita. Inoltre, lo spironolattone è ora più ampiamente utilizzato senza considerazione della classe di insufficienza cardiaca e frazione di eiezione e senza ottimizzazione del trattamento di fondo con ACE-inibitori e bloccanti.
Nel recentemente completato Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS) l’antagonista del recettore dell’aldosterone eplerenone ha dimostrato di ridurre significativamente la morbilità e la mortalità associate a disfunzione ventricolare sinistra e CHF in pazienti con infarto post-miocardico rispetto al placebo. In questo studio i livelli di K+ sono aumentati in entrambi i gruppi a 1 anno (di 0,2 mmol/L nel gruppo placebo e 0,3 mmol/L nel gruppo eplerenone, p <0,001). In questo studio, l’iperkaliemia grave è stata definita come una concentrazione sierica di K+ ≥ 6,0 mmol/L e si è verificata nel 5,5% dei pazienti trattati con eplerenone in contrasto con un tasso di occorrenza del 3,9% nel gruppo placebo. Dodici e tre pazienti sono stati ricoverati in ospedale nei gruppi eplerenone e placebo, rispettivamente. In questo studio l’ospedalizzazione è avvenuta a discrezione dello sperimentatore. Va notato che in generale l’ospedalizzazione per l’iperkaliemia è un processo casuale e potrebbe non comportare un risultato migliore di quello ottenuto con la gestione ambulatoriale dell’iperkaliemia.24 In ogni gruppo di trattamento, l’incidenza dell’iperkaliemia era maggiore nei pazienti negli strati inferiori per la clearance della creatinina. Per esempio, tra i pazienti con una clearance della creatinina al basale inferiore a 50 mL/min, l’incidenza di iperkaliemia grave era del 10,1% nel gruppo eplerenone e del 5,9% nel gruppo placebo. Tra i pazienti con una clearance della creatinina al basale di 50 mL/min o superiore, i tassi corrispondenti erano 4,6% e 3,5%, rispettivamente. Va anche sottolineato che l’eplerenone ha ridotto significativamente il rischio di ipokaliemia, che era due volte più alto del rischio di iperkaliemia grave.
Infine, numerosi altri farmaci possono portare a iperkaliemia, compresi i farmaci antinfiammatori non steroidei, digitalici, eparina, ciclosporina e trimetoprim sulfametossazolo. È ovvio da questa lista che una vigilanza costante è necessaria per prevenire il verificarsi di iperkaliemia in pazienti con CHF.