La vitamina D è stata a lungo riconosciuta per il suo ruolo nel mantenimento di una buona salute scheletrica sia negli adulti che nei bambini, compresa la rapida maturazione del minerale osseo nei neonati e la prevenzione del rachitismo nei bambini e dell’osteomalacia negli adulti. Gli studi suggeriscono che la vitamina D, un ormone essenziale ingerito dalla dieta (cibo e integratori) o sintetizzato nella pelle quando esposto ai raggi UV-B, regola il calcio, il fosforo e il metabolismo osseo, promuove la forza dei muscoli scheletrici, inibisce la proliferazione cellulare, promuove la differenziazione cellulare, riduce l’infiammazione, modula il sistema renina-angiotensina, e influenza il metabolismo del glucosio. La vitamina D ottenuta dalle fonti di cui sopra è biologicamente inattiva e dopo aver subito le prime reazioni di idrossilazione enzimatica nel fegato forma 25-idrossivitamina D (25(OH)D), un prodotto intermedio che viene conservato e messo in circolazione. Solo una piccola frazione di 25(OH)D viene poi convertita nell’ormone fisiologicamente attivo, il calcitriolo (1,25-diidrossivitamina D) dopo una seconda reazione nel rene. Anche se le persone che vivono a basse latitudini (ad esempio, gran parte dell’Asia e dell’Africa) sono esposte ad abbondante luce solare e dovrebbero quindi, in teoria, avere un basso rischio di carenza di vitamina D e di morbilità correlate, l’evidenza, tuttavia, suggerisce il contrario; studi precedenti hanno riportato un’alta prevalenza di carenza di vitamina D in queste regioni, probabilmente per essere contribuito da altri fattori tra cui carnagione, limitata esposizione esterna, dieta vegetariana, e mal implementato (o mancanza di) vitamina D programmi alimentari fortificazione. In tutto il mondo si stima che fino a un miliardo di bambini e adulti siano carenti di vitamina D (plasma 25(OH)D <20 ng-mL-1, con un intervallo preferito di concentrazione di 25(OH)D di 40-60 ng-mL-1). Molti paesi sviluppati, tra cui Canada e Stati Uniti, hanno fortificato il latte con vitamina D per mantenere il livello di assunzione giornaliera raccomandato di vitamina D. Anche così, c’è una crescente preoccupazione in Europa che l’alta prevalenza di basso apporto di vitamina D sta causando una carenza di vitamina D.

Più recentemente, un gran numero di studi epidemiologici ha riferito che la vitamina D può avere effetti extrascheletrici come l’insufficienza di vitamina D può essere associata a maggiori rischi di infezioni e malattie respiratorie, cancro, malattie cardiovascolari, disturbi autoimmuni, diabete, demenza, depressione ed esiti avversi della gravidanza. Comprensibilmente questi risultati hanno generato un notevole interesse negli ultimi decenni all’interno della comunità medica e infatti il pubblico, come un numero crescente di persone (forse incoraggiato dai media o pubblicità) acquisto over-the-counter integratori senza sapere se sono carenti o no. Si ritiene che la vitamina D abbia importanti proprietà antiproliferative e di prodifferenziazione. Uno studio controllato randomizzato (RCT) che ha utilizzato una dose elevata (1000 UI al giorno) di vitamina D ha mostrato un grande effetto benefico (riduzione del 60%) sul cancro incidente. Tuttavia, le linee guida prevalenti hanno suggerito che la dose giornaliera negli individui anziani non dovrebbe superare le 3000 UI e i livelli sierici di 25(OH)D non più di 40-45 ng-mL-1 (100-112 nmol-L-1). C’è anche un’autentica preoccupazione che l’aumento del livello di vitamina D attraverso una maggiore esposizione alla luce del sole o l’abbronzatura con i raggi UV-B abbia maggiori probabilità di aumentare il fotoinvecchiamento della pelle e la carcinogenesi. Studi osservazionali hanno anche dimostrato una relazione tra un sufficiente stato di vitamina D e minori rischi di cancro, compreso il cancro ai polmoni. Nonostante la dovuta attenzione presa per migliorare il disegno e l’analisi degli studi osservazionali (controllando tutti i potenziali confondenti conosciuti) la causalità inversa e i confondenti non misurati non possono essere completamente esclusi, portando a distorsioni e risultati spuri. La randomizzazione mendeliana, con la capacità di dedurre la causalità, è quindi diventata il metodo di scelta nell’analisi dei dati osservazionali.

