La poliendocrinopatia autoimmune-candidiasi-distrofia ectodermica (APECED) è un’endocrinopatia autoimmune dal decorso grave e imprevedibile. L’impatto dell’APECED sulla mortalità non è stato determinato.

Valutare la mortalità complessiva e causa-specifica dei pazienti con APECED.

Uno studio di follow-up dei pazienti finlandesi con APECED dal 1971 al 2018. Le cause e le date di morte sono state raccolte dai registri finlandesi.

Novantuno pazienti con APECED.

Rapporti di mortalità standardizzati (SMR) complessivi e specifici per causa, determinati confrontando il numero di morti osservati e quelli previsti sulla base dei rispettivi tassi di morte della popolazione in Finlandia.

La mortalità globale per malattia era significativamente aumentata (29 morti, SMR 11; intervallo di confidenza al 95% 7,2-16; P < 0,001). Il rischio relativo (SMR) era più alto nei gruppi di età più giovani, ma il rischio assoluto in eccesso era simile (circa 10 per 10 000 anni-persona) in tutte le categorie di età. I più alti SMR sono stati visti per le malattie endocrine e metaboliche (SMR 570; 95% CI, 270-1000; P < 0,001) e per i tumori maligni del cavo orale ed esofageo (SMR 170; 95% CI, 68-360; P < 0,001). La mortalità era anche aumentata per le infezioni, le malattie dell’apparato digerente, le morti legate all’alcol e gli incidenti. A causa del piccolo numero di casi non siamo stati in grado di valutare se la mortalità era influenzata dalla gravità della malattia.

I pazienti con APECED hanno una mortalità significativamente aumentata in tutti i gruppi di età. I più alti SMR si trovano per cause che sono direttamente collegate all’APECED ma anche per le infezioni. L’aumento dei decessi legati all’alcol e agli incidenti può essere influenzato da fattori psicosociali.

Trenta-due dei 91 pazienti (35%) avevano più di 3 manifestazioni cliniche all’inizio del periodo di follow-up. Complessivamente, 67 (74%) pazienti avevano HP. Il PAI era presente in 47 (52%), e 31 (34%) avevano anche l’HP all’inizio del periodo di follow-up (Tabella 1). Otto (9%) pazienti non avevano né HP né PAI all’inizio del follow-up.

Tra i 91 pazienti inclusi, 29 (32% femmine) sono deceduti nel periodo 1971-2018. Complessivamente, 25 decessi erano dovuti a malattie e 4 a incidenti. L’età mediana alla morte per tutti i pazienti era di 35,0 anni (range, 11,0-62,8 anni). L’età mediana alla morte era di 36,7 anni (range, 11,0-62,8 anni) per i pazienti deceduti per cause legate a malattie e 18,1 anni (range, 13,4-43,9) per i pazienti deceduti per incidenti. Complessivamente 21 pazienti (72%) erano morti prima dei 45 anni di età. L’età mediana alla morte per le femmine era 34,6 anni (range, 13,0-56,9 anni) e per i maschi 35,9 anni (range, 11,0-62,8 anni).

Mortalità complessiva

Gli SMR per malattie e incidenti erano entrambi circa 10 volte più alti (Tabella 2). Gli SMR per la mortalità generale erano significativamente elevati e i rischi assoluti in eccesso erano da 7 a 14 volte in tutti i gruppi di età (Tabella 2). Il tasso cumulativo di mortalità fino a 60 anni superava l’80% nei pazienti con APECED mentre il rispettivo tasso nella popolazione generale era inferiore al 10% (Fig. 1).

L’SMR per tutte le cause compresi gli incidenti era 8,5 (95% CI, 5,7-12; P < 0,001). L’SMR per tutte le malattie era 11 (95% CI, 7,2-16; P < 0,001) e per gli incidenti, 7,2 (95% CI, 2,0-18; P < 0,05). Non sono stati riportati decessi dovuti al suicidio. Gli incidenti sono stati classificati come caduta accidentale, incidente di trasporto in acqua e avvelenamento accidentale (non alcol).

