Abstract

Introduzione

La candidosi invasiva è una causa importante di complicazioni e morte nei pazienti ospedalizzati. L’amfotericina B è servita come trattamento standard per cinque decenni, ma gli effetti tossici spesso ne limitano l’uso. Il fluconazolo ha un ruolo nel trattamento della candidemia nei pazienti senza neutropenia.1 Tuttavia, alcune specie di Candida come la Candida krusei o la Candida glabrata sono spesso resistenti al fluconazolo. Questo fatto e l’attività fungistatica dei triazoli costituiscono le principali limitazioni del fluconazolo come terapia di prima linea nella candidemia. Dopo gli studi di Mora Duarte et al.,2 Reboli et al.3 e Kuse et al.,4 le echinocandine sono emerse come agenti importanti per il trattamento della candidosi invasiva. L’attività delle echinocandine è fungicida e il suo spettro comprende tutte le Candida spp. Recentemente, le linee guida per la gestione dei pazienti con candidosi invasiva e candidosi delle mucose hanno raccomandato il fluconazolo o un’echinocandina come terapia iniziale per la maggior parte dei pazienti adulti.5

Abbiamo condotto il presente studio con l’obiettivo di analizzare l’influenza del trattamento antimicotico sull’esito dell’infezione ematica da Candida spp. in una singola istituzione durante due periodi di tempo: prima e dopo l’introduzione dell’echinocandina nella pratica clinica.

Pazienti e metodi

Impostazione e raccolta dati

L’impostazione era l’Hospital Clínic di Barcellona, un centro universitario terziario di 700 letti che fornisce cure mediche, chirurgiche e intensive specializzate e ampie a una popolazione urbana di 500 000 persone. Un programma di sorveglianza delle emocolture è stato condotto dal gennaio 1991. In breve, uno specialista in malattie infettive e un microbiologo esaminano le cartelle dei pazienti con emocolture positive. Secondo il contesto clinico e i risultati dell’emocoltura, l’identificazione dell’organismo e le suscettibilità, raccomandavano una terapia antimicrobica specifica. I pazienti sono stati osservati dalla diagnosi di candidemia fino a 30 giorni di follow-up, alla morte o alla dimissione. I dati relativi all’episodio di candidemia sono stati quindi raccolti prospetticamente e inseriti in un database progettato appositamente per il programma di sorveglianza delle emocolture.

Disegno dello studio e criteri di inclusione

Il tipo di studio era un’analisi dei casi di infezioni ematiche monomicrobiche da Candida spp. raccolte prospetticamente attraverso il programma di sorveglianza delle emocolture precedentemente descritto da gennaio 1994 a dicembre 2008. Il comitato etico dell’ospedale ha approvato lo studio.

Metodi microbiologici

Tra il 1994 e il 1997, i campioni di sangue sono stati trattati con il sistema BACTEC NR-730 (Becton-Dickinson Microbiology Systems) e mantenuti di routine per 7 giorni. Dal 1998, abbiamo utilizzato il sistema BACTEC 9240 (Becton-Dickinson Microbiology Systems) con un periodo di incubazione di 5 giorni. Gli isolati sono stati identificati con tecniche standard, compresi i metodi commercializzati quando erano disponibili (Api 20 C AUX, bioMérieux; Auxacolor, Bio-Rad; e piastre Chromagar, Becton Dickinson). Le MIC sono state determinate con un metodo di microdiluizione utilizzando le raccomandazioni indicate nei documenti CLSI pubblicati dal 1997 (M27-A-M27-A3).6

Caratteristiche dei pazienti

I seguenti dati sono stati ottenuti per tutti i pazienti: età, sesso, co-morbilità preesistenti, prognosi della malattia di base, precedente terapia antimicrobica, precedente intervento chirurgico (entro l’ultimo mese), attuale somministrazione di ≥20 mg di corticosteroidi ogni giorno, origine della candidemia, conta leucocitaria, origine dell’infezione (acquisita in comunità o nosocomiale, incluso l’ultimo ricovero convenzionale o visita ambulatoriale), durata del ricovero prima della diagnosi di candidemia, ricovero in unità di terapia intensiva (ICU), necessità di ventilazione meccanica, trattamento antifungino empirico e definitivo, presenza di shock e mortalità.

