L’incidenza della depressione clinica è alta, colpendo ben il 4,3% dei residenti cinesi.1 Le monoterapie antidepressive sono inefficaci in molti pazienti.2 Inoltre, circa un terzo dei pazienti con disturbo depressivo maggiore non sperimentano un miglioramento soddisfacente con i loro trattamenti, e quindi hanno la loro diagnosi modificata in depressione resistente al trattamento (TRD).2 La diagnosi di TRD viene fatta quando i pazienti che, nonostante abbiano ricevuto trattamenti appropriati (sia in termini di dose che di durata) con almeno due diversi antidepressivi, non mostrano un chiaro miglioramento, come indicato da una riduzione del punteggio della Hamilton Rating Scale for Depression-17 item (Ham-D-17) inferiore al 50%.3,4

Studi precedenti hanno esaminato le opzioni terapeutiche per la TRD, comprese le terapie di aumento.4-6 Sono stati riportati buoni risultati per la combinazione del litio con gli antidepressivi classici, così come per la combinazione della triiodotironina con il buspirone.7 Inoltre, è stato suggerito che gli antipsicotici atipici (AAP), come l’olanzapina, possono essere utilizzati come sinergizzante della terapia con fluoxetina.8

Si pensa che la depressione sia un disturbo neuromodulatorio che coinvolge i sistemi della noradrenalina (NE) e della serotonina (5-HT); alcuni studi hanno anche implicato la trasmissione della dopamina nel sistema limbico nella depressione.9 La venlafaxina è un doppio inibitore della ricaptazione della NE e della 5-HT che è stato raccomandato per la depressione bipolare dalla US Food and Drug Administration. Venlafaxine ha precedentemente dimostrato di essere utile per migliorare i sintomi emotivi e cognitivi9 ed è stato un trattamento efficace per la depressione maggiore.2,10 È stato suggerito che gli AAP che antagonizzano i recettori 5-HT2 potrebbero migliorare gli effetti antidepressivi degli inibitori della ricaptazione della serotonina.9 Pertanto, abbiamo ipotizzato che la quetiapina, che antagonizza i recettori 5-HT2, così come i recettori dopaminergici di tipo 1 e 3 e i recettori istaminergici di tipo 1, possa migliorare l’efficacia terapeutica della venlafaxina aumentando i livelli sinaptici di 5-HT e DA. Il presente studio ha esaminato se l’efficacia della venlafaxina nel trattamento della TRD possa essere migliorata combinandola con la quetiapina.

Materiali e metodi

Dati clinici

Una coorte di 95 pazienti (46 uomini, 49 donne) con TRD è stata arruolata in questo studio da gennaio 2009 a giugno 2011. I pazienti sono stati divisi a caso in un gruppo sperimentale (N=49; 24 uomini, 25 donne) e un gruppo di controllo (N=46; 22 uomini, 24 donne) tramite il lancio di una moneta. Il gruppo di controllo aveva un’età compresa tra 23 e 66 anni, con un’età media di 42,6 (SD: 5,4) anni, mentre il gruppo sperimentale aveva un’età compresa tra 21 e 63 anni, con un’età media di 41,8 (SD: 5,9) anni. Lo studio è stato approvato dal nostro comitato etico locale. Il consenso scritto è stato ottenuto da tutti i pazienti quando si sono iscritti allo studio.

I criteri di inclusione erano una diagnosi di TRD e nessun uso precedente di venlafaxina o quetiapina. Una diagnosi di TRD è stata accettata quando i criteri diagnostici CCMD-3 e DSM-IV per gli episodi depressivi erano soddisfatti; il punteggio Ham-D-17 del paziente era ≥20; e il paziente non aveva raggiunto una riduzione del punteggio Ham-D-17 di almeno il 50% con precedenti trattamenti antidepressivi (almeno due diverse terapie antidepressive con dosaggio e tempi clinicamente appropriati).

Trattamento

Dopo una fase di washout farmacologico di 1 settimana, i pazienti hanno iniziato un periodo di trattamento di 8 settimane secondo la loro assegnazione di gruppo. Durante i primi 4 giorni, tutti i soggetti hanno ricevuto solo venlafaxina cloridrato, capsule da 75 mg a rilascio prolungato (Yi-Nuo-Si, della Pfizer). Dal 5° giorno in poi, i pazienti del gruppo sperimentale hanno ricevuto anche quetiapina (Si-Rui-Kang, della AstraZeneca, 200 mg per capsula) a 100 mg/giorno. La dose di quetiapina è stata poi aumentata di 50-100 mg/giorno ogni 3 giorni. La dose finale di quetiapina era di 200-400 mg/giorno, con una dose media di 324,42 (SD: 56,35) mg. Allo stesso tempo, dal 7° giorno in poi, la dose di venlafaxina per entrambi i gruppi è stata aumentata a 225 mg/giorno e regolata secondo la risposta del paziente ai farmaci.

Valutazione

L’Ham-D-17 e la Hamilton Anxiety Scale (Ham-A) sono state somministrate 1 giorno prima del periodo di trattamento e successivamente ogni due settimane durante il periodo di trattamento. Anche la Treatment-Emergent Symptom Scale (TESS) è stata somministrata bisettimanalmente durante il periodo di trattamento. Un punteggio Ham-D-17 <7: cura; un tasso di riduzione superiore al 50% suggeriva efficacia; più del 25% suggeriva progresso/miglioramento; e meno del 25% di cambiamento suggeriva un effetto non funzionale. I punteggi Ham-A e TESS sono stati usati come indici associati. La pressione sanguigna dei pazienti, il peso corporeo, l’emocromo completo, il pannello biochimico completo, il livello di prolattina nel plasma e l’elettrocardiogramma sono stati valutati all’inizio dello studio e 2 settimane dopo l’inizio del trattamento.