Il più alto aumento relativo della mortalità è stato trovato nei gruppi di età più giovani < 45 anni (tabella 2). Gli SMRs significativamente aumentati sono stati trovati in tutti i gruppi di età per la mortalità generale e per la mortalità legata alla malattia.

Mortalità specifica per la malattia

Gli SMRs specifici per causa, per sesso, sono riportati nella tabella 3. Gli SMR per le malattie endocrine e metaboliche diverse dal diabete (570; 95% CI, 270-1000) e per i tumori maligni orali ed esofagei (170; 95% CI, 68-360) sono stati significativamente aumentati (Tabella 3). Non sono stati riportati decessi dovuti al diabete. Gli SMR per le infezioni (36; 95% CI, 6,4-110, una morte in ogni sesso) e per le malattie dell’apparato digerente (37; 95% CI, 4,5-130; 2 morti nei maschi) erano aumentati. Secondo la classificazione ICD, 1 morte nella categoria delle malattie dell’apparato digerente era dovuta all’epatite e l’altra all’ernia inguinale, che ha portato all’aspirazione dopo l’intervento. A causa di stime imprecise, non siamo stati in grado di valutare se la mortalità dovuta a malattie del sistema circolatorio e neurologiche fosse diversa nella coorte APECED rispetto alla popolazione generale. L’SMR per le morti legate all’alcol era significativamente aumentato (8,0; 95% CI, 1,7-23).

Non c’erano differenze significative negli SMR per tutte le malattie, le malattie endocrine e metaboliche e i tumori maligni del cavo orale e dell’esofago tra i sottogruppi stratificati in base al numero e allo spettro delle manifestazioni all’inizio del follow-up (Tabella 4).

Discussione

Questo studio prospettico di coorte riporta la prima analisi sistematica della mortalità e delle cause di morte in APECED. In questo studio su 91 pazienti con APECED, mostriamo che sia la mortalità complessiva che la mortalità per diverse cause legate alla malattia sono state significativamente aumentate. Abbiamo anche trovato un aumento significativo della mortalità per infezioni, cause legate all’alcol e incidenti. Abbiamo trovato il più alto aumento relativo della mortalità nei bambini e nei giovani adulti, e la maggior parte dei decessi si è verificata prima dei 45 anni.

La maggior parte delle cause di morte dei pazienti sembrano essere legate all’APECED. Abbiamo trovato i più alti tassi di mortalità e il più alto numero di decessi nelle malattie endocrine sia nei pazienti di sesso femminile che maschile. Questo risultato è congruente con gli studi precedenti che hanno riportato diversi decessi dovuti a cause endocrine, come le crisi ipocalcemiche e surrenali (7, 12, 14). Anche la mortalità dovuta a tumori maligni orali ed esofagei era fortemente aumentata. Studi precedenti hanno dimostrato un aumento del rischio di tumori maligni orali nei pazienti con APECED. L’alterazione della funzione delle cellule T e la candidosi orale sono riportati come probabili fattori che aumentano il rischio di carcinomi a cellule squamose (15, 19). Abbiamo anche trovato una maggiore mortalità dovuta a malattie dell’apparato digerente, sulla base dei decessi in pazienti maschi con APECED. Un paziente in questa categoria era morto di epatite, che è stata anche precedentemente riportata come causa di morte nell’APECED (7, 12, 14). I nostri risultati confermano le osservazioni in precedenti serie di casi, riportando un alto numero di morti per cause legate alla malattia.

Importante, i nostri dati indicano anche per la prima volta, un aumento della mortalità a causa di infezioni in pazienti con APECED. Ci sono pochi studi precedenti che descrivono pazienti con infezioni gravi e riportano decessi dovuti a infezioni come setticemie batteriche di varie specie, polmonite, morbillo e influenza A (7, 12, 14, 20-22). È stato ipotizzato che gli autoanticorpi anti-citochine, trovati nella maggior parte dei pazienti, e l’asplenia possono giocare un ruolo nel predisporre alle infezioni gravi (23, 24). Tuttavia, l’aumento della mortalità dovuto alle infezioni non è stato riportato prima. La nostra osservazione ha implicazioni cliniche significative e merita ulteriori ricerche.

