di Michael Yudell, MPH, American Museum of Natural History
e Rob DeSalle, Ph.D., American Museum of Natural History

Quando gli esperimenti del monaco austriaco Gregor Mendel a metà del 19° secolo portarono alla scoperta dei meccanismi di base dell’ereditarietà, nacque la scienza della genetica e l’umanità fece i primi piccoli passi verso la decifrazione del codice genetico. Mendel contribuì a mettere in moto un’epoca d’oro in cui gli scienziati di tutto il mondo erano alle prese con i fondamenti biologici dell’ereditarietà. Un secolo di progressi sorprendenti

Da allora l’attenzione della ricerca scientifica si è spostata da Mendel alle molecole e dalla genetica – lo studio dei singoli geni e il modo in cui i tratti passano tra le generazioni – alla genomica, lo studio dell’intero DNA (acido desossiribonucleico) di un organismo. Oggi il panorama è dominato dal Progetto Genoma Umano, un consorzio di ricerca internazionale che ha completato la prima bozza del codice genetico umano nel giugno 2000. Il prodotto finale – la sequenza completa di tutte le 3,1 miliardi di paia di basi del DNA contenute in quasi tutte le cellule umane – è un progetto criptato per la vita umana.

Per capire la quantità di dati contenuti nel genoma umano, immagina 58 elenchi telefonici di New York scritti in A, C, T e G. ©AMNH

Nessuno avrebbe potuto prevedere che solo un secolo dopo Mendel, gli scienziati avrebbero iniziato a padroneggiare la molecola del DNA stesso. Come siamo arrivati a questo punto? Come ha fatto la scienza a progredire dal pensare ai meccanismi dell’ereditarietà nei termini più ampi possibili, a capire che i geni sono le unità di base dell’ereditarietà, a decifrare e infine manipolare i codici del DNA che sono alla base di tutta la vita sulla terra? La storia è una storia di persistenza, intuizione e semplice fortuna.

Dalle piante di piselli ai moscerini della frutta

Stimolato dalla pubblicazione dell’Origine delle specie di Charles Darwin nel 1859, la maggior parte del pensiero biologico al tempo delle scoperte di Mendel era preoccupato di risolvere gli enigmi dell’evoluzione. Pubblicato in un’oscura rivista scientifica, il lavoro di Mendel ha preso polvere per quasi 40 anni. Sorprendentemente, fu riscoperto nel 1900 da tre botanici che lavoravano in laboratori separati in Europa. Durante i primi decenni del 20° secolo, la genetica delle piante è stata superata dalla ricerca sugli insetti e sugli animali, e le leggi fondamentali di Mendel – che spiegano come i tratti si trasmettono di generazione in generazione – sono state testate in una vasta gamma di specie.

Sorprendentemente prolifica e con solo quattro paia di cromosomi, la Drosophila melanogaster (alias il moscerino della frutta) è stata il cavallo di battaglia dei genetisti per quasi cento anni. All’inizio del secolo scorso, Thomas Hunt Morgan e i suoi studenti della Columbia University hanno iniziato ad allevare moscerini della frutta a centinaia di migliaia. All’epoca, la terminologia di ciò che oggi chiamiamo genetica non esisteva ancora. Il botanico William Bateson diede il nome al campo nel 1906, e tre anni dopo il biologo tedesco Wilhelm Johannsen coniò il termine “gene”.

Nel 1910 un maschio solitario dagli occhi bianchi apparve nel laboratorio di Morgan. Precedentemente critico nei confronti delle teorie di Mendel, Morgan arrivò ad abbracciarle quando furono in grado di descrivere accuratamente la trasmissione di questo tratto attraverso le generazioni. Chiamò tale tratto una mutazione. Morgan usò le mutazioni per andare oltre le leggi che gestivano l’ereditarietà per esaminare i meccanismi specifici – i geni stessi – che portano avanti il processo. Trovando e allevando centinaia di mutanti visibili, compresi quelli con variazioni nel colore del corpo e nella forma delle ali, lui e i suoi collaboratori furono in grado di creare mappe cromosomiche che mostravano dove su ciascuno dei quattro cromosomi della Drosophila giacevano determinati geni – una prima mappa del genoma del moscerino della frutta.

Eugenetica – Il lato oscuro della teoria genetica
Mentre il pensiero scientifico sulla genetica si concentrava sul lavoro di Morgan e dei suoi colleghi nei primi tre decenni del XX secolo, un gruppo di uomini e donne conosciuti come eugenisti dominava il discorso pubblico. L’eugenetica è la scienza del miglioramento delle qualità dell’umanità attraverso la riproduzione selettiva. Alimentato dal sentimento anti-immigrazione e dalla convinzione della superiorità genetica di alcune razze, il movimento eugenetico alimentò l’odio razziale e portò a leggi discriminatorie e alla sterilizzazione di circa 30.000 americani presumibilmente “deboli di mente”. Fortunatamente, l’eugenetica scomparve dai riflettori nazionali quasi con la stessa rapidità con cui era sorta, una transizione accelerata dagli orrori dell’Olocausto e dai progressi della genetica e della biologia evolutiva e delle popolazioni.