In questo numero dell’European Respiratory Journal, Sun et al. riportano risultati prospettici sulla vitamina D e il cancro ai polmoni utilizzando un approccio di randomizzazione mendeliana. Lo studio ha seguito 54 580 individui (≥20 anni di età al basale) dalla seconda indagine del Nord-Trondelag Health Study (HUNT2) per una mediana di 18 anni, durante i quali sono stati documentati 676 casi di cancro ai polmoni. Circa il 10% dei partecipanti (n=5546) sono stati selezionati a caso per la misurazione della 25(OH)D nel siero. Tre polimorfismi a singolo nucleotide (rs2282679 (GC), rs12785878 (NADSYN1/DHCR7), rs10741657 (CYP2R1)), situati in o vicino ai geni per la sintesi e il metabolismo della vitamina D e identificati da due precedenti studi di associazione genome-wide sono stati utilizzati per creare punteggi allelici. In contrasto con due recenti meta-analisi di studi di randomizzazione non mendeliana, Sun et al. non hanno riportato alcuna associazione significativa tra gli alleli crescenti della vitamina D di rs2282679, rs12785878, rs10741657 e il rischio complessivo di incidenza del cancro ai polmoni o uno qualsiasi dei tre tipi istologici, confutando l’associazione causale suggerita in precedenza. In una delle meta-analisi è stato riportato un rischio ridotto del 28% per il cancro ai polmoni complessivo e un’ulteriore riduzione del rischio per livelli più alti di 25(OH)D, ma non c’era un ruolo significativo sulla sopravvivenza. Ad un esame più attento, solo due degli otto studi che sono stati inclusi per il calcolo della dimensione dell’effetto raggruppato per il cancro ai polmoni complessivo aveva riportato una riduzione significativa del rischio. Nell’altra meta-analisi che includeva RCT di integrazione di vitamina D (con almeno 1 anno di follow-up e partecipanti di età ≥60 anni) non c’erano prove che suggerissero che l’integrazione di vitamina D riducesse l’incidenza del cancro o la mortalità per cancro. È interessante notare che nella stessa popolazione dello studio (HUNT), ma utilizzando un approccio di analisi caso-coorte, livelli più bassi di 25(OH)D erano associati a un rischio inferiore di adenocarcinoma in individui sovrappeso/obesi, evidenziando l’importanza dei bias dovuti a vari confondenti. La forza di questo documento è l’uso di un approccio di randomizzazione mendeliana, ma ha anche diverse limitazioni che sono state evidenziate dagli autori.

Ci sono un certo numero di studi attualmente in corso sugli effetti della supplementazione di vitamina D, la maggior parte dei quali sono condotti nel Nord America e in Europa, ma nessuno nei paesi a basso reddito, in particolare in Asia meridionale, dove più uomini e donne sono segnalati per essere carenti di vitamina D. Questo richiede un’indagine che confronti i risultati di salute tra le popolazioni carenti e non carenti di vitamina D in Asia. Inoltre non abbiamo abbastanza dati sull’effetto combinato del fumo e di altri fattori di rischio stabiliti, come l’esposizione al fumo dalla combustione di combustibili solidi, che è una pratica comune nelle zone principalmente rurali dove è riportata un’elevata carenza di vitamina D. La funzione polmonare e i livelli di vitamina D sono più bassi nelle popolazioni di fumatori ed è stato postulato che un basso livello di vitamina D è associato a una ridotta funzione polmonare, ma non è chiaro se ci sia un effetto congiunto di un basso livello di vitamina e del fumo sulla funzione polmonare. Uno studio caso-controllo abbinato non ha trovato un’associazione significativa tra il livello di vitamina D e il declino della funzione polmonare. La riduzione della funzione polmonare è un fattore predittivo di mortalità per tutte le cause e per cause specifiche, compreso il cancro ai polmoni. Tuttavia, non è certo se l’aumento del livello plasmatico di 25(OH)D possa migliorare (o almeno rallentare il declino) della funzione polmonare e delle comorbidità della malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO). Un’analisi secondaria dei dati raccolti da un RCT ha suggerito che non c’era alcuna relazione tra la 25(OH)D al basale e il tempo alla prima esacerbazione acuta della BPCO o l’ospedalizzazione a causa della BPCO, e questo è stato sostenuto dai risultati di una recente meta-analisi

Lo studio attuale è stato condotto in partecipanti di origine europea in un ambiente di alta quota. Sarebbe interessante vedere se i risultati possono essere replicati in un campione più grande e uno di etnia diversa, in particolare in individui che seguono diete diverse ed esposti ad alti livelli di inquinanti ambientali interni ed esterni. È anche essenziale identificare un limite sicuro per l’assunzione di vitamina D e mostrare se una dose più elevata di vitamina D migliora la salute generale attraverso studi prospettici, in particolare nelle aree carenti di vitamina D.

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