L’associazione delle infezioni con l’infarto del miocardio
Il MI acuto è stato associato a infezioni batteriche, virali e parassitarie. Le infezioni batteriche associate al MI includono polmonite acquisita in comunità, meningite, malattia infiammatoria pelvica, setticemia stafilococcica con meningoencefalite e gengivite; il 7-8% dei pazienti ricoverati con polmonite da pneumococco sviluppa il MI. Così, l’MI è una complicazione significativa della polmonite grave. L’MI si nota anche in associazione con infezioni di eziologia sia batterica che virale come la rinosinusite e la faringite essudativa. È anche riportato in associazione con l’influenza e la malaria. La vaccinazione per l’influenza sembra diminuire il rischio di MI.
L’aumento della viscosità del sangue dovuto alla reazione di fase acuta è una spiegazione plausibile per queste associazioni. In uno studio prospettico, un aumento di una deviazione standard della viscosità del sangue ha aumentato il rischio relativo di un evento cardiovascolare di un fattore 1,2. Questo era identico al rischio relativo associato alla reazione di fase acuta. Questo era identico al rischio relativo associato alla concentrazione di colesterolo LDL (rischio relativo = 1,2, 95% CI: 1,07-1,35). La concentrazione di fibrinogeno è anche un fattore di rischio per le malattie cardiovascolari. In una meta-analisi, l’odds ratio riassuntivo per un evento cardiovascolare nei soggetti nel terzile superiore della concentrazione di fibrinogeno rispetto al più basso era 2.3 (95% CI: 1.9-2.8) .
Diverse manifestazioni di infezione come la febbre, la tachicardia indotta dal dolore e la vasodilatazione locale richiedono un aumento della portata cardiaca e della domanda di ossigeno del miocardio . L’aumento della resistenza vascolare e il postcarico cardiaco causati dai reattori di fase acuta aumentano ulteriormente la richiesta di ossigeno del miocardio. L’emoconcentrazione, causata dalla diminuzione dell’assunzione di liquidi, dall’aumento delle perdite insensibili di acqua dovute alla febbre e dall’edema dovuto all’aumento della permeabilità capillare, aumenta la viscosità del sangue, il postcarico e la richiesta di ossigeno. Queste anomalie potrebbero essere sufficienti a causare un’ischemia miocardica e un infarto in presenza di una malattia coronarica preesistente o di una ridotta ossigenazione dovuta alla polmonite. L’aumento della viscosità del sangue aumenta anche lo shear stress sull’endotelio, promuovendo la rottura del tappo sottile delle placche aterosclerotiche vulnerabili (shear stress = shear rate x viscosità) .
Generalmente, la grandezza di una risposta di fase acuta è correlata alla gravità di un’infezione. L’impatto della risposta alla fase acuta sulla viscosità del sangue spiega perché la gravità della polmonite è correlata al rischio di MI e all’aumento del rischio all’inizio dell’infezione. L’aumento della viscosità del sangue associato alla polmonite grave è stato notato da Sir William Osler all’inizio del 20° secolo. Prima dell’avvento degli antibiotici, la flebotomia terapeutica, che diminuisce la viscosità del sangue, era ancora praticata di routine da alcuni medici. Osler scrisse: “Impieghiamo molto più frequentemente ora che qualche anno fa…. Sanguinare all’esordio in individui robusti e sani in cui la malattia inizia con grande intensità e febbre alta è una buona pratica. Più tardi nel corso della dilatazione marcata del cuore destro è l’indicazione comune” .
Come notato sopra, l’aumento della viscosità del sangue aumenta il rischio di trombosi. L’infiammazione crea anche uno stato procoagulante attraverso diversi altri meccanismi, tra cui la trombocitosi e l’aumento della concentrazione del fattore di tessuto circolante. Il rischio di MI rimane elevato per 10 anni dopo una grave polmonite. Questo si spiega anche con l’aumento del rischio di trombosi causato dall’infiammazione. Il rimodellamento fibroso o “organizzazione” di un trombo murale si traduce in una lesione indistinguibile da una placca aterosclerotica. In un’arteria coronaria, queste lesioni aumenteranno il rischio a lungo termine di MI.