La genetica molecolare supera la genetica classica
Come alcuni biologi hanno stabilito una struttura matematica per il modo in cui i tratti si trasmettono attraverso le generazioni, altri hanno lottato per determinare i componenti chimici di qualsiasi materiale ereditario possa essere. Alcuni rimasero fedeli alla convinzione che le proteine trasmettessero i tratti tra le generazioni, mentre altri sostenevano che gli acidi nucleici fossero i mattoni fondamentali della vita. Nel 1944, una serie di ingegnosi esperimenti condotti da tre biologi americani sul batterio pneumococchi (che causa la polmonite) stabilì che i geni sono costituiti da DNA. Questa scoperta scatenò quella che il biologo evoluzionista Ernst Mayr definì una “vera e propria ‘valanga’ di ricerche sugli acidi nucleici”, quando i biochimici si affrettarono a scoprire la struttura fisica e le caratteristiche chimiche del DNA.

Entrare nella Doppia Elica
Negli anni ’50, ai Cavendish Laboratories di Cambridge, in Inghilterra, gli scienziati svilupparono la cristallografia a raggi X, una tecnologia che rese possibile l’interpretazione della struttura tridimensionale di una molecola cristallizzata. Ciò permise a Maurice Wilkins e Rosalind Franklin di scattare “istantanee” del DNA che furono usate nel 1953 da James Watson e Francis Crick per costruire il loro modello ormai famoso: scoprirono che il DNA aveva la forma di una scala a spirale, o doppia elica.

Uno dei modelli originali di Watson e Crick per la struttura del DNA, esposto nella mostra dell’AMNH “La rivoluzione genomica”. Roderick Mickens ©AMNH

La più grande forza di Watson e Crick stava nella loro capacità di conciliare il loro modello con la scienza esistente. Già nel 1933 Thomas Hunt Morgan sottolineava che non c’era “un’opinione condivisa tra i genetisti su cosa siano i geni, se siano reali o puramente fittizi”. Lavorando d’istinto, Morgan non poteva essere sicuro che le sue mappe genetiche fossero più di una caccia all’oca selvaggia. Ma a partire dalla scoperta del 1944 che il DNA era effettivamente la “materia” dell’ereditarietà, l’esistenza dei geni divenne sempre meno teorica. La scoperta di Watson e Crick dell’effettiva struttura fisica del DNA creò finalmente un consenso tra i genetisti che i geni erano reali. Con le basi dell’ereditarietà ormai chiarite, i loro successori cominciarono a esaminare e manipolare i processi genetici a livello molecolare.

Inoltrandosi più a fondo nella cellula

Gli altri attori principali a livello molecolare sono le proteine, strutture fatte di aminoacidi che regolano la funzione cellulare. Negli anni ’50, il chimico Fred Sanger scoprì come determinare l’ordine degli aminoacidi in una data proteina. Il fatto che le proteine siano costituite da matrici lineari di venti aminoacidi e che i geni siano costituiti da matrici lineari di quattro acidi nucleici, o basi (DNA), poteva significare solo una cosa. Una specie di codice collegava le informazioni nel DNA alla produzione di proteine. Il pensiero rigoroso e la sperimentazione richiesti per risolvere il puzzle hanno attirato alcune delle più grandi menti scientifiche al lavoro a metà del secolo.

Negli anni ’60, Crick e il chimico Sydney Brenner determinarono come il DNA istruisce le cellule a produrre proteine specifiche: una diversa tripletta di basi nel DNA, chiamata codoni, codifica per ciascuno dei venti amminoacidi, le cui catene costruiscono le varie proteine. Sempre più codoni furono identificati nel corso degli anni successivi, e il codice alla fine risultò essere lo stesso in tutti gli organismi, dalle felci ai fenicotteri.

Nel frattempo, i biochimici stavano smontando la cellula per determinare come il DNA veniva replicato, come le proteine venivano sintetizzate, e quale ruolo giocavano gli enzimi. Nel 1958 Arthur Kornberg e Severo Ochoa furono i primi a sintetizzare molecole di DNA in una provetta. Continuarono a scoprire una vasta gamma di enzimi e proteine importanti nella replicazione del DNA e nella traduzione delle proteine. Altri erano impegnati a manipolare i batteri per accelerare l’analisi del DNA e dei geni. Una tecnologia chiamata DNA ricombinante – tagliare il DNA da un organismo e inserirlo nel DNA di un altro – fu inventata nel 1972, creando il campo dell’ingegneria genetica. Questo sviluppo enormemente importante ha reso possibile clonare e modificare i geni, stabilendo una base per la moderna biotecnologia. Per esempio, le colonie di batteri sono ora utilizzate per produrre economicamente insulina e ormone della crescita umana.