Analisi statistica

Tutti i dati sono stati rappresentati come media (deviazioni standard) e analizzati con SPSS 12.0 (Chicago, IL, U.S.). Sono stati applicati i test χ2 e t-test, e α <0,05 è stato considerato statisticamente significativo in tutti i casi.

Risultati

Dosaggi

Nel gruppo sperimentale, 12 pazienti avevano una dose finale di venlafaxina di 150 mg/giorno, e 37 pazienti avevano una dose finale di venlafaxina di 225 mg/giorno (media: 206,63 mg/giorno). Nel gruppo di controllo, 10 pazienti avevano una dose finale di venlafaxina di 150 mg/giorno, e 36 pazienti avevano una dose finale di venlafaxina di 225 mg/giorno (media: 208,70 mg/giorno). Il dosaggio di venlafaxina non differiva significativamente tra i due gruppi (t=0,314; NS). Il dosaggio di venlafaxina non era correlato ai punteggi Ham-D-17 dei pazienti.

Efficacia del trattamento

I dati di efficacia della terapia combinata e della monoterapia sono riportati nella tabella 1. Alla fine del periodo sperimentale di 8 settimane, il tasso di efficacia nel gruppo sperimentale di terapia combinata ha mostrato un tasso di efficacia significativamente più alto (87,6%; 43/49 casi) rispetto al gruppo di controllo di monoterapia (69,57%; 32/46 casi; χ2=4,723; p <0,05).

I punteggi Ham-D-17 e Ham-A migliorarono costantemente (diminuirono) durante il periodo di trattamento per entrambi i gruppi (Tabella 2). I punteggi Ham-D-17 e Ham-A non differivano tra i gruppi alla valutazione iniziale prima del trattamento. A tutte le valutazioni bisettimanali successive, il gruppo sperimentale, trattamento combinato ha avuto punteggi Ham-D-17 e Ham-A più bassi rispetto al gruppo di controllo, monoterapia (tutti p <0,01).

Effetti secondari del farmaco (effetti collaterali)

Come mostrato nella tabella 3, il gruppo sperimentale ha mostrato una maggiore incidenza di eccessiva sedazione e aumento di peso, e una minore incidenza di insonnia, rispetto al gruppo di controllo, come determinato dal TESS. Altre reazioni avverse si sono verificate a tassi simili nei due gruppi. Il tasso complessivo di reazioni avverse non differiva significativamente tra i due gruppi (tabella 3).

Discussione

Nel presente studio, abbiamo osservato un tasso di efficacia significativamente migliore nei pazienti cui è stato somministrato un trattamento combinato di venlafaxina e quetiapina rispetto ai pazienti di controllo cui è stata somministrata solo venlafaxina per un periodo di studio di 8 settimane. I pazienti non hanno abbandonato lo studio, nonostante la presenza di alcuni effetti collaterali (come indicato dalle valutazioni TESS), il che indica che entrambi i regimi di trattamento erano ben tollerati.

Questi risultati supportano l’idea che l’aggiunta di un AAP, come la quetiapina, può migliorare l’efficacia della terapia antidepressiva in pazienti con TRD.8,11-Nella loro revisione del 2009, Carvalho et al.8 hanno trovato una convergenza di prove a sostegno della possibile efficacia di alcuni AAP come agenti aumentativi somministrati in combinazione con gli SSRI, ma hanno anche sottolineato la necessità di studi controllati e adeguatamente alimentati sulle farmacoterapie di aumento per il trattamento della TRD. La revisione di Shelton e Papakostas sull’uso degli AAP nella TRD,11 che ha anche inciso sul fatto che gli AAP possono essere efficaci agenti aggiuntivi, ha espresso preoccupazione per i rischi di sindrome metabolica e discinesia tardiva. Tuttavia, nelle nostre popolazioni di pazienti, non abbiamo osservato effetti secondari gravi. Studi a più lungo termine saranno necessari per valutare adeguatamente i rischi a lungo termine.

Nel nostro gruppo di controllo (monoterapia), 8 pazienti hanno mostrato un aumento della pressione sanguigna, compresi 2 pazienti che avevano precedentemente una pressione sanguigna normale. La pressione sanguigna di questi 2 pazienti è ritornata al range normale quando la loro dose di venlafaxina è stata diminuita e il captopril è stato aggiunto (25 mg, tre volte al giorno). C’erano anche 9 pazienti la cui pressione sanguigna è aumentata nel gruppo sperimentale (terapia combinata); tuttavia, nessuno ha raggiunto un livello anormale. I meccanismi con cui questi farmaci possono interagire con la regolazione della pressione sanguigna non sono ancora stati chiariti.

Ci sono alcune limitazioni di questo studio che dovrebbero essere notate. In primo luogo, lo studio era open-label (non in cieco); e, in secondo luogo, la coorte di studio era piccola. Quindi, può essere che differenze più significative sarebbero state osservate con gruppi di studio più grandi.

In conclusione, il presente studio ha dimostrato che un trattamento combinato di venlafaxina e quetiapina ha fornito benefici per i pazienti TRD oltre quelli visti con venlafaxina da sola. Inoltre, una dose target di venlafaxina di 225 mg/giorno era sicura per i pazienti in combinazione con la quetiapina alla dose di 400 mg/giorno.