Definizione dei termini

La candidemia significativa è stata definita come una o più emocolture positive per Candida spp. e segni e sintomi clinicamente evidenti di sepsi (come descritto precedentemente).7 Un episodio di candidemia è stato considerato nosocomiale se ha avuto luogo ≥72 ore dopo il ricovero, o se il paziente era stato ricoverato entro 2 settimane prima del ricovero attuale o aveva ricevuto cure sanitarie a lungo termine (correlate all’assistenza sanitaria); altrimenti, la candidemia è stata considerata acquisita in comunità. La fonte dell’infezione è stata determinata da uno specialista senior in malattie infettive, che ha considerato l’anamnesi del paziente, l’esame fisico e i risultati di altri test microbiologici e l’esplorazione per immagini complementari. Un catetere endovenoso è stato considerato la fonte della candidemia quando, in assenza di qualsiasi altro focolaio clinicamente apparente, era presente uno dei seguenti criteri: segni infiammatori locali o suppurazione nel sito di inserimento o una coltura positiva della punta del catetere in cui veniva coltivata la stessa Candida spp. di quella isolata nel sangue periferico. Dal gennaio 2000, il seguente criterio è stato incluso nella definizione di un’infezione del flusso sanguigno correlata al catetere: almeno 2 ore prima la stessa crescita del microrganismo nella coltura del sangue prelevato dal catetere o dalla venipuntura.8,9 Una fonte addominale è stata definita quando la candida era simultanea alla peritonite o all’isolamento di Candida spp. in un drenaggio addominale. Quando non è stato possibile dimostrare un’infezione focale, la fonte è stata classificata come sconosciuta.

La co-morbidità è stata definita come una malattia o una terapia che potrebbe predisporre i pazienti all’infezione, alterare i meccanismi di difesa o causare una compromissione funzionale, come le seguenti: diabete; cirrosi epatica; insufficienza renale; alcolismo (>100 g di alcol ogni giorno); consumatori di droghe iniettate; malattia neoplastica attiva; grave malattia polmonare cronica ostruttiva; grave malattia cardiaca con insufficienza cardiaca sintomatica; grave demenza; e somministrazione di farmaci immunosoppressori (≥20 mg di corticosteroidi ogni giorno su base regolare). La prognosi della malattia di base è stata classificata, secondo i criteri di McCabe e Jackson, come rapidamente fatale (quando la morte era prevista entro ≤3 mesi), infine fatale (quando la morte era prevista entro un periodo di >3 mesi ma <5 anni) e non fatale (quando l’aspettativa di vita era ≥5 anni).10

Il trattamento antimicotico, empirico o definitivo (prima o dopo che i risultati microbiologici e le suscettibilità fossero noti, rispettivamente), è stato considerato appropriato se almeno uno dei farmaci antifungini coinvolti aveva attività in vitro contro un isolato di Candida spp. e la dose e la via di somministrazione erano adeguate. Lo shock è stato definito come una pressione sistolica di <90 mmHg che non rispondeva al trattamento con fluidi o richiedeva una terapia con farmaci vasoattivi.7 La morte è stata considerata correlata all’infezione del flusso sanguigno se si è verificata prima della risoluzione dei sintomi o dei segni o entro 7 giorni dall’inizio della candidemia, e se non c’era altra spiegazione; altrimenti, la morte entro 30 giorni dall’inizio della candidemia è stata considerata non correlata all’episodio.

Follow-up

I pazienti sono stati osservati dalla diagnosi di candidemia fino a 30 giorni dopo, fino alla morte in ospedale o fino alla dimissione.

Analisi statistica

Le analisi statistiche sono state effettuate utilizzando il programma SPSS (versione 14.0; SPSS, Chicago, IL, USA). Le variabili continue sono espresse come media ± SD o mediana (range) secondo la loro omogeneità. Le variabili categoriche sono state confrontate usando il test χ2 o il test esatto di Fisher (quando necessario). Le variabili quantitative sono state confrontate usando il test t di Student-Fisher o l’analisi della varianza (ANOVA). I test non parametrici sono stati utilizzati quando le condizioni di applicazione non erano applicabili. La significatività statistica è stata definita come un valore P a due code <0,05.