L’incidenza di MI in pazienti ospedalizzati malaria (n = 1.531) era 1,43% rispetto a 0,82% in tutti i pazienti non-malaria (n = 37.368) in uno studio . Prima dello sviluppo di anemia compensatoria, la viscosità del sangue è aumentata nella malaria a causa di iperfibrinogenemia, aumento dell’aggregazione eritrocitaria e diminuzione della deformabilità eritrocitaria. La deformabilità degli eritrociti alla presentazione si correla con il più basso valore di emoglobina durante il successivo ricovero, coerente con la teoria che questa anemia è una risposta per normalizzare la viscosità del sangue (vide infra).
Plasmodium falciparum produce un’arginasi con conseguente ipoarginemia, diminuendo la biodisponibilità di atomi di azoto per la sintesi di ossido nitrico da parte degli eritrociti. Questo diminuisce la deformabilità degli eritrociti parassitati e non parassitati. L’infezione malarica causa anche un esteso rimodellamento della membrana cellulare degli eritrociti, che diminuisce il suo potenziale zeta, favorendo l’aggregazione degli eritrociti. Questi cambiamenti patologici si sovrappongono all’ostruzione microcircolatoria causata dal sequestro degli eritrociti parassitati.
Poiché l’aumento del rischio di MI associato all’infezione acuta è causato in gran parte dalla risposta immunitaria dell’ospite, una risposta esagerata all’immunizzazione attiva può anche aumentare il rischio di MI. Heplisav-B (Dynavax Technologies, Berkeley, CA) è un vaccino relativamente nuovo contro l’epatite B che contiene l’antigene di superficie dell’epatite B ricombinante derivato dal lievito e legato a una sequenza oligodeossinucleotidica che si lega al recettore 9 toll-like. Produce anticorpi sieroprotettivi nel 90-100% dei soggetti dopo due vaccinazioni a un mese di distanza, rispetto al 70,5%-90,2% dei soggetti che ricevono tre dosi in sei mesi di un altro vaccino contro l’epatite B, Engerix-B (GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart, Belgio). Uno studio di fase 3 ha rivelato uno squilibrio di MI tra i soggetti che hanno ricevuto Heplisav-B ed Engerix-B. Il MI acuto si è verificato nello 0,25% dei 5.587 soggetti che hanno ricevuto Heplisav-B contro lo 0,04% dei 2.781 soggetti che hanno ricevuto Engerix-B (rischio relativo = 6,97, 95% CI: 0,92-52,97). Una revisione statistica della U.S. Food and Drug Administration ha notato che il modo ottimale di interpretare un CI per la valutazione della sicurezza è che il limite di confidenza superiore è il più alto rischio relativo che può essere escluso per una data dimensione del campione. Rischi minori non sono stati esclusi. Per questo motivo, è in corso uno studio post-marketing per valutare il verificarsi di un MI acuto in 25.000 soggetti. Il rapporto finale di questo studio dovrebbe essere presentato entro il 30 giugno 2021.
Koutsaimanis e Rée hanno riportato il caso di un uomo di 40 anni precedentemente sano, senza fattori di rischio cardiovascolare, a cui è stato diagnosticato un MI acuto sei giorni dopo l’immunizzazione per il colera . Il giorno dell’immunizzazione, ha sofferto di dolore, rossore e gonfiore al sito di iniezione. Il secondo e il terzo giorno dopo l’immunizzazione, si sentiva febbricitante e aveva articolazioni tenere e gonfie. Il quarto e il quinto giorno dopo l’immunizzazione, ha sofferto di due episodi di 30 minuti di dolore retrosternale intenso. Il sesto giorno, il dolore retrosternale è diventato continuo ed è diventato sempre più senza fiato. Un elettrocardiogramma ha rivelato un esteso MI anteriore acuto. Gli enzimi cardiaci erano marcatamente elevati. Questo decorso clinico è coerente con un aumento del titolo IgM e un aumento della viscosità del sangue a causa di una risposta immunitaria primaria alla vaccinazione che culmina nel MI.