La più recente macchina PCR, la DNA Engine Tetrad, amplifica una sequenza di DNA in più di un milione di copie in poche ore. Meg Carlough ©AMNH

Anche le tecnologie che hanno permesso agli scienziati di vedere e manipolare specifiche sequenze di DNA si sono evolute. Una svolta cruciale fu l’invenzione della reazione a catena della polimerasi (PCR) da parte di Kary Mullis nel 1983, un processo che genera trilioni di copie di un segmento specifico di DNA in poche ore. La PCR ha trasformato la biologia molecolare producendo materiale genetico in quantità sufficienti per consentire la sperimentazione.

Tutte queste scoperte hanno preparato il terreno per il primo sequenziamento di un intero genoma, quello di un piccolo virus chiamato PhiX0174, nel 1977. La sequenza stessa ha rivelato molte incognite sui geni e sulla struttura genica, un tema che si è ripetuto man mano che altri genomi venivano sequenziati: un batterio nel 1995; il primo organismo superiore, il verme C. elegans, nel 1998; il moscerino della frutta nel marzo 2000; e tre mesi dopo, l’essere umano.

Andando oltre il genoma

Ora che il genoma umano è stato sequenziato, l’enfasi si sta spostando sulla proteomica: lo studio di tutte le proteine per le quali i geni codificano. I circa 30.000 geni definiti dal Progetto Genoma Umano si traducono in 300.000-1 milione di proteine. Mentre un genoma è relativamente fisso, le proteine in ogni particolare cellula cambiano drammaticamente quando i geni sono accesi e spenti in risposta al loro ambiente, dirigendo una sorprendente gamma di funzioni biologiche con squisita precisione.

I biologi molecolari stanno cominciando a svelare i complessi modi in cui i geni interagiscono tra loro e con l’ambiente per produrre una molteplicità di risultati. Continuiamo a raccogliere e analizzare informazioni sui genomi umani e non umani a un ritmo sorprendente.

I rischi e le ricompense delle tecnologie genetiche

La capacità di manipolare il DNA ci rende capaci di fare un danno immenso a noi stessi e al nostro ambiente, così come detiene una grande promessa per migliorare le nostre vite in modi ancora sconosciuti. Le tecnologie emergenti possono aumentare il potenziale di discriminazione genetica e l’invasione della privacy genetica. Alcuni si preoccupano delle conseguenze ambientali dell’alterazione dei genomi di varie piante e animali. Man mano che le nostre capacità e conoscenze crescono, dobbiamo pensare bene a come affrontare queste potenziali conseguenze.

Non c’è dubbio, comunque, che le tecnologie genomiche cambieranno la nostra vita in meglio. La genomica comparativa, che mette a confronto le sequenze dell’intero genoma di una serie di organismi, farà progredire la nostra comprensione del mondo naturale e del ruolo dei geni nelle complesse malattie umane. I topi, per esempio, hanno molte sequenze di geni identiche a quelle umane, ma le funzioni dei geni spesso differiscono. Confrontando la funzione dei geni tra topi ed esseri umani, o tra esseri umani e altre specie, cominceremo a svelare molti misteri genetici. La tecnologia microarray, che permette agli scienziati di confrontare decine di migliaia di geni contemporaneamente, promette di svelare le radici genetiche delle malattie e di migliorare la nostra capacità di trattarle. Il nuovo campo della farmacogenomica inaugurerà un’era di medicina personalizzata. I malati di cancro, per esempio, riceveranno terapie su misura per le loro condizioni specifiche piuttosto che sottoporsi a trattamenti inefficaci e debilitanti. Potrebbe anche arrivare un momento in cui i genetisti cominceranno a manipolare i nostri geni per aumentare la durata della vita umana, creando una vera e propria fontana della giovinezza. Infine, man mano che sequenziamo i genomi di sempre più specie, la nostra comprensione dell’albero della vita e del nostro posto nel mondo naturale si approfondirà.

Contemplando i meccanismi e il significato dell’ereditarietà, gli scienziati un secolo fa si chiedevano: “Potremmo? Potremmo, e l’abbiamo fatto. E il sequenziamento del genoma umano è un’altra pietra miliare nella secolare ricerca di comprendere le nostre origini e decodificare il nostro destino biologico.