Le variabili con P ≤ 0,2 nell’analisi univariata sono state ulteriormente analizzate utilizzando un’analisi multivariata stepwise non condizionata (regressione logistica) per scoprire i fattori indipendenti associati alla mortalità. Ai fini dell’analisi, abbiamo considerato insieme la mortalità correlata e non correlata (entro 30 giorni dall’infezione del flusso sanguigno) e il periodo di studio è stato diviso in due periodi in base all’introduzione dell’echinocandina nella pratica clinica (periodo A, 1994-2003; e periodo B, 2004-2008).

Risultati

Durante i 15 anni di studio, sono state riportate 433 infezioni monomicrobiche del flusso sanguigno da Candida spp. su 15 628 (3%) episodi di emocoltura positivi. La tabella 1 mostra le caratteristiche epidemiologiche e cliniche degli episodi di candidemia inclusi nello studio. La neoplasia ematologica e il cancro degli organi solidi erano le co-morbidità più frequenti. Ci sono stati 399 (92%) casi di acquisizione nosocomiale. Il focus sconosciuto e il catetere sono state le fonti più frequenti di candidemia (55% e 35%, rispettivamente). Un totale di 262 (61%) episodi di candidemia sono stati registrati nel primo periodo di studio (periodo A: 1994-2003) mentre 171 (39%) episodi sono stati inclusi nel secondo periodo (periodo B: 2004-2008). La mortalità è stata notata in 132 casi (30%) in tutta la serie. Ci sono stati 94 (36%) decessi nel periodo A e 38 (22%) decessi nel periodo B (P = 0,03). Candida albicans era la specie più frequente (211; 49% dei casi), seguita da Candida parapsilosis (77; 18%), Candida tropicalis (62; 14%), C. glabrata (50; 12%), C. krusei (20; 5%) e altre specie (13; 3%).

La tabella 2 mostra l’analisi univariata e multivariata dei fattori associati alla mortalità negli episodi di candidemia del periodo A. L’età, la cirrosi epatica, l’insufficienza renale cronica, la prognosi definitiva o rapidamente fatale della malattia sottostante, il focus addominale, la ventilazione meccanica invasiva (IMV) e lo shock erano associati alla mortalità nell’analisi univariata. Tredici casi (5%) non hanno ricevuto una terapia antifungina. Nove di questi 13 casi sono morti nelle prime 24 ore dopo l’isolamento della candida, mentre i restanti 4 pazienti sono sopravvissuti dopo la rimozione del catetere venoso centrale. Centocinquantuno (58%) pazienti hanno ricevuto il fluconazolo come terapia antifungina e 89 (34%) casi sono stati trattati con amfotericina B. Ci sono stati 41 decessi tra i pazienti trattati con fluconazolo (27%) e 41 (46%) tra i pazienti trattati con amfotericina B (P = 0,003). Nell’analisi multivariata, i fattori di rischio indipendenti associati alla mortalità nel periodo A erano: l’età, la cirrosi epatica, la prognosi della malattia di base in ultima analisi o rapidamente fatale e lo shock. L’infezione del flusso sanguigno legata al catetere e l’uso del fluconazolo come terapia antifungina definitiva (OR = 0,31, 95% CI = 0,16-0,60, P = 0,001) erano significativamente associati a un esito migliore.