L’aumento della viscosità del sangue causato da una risposta immunitaria pronunciata è una spiegazione ragionevole per l’associazione causale tra vaccinazione e MI acuto, che in precedenza è stato messo in discussione perché nessun meccanismo causale era stato identificato. Un MI causato da una risposta immunitaria pronunciata alla vaccinazione non è incoerente con la diminuita incidenza di MI associata alla vaccinazione contro l’influenza. I sintomi associati alla risposta immunitaria alla vaccinazione contro l’influenza sono più lievi dell’influenza stessa, e i sintomi dell’influenza sono generalmente più lievi in coloro che sono stati vaccinati.
I test per la viscosità del sangue sono solitamente disponibili solo presso i laboratori di riferimento. Il test per la viscosità del plasma è disponibile più ampiamente, ma è di utilità limitata in quanto non rileva il contributo dell’ematocrito o dell’aggregabilità e deformabilità anormale degli eritrociti. Il test di viscosità del siero è il metodo più utile per rilevare l’ipergammaglobulinemia e un’aumentata concentrazione di proteine dovuta alla contrazione del volume. L’indagine di laboratorio di gran lunga più valida per determinare il rischio di MI associato all’infezione è la velocità di eritrosedimentazione (VES), che è un marker surrogato per la concentrazione di fibrinogeno e la viscosità del sangue a basse velocità di taglio. Una VES inaspettatamente alta dovrebbe allertare il medico di un aumentato rischio di MI. Come ultima parola sull’associazione tra MI e infezione, una recente revisione che non ha considerato la viscosità del sangue ha concluso che la maggior parte di questi MI non poteva essere spiegata a fondo.
Infezione e trombosi venosa
L’aumento della viscosità del sangue è un fattore di rischio per la trombosi venosa profonda. Il flusso di sangue è lento nelle vene, quindi la viscosità del sangue diventa relativamente alta (viscosità = sforzo di taglio/velocità di taglio). L’associazione tra infezione e trombosi venosa è stata rivista da Tichelaar et al. Hanno trovato prove convincenti per un aumento di due volte del rischio di trombosi venosa in seguito a polmonite, infezione del tratto urinario e malattie infettive acute non altrimenti specificate. Hanno anche esaminato uno studio che ha mostrato una minore prevalenza di trombosi venosa profonda nei soggetti vaccinati contro l’influenza. La trombosi venosa profonda è stata notata anche in associazione con l’osteomielite acuta nei bambini. Tra le infezioni croniche, la tubercolosi attiva e l’osteomielite cronica sono state associate a tromboembolia venosa o trombosi venosa profonda. L’immobilizzazione può essere una comorbidità che aumenta il rischio di trombosi venosa nelle infezioni acute e croniche, in particolare l’osteomielite cronica.
Anemia emolitica causata dalla malaria
La viscosità del sangue è aumentata nella malaria alla presentazione a causa di iperfibrinogenemia, aumento dell’aggregazione eritrocitaria e diminuzione della deformabilità eritrocitaria, come notato sopra. In uno studio su pazienti ospedalizzati con insufficienza renale dovuta alla malaria falciparum, la viscosità del sangue era marcatamente aumentata all’ammissione e normalizzata al recupero a causa della SVRR. Questo è stato accompagnato da un calo dell’ematocrito del 5,8% . Il 90% della diminuzione della concentrazione di emoglobina era dovuta alla rimozione delle cellule non parassitate. Quindi, la clearance degli eritrociti non è una risposta per controllare l’infezione.
Dimostrando l’effetto benefico dell’anemia, una recente revisione ha riportato che la mortalità nei bambini e negli adulti con malaria falciparum grave era più bassa in quelli con una concentrazione di emoglobina tra 3,5 g/dL e 5,5 g/dL. Nella malaria cerebrale, la mortalità era più bassa in quelli con una concentrazione di emoglobina tra 7 e 9 g/dL . L’SVRR causa anche una reticolocitosi ritardata in risposta all’anemia dovuta alla malaria.