La mortalità per decessi e incidenti legati all’alcol era anche aumentata nei pazienti rispetto alla popolazione generale. La ragione dell’aumento del rischio di incidenti mortali non è chiara. Le 54 categorie di cause di morte includono i suicidi come categoria distinta, ma non sono stati riportati suicidi. Poiché i pazienti hanno un alto rischio di decessi legati all’alcol, l’aumento della mortalità sembra essere influenzato da fattori sociali e mentali in aggiunta alla malattia clinica. Oltre alle manifestazioni cliniche della malattia, anche i fattori psicosociali influenzano fortemente la mortalità poiché molti pazienti soffrono di depressione e disperazione (9).

Il nostro studio mostra che la mortalità nei pazienti con APECED era aumentata già in giovane età ed era analogamente aumentata in tutti i gruppi di età. A causa del piccolo numero di casi non siamo stati in grado di valutare se la mortalità è stata influenzata dalla gravità della malattia. In studi precedenti, la PAI è stata associata a una maggiore mortalità attribuita a tumori maligni, malattie cardiovascolari e infezioni (26, 27). Al contrario, nessun chiaro aumento della mortalità è stato trovato in pazienti con ipoparatiroidismo (28).

Il basso numero di pazienti limita la potenza delle analisi. La coorte era composta da 91 pazienti, di cui 29 erano morti alla fine del 2018. Tuttavia, la coorte finlandese è una delle più grandi coorti di pazienti con APECED, con un lungo follow-up. Grazie ai codici unici di identità personale dati a tutti i residenti in Finlandia dal 1967 e al sistema completo di registrazione della popolazione, i collegamenti dei record sono accurati e non ci sono perdite al follow-up (29). Anche se ci sono potenziali fonti di errore nel processo di registrazione delle cause di morte, secondo le indagini di convalida, le cause di morte finlandesi sono state trovate appropriate per servire come dati di riferimento nelle statistiche SMR (30). Poiché le morti osservate e quelle previste si basano sullo stesso registro, è improbabile che eventuali imprecisioni nella codifica influenzino le stime SMR.

In conclusione, il nostro studio mostra che la mortalità complessiva e la mortalità per cause legate all’APECED a tutte le età sono significativamente aumentate rispetto alla popolazione finlandese. Questi risultati sono in accordo con gli studi precedenti che hanno riportato decessi dovuti alle manifestazioni cliniche della malattia. Inoltre, i nostri risultati suggeriscono un aumento della mortalità dovuto a cause precedentemente non segnalate, come le infezioni. Questi risultati sottolineano l’importanza di un attento monitoraggio dei pazienti, con particolare attenzione alle manifestazioni endocrine, allo sviluppo di neoplasie orali, alle infezioni e ai fattori psicosociali.

Abbreviazioni

Abbreviazioni
• AER

  rischio in eccesso assoluto

• APECED

  poliendocrinopatia autoimmune-candidiasi-distrofia ectodermica

• CMC

  candidiasi mucocutanea cronica

• HP

  ipoparatiroidismo

• PAI

  insufficienza surrenale primaria

• SMR

  rapporto standardizzato di mortalità

Riconoscimenti

Riconosciamo il lavoro della ricercatrice Nea Boman.

Sostegno finanziario: Questo lavoro è stato supportato da sovvenzioni del Pediatric Research Center, Helsinki University Hospital; The Finnish Foundation for Pediatric Research; The Finnish Medical Foundation; Academy of Finland; Sigrid Jusélius Foundation; Folkhälsan Research Foundation; Novo Nordisk Foundation; Swedish Childhood Cancer Foundation.

Informazioni aggiuntive

Sommario di divulgazione: Gli autori non hanno nulla da rivelare.

Data Availability: Le restrizioni si applicano alla disponibilità dei dati generati o analizzati durante questo studio per preservare la riservatezza del paziente. L’autore corrispondente dettaglierà su richiesta le restrizioni e le condizioni alle quali l’accesso ad alcuni dati può essere fornito.