La tabella 3 mostra l’analisi univariata e multivariata dei fattori associati alla mortalità negli episodi di candidemia del periodo B. L’età, il cancro degli organi solidi, l’insufficienza renale cronica, la prognosi definitiva o rapidamente fatale della malattia sottostante, il focus addominale, l’IMV e lo shock erano caratteristiche associate alla mortalità nell’analisi univariata. Undici casi (6%) non hanno ricevuto una terapia antimicotica per motivi simili a quelli descritti in precedenza (otto pazienti sono morti 24 ore dopo l’episodio di candidemia). Centotredici pazienti hanno ricevuto un triazolo (26 morti, 23%), 30 un’echinocandina (21 caspofungina, 9 anidulafungina, 3 morti, 10%, P = 0,08) e 9 (0 morti) sono stati trattati con terapia combinata (echinocandina e triazolo). La tabella 4 mostra le principali caratteristiche cliniche dei pazienti secondo la terapia con triazolo o echinocandina. Nell’analisi multivariata, i fattori di rischio indipendenti associati alla mortalità nel periodo B erano: l’età, l’insufficienza renale cronica, una prognosi della malattia di base definitivamente o rapidamente fatale e lo shock. L’uso dell’echinocandina come monoterapia antifungina definitiva era associato a un esito migliore (OR = 0,41, 95% CI = 0,13-1,12, P = 0,07); quando l’echinocandina era usata da sola o in regimi terapeutici combinati la differenza era statisticamente significativa (OR = 0.22, 95% CI = 0,06-0,81, P = 0,02).

Tabella 5 mostra gli isolati di Candida spp., il trattamento antifungino e l’esito riportato nel periodo B.

Discussione

Secondo i nostri risultati, il tasso di mortalità degli episodi di candidemia è diminuito significativamente durante il periodo di studio: dal 36% di casi nel periodo iniziale di 10 anni al 22% nell’ultimo periodo di 5 anni. Questa mortalità più bassa coincide con l’introduzione dell’echinocandina nella terapia e con la diminuzione dell’uso delle formulazioni di amfotericina B. Nel primo periodo di tempo analizzato, la mortalità dei pazienti trattati con amfotericina B (46%) è stata superiore a quella dei pazienti che hanno ricevuto fluconazolo (27%). Questa differenza era statisticamente significativa nell’analisi univariata e multivariata. Durante il secondo periodo di studio, la mortalità dei pazienti trattati con un triazolo era simile a quella del periodo precedente (23%), mentre la mortalità dei pazienti trattati con un’echinocandina era del 10%. I pazienti che ricevevano echinocandine mostravano una maggiore frequenza di neutropenia e una minore incidenza di C. albicans rispetto ai pazienti che ricevevano fluconazolo. Non sono state osservate differenze significative nelle restanti caratteristiche dei pazienti secondo la terapia. Nell’analisi multivariata, l’uso dell’echinocandina, da sola o in combinazione con un triazolo, era un fattore indipendente associato a un esito migliore. Reboli et al.3 hanno riferito che l’efficacia dell’anidulafungina era superiore a quella del fluconazolo nel trattamento della candidosi invasiva. È importante notare che il tasso di mortalità riportato in quest’ultimo studio (31,4% nel gruppo fluconazolo e 22,8% nel gruppo anidulafungina) era superiore a quello riportato nel presente studio (23% e 10%, rispettivamente). Questa discrepanza nel tasso di mortalità potrebbe essere causata da differenze nella gravità dell’infezione iniziale o nelle caratteristiche dei pazienti. Tuttavia, la mortalità era più bassa nel gruppo che riceveva il trattamento con l’echinocandina in entrambi gli studi, probabilmente a causa della sua attività fungicida e concentrazione-dipendente contro le specie di Candida e la sua eccellente tollerabilità.11

Nel nostro studio, l’età, lo shock settico, la cirrosi epatica, la prognosi finale o rapidamente fatale della malattia sottostante e l’insufficienza renale cronica erano fattori di rischio indipendenti per la mortalità. La candidiemia legata al catetere era associata a un esito migliore nel primo periodo dello studio. Tuttavia, questa osservazione non è stata riprodotta nel secondo periodo dello studio probabilmente a causa della riduzione globale della mortalità nella nostra serie. D’altra parte, il numero di pazienti che hanno ricevuto un’echinocandina era insufficiente per analizzare l’efficacia secondo le diverse specie di Candida. La mortalità dei pazienti con infezione da C. albicans, C. tropicalis o C. glabrata che hanno ricevuto un’echinocandina era inferiore a quella osservata nei casi trattati con un triazolo. Tuttavia, 1 paziente su 13 (8%) con infezione da C. parapsilosis trattato con fluconazolo è morto rispetto a 1 su 7 (14%) trattati con un echinocandin.

Ci sono diversi limiti