Nello studio Fluid Expansion as Supportive Therapy (FEAST) sulla terapia con bolo di fluidi nei bambini con infezioni gravi, compresa la malaria, la mortalità è aumentata nei soggetti con anemia lieve che sono stati trasfusi rispetto a quelli che non lo sono stati (rischio relativo = 6,4, intervallo di confidenza al 95%: 3,1-12,9) . Allo stesso modo, la trasfusione ha dimostrato di non fornire alcun beneficio o peggiorare il risultato nelle emoglobinopatie e le anemie di insufficienza renale cronica e sepsi. Queste osservazioni dimostrano che l’anemia può avere un beneficio di sopravvivenza quando c’è un potenziale di aumento della viscosità del sangue. Oltre ad aumentare l’ematocrito, la trasfusione aumenta la viscosità del sangue perché la deformabilità dei globuli rossi confezionati è diminuita durante la conservazione.
Anemia della malattia cronica
Zarychanski e Houston hanno proposto nel 2008 che l’anemia della malattia cronica è una risposta benefica . Ẑupanić-Krmek et al. hanno riesaminato questa teoria nel 2014 . Hanno notato che il trattamento dell’anemia della malattia cronica dovrebbe avere un effetto negativo se è una risposta omeostatica. Hanno riferito che una meta-analisi di 51 studi di agenti stimolanti l’eritropoiesi nel cancro ha mostrato una maggiore mortalità e rischio di tromboembolia venosa quando l’obiettivo terapeutico era una concentrazione di emoglobina normale rispetto a una più bassa. Hanno anche notato che gli studi di trasfusione in pazienti critici (sepsi, insufficienza cardiaca congestizia, pancreatite acuta) hanno mostrato una maggiore mortalità con una soglia trasfusionale di 10 mg/dL contro 7-8 gm/dL. Infine, una meta-analisi degli agenti stimolanti l’eritropoietina nell’insufficienza renale cronica ha mostrato un eccesso di mortalità, trombosi dello shunt artero-venoso e ipertensione mal controllata nei soggetti con una concentrazione di emoglobina target più alta. Il tromboembolismo venoso, la trombosi dello shunt arterovenoso e l’ipertensione mal controllata sono tutti facilmente attribuibili all’aumento della viscosità del sangue. Questi risultati supportano la teoria che l’anemia della malattia cronica è una risposta benefica in quanto diminuisce la resistenza vascolare sistemica, aumenta la portata cardiaca e migliora la perfusione dei tessuti.
Al contrario, la saggezza ricevuta suggerisce che l’anemia della malattia cronica è patologica e deve essere trattata. Il pensiero dominante sostiene che questa anemia è dovuta alla “riprogrammazione” del midollo osseo per produrre cellule mieloidi a spese delle cellule eritroidi o è una risposta per sequestrare il ferro dai microrganismi invasori. Queste motivazioni sono inadeguate per diverse ragioni. In primo luogo, il midollo osseo nelle anemie di infiammazione cronica è normale, tranne che per l’aumento delle riserve di ferro. Inoltre, la nozione di “riprogrammazione” non spiega le anemie associate all’infiammazione linfocitaria come l’artrite reumatoide, la dermatite lupica, il rigetto cronico del trapianto, le malattie virali croniche e le condizioni non infiammatorie come la neoplasia, lo scompenso cardiaco congestizio e l’insufficienza renale. Allo stesso modo, il sequestro del ferro per prevenire il suo utilizzo da parte di microrganismi invasori è controproducente in molte condizioni associate all’anemia della malattia cronica. Sembra improbabile che un organismo mantenga una risposta che diminuisce la fitness evolutiva.
Questi argomenti rendono chiaro che l’anemia della malattia cronica è una risposta adattativa e benefica causata dalla SVRR. L’intervento in questa condizione dovrebbe essere intrapreso in modo conservativo e guidato dai dati sulla viscosità del sangue del paziente. L’aumento della viscosità del sangue, che può essere causato da una composizione anormale del plasma e da diverse anomalie eritrocitarie, è un’anomalia comune e aspecifica che viene facilmente rilevata dai recettori di allungamento del ventricolo sinistro. La normalizzazione della viscosità del sangue tramite la SVRR diminuisce la resistenza vascolare sistemica e migliora la perfusione dei tessuti. Il trattamento dell’anemia della malattia cronica con agenti stimolanti l’eritropoiesi o la trasfusione deve essere intrapreso con cautela e guidato dal monitoraggio della viscosità del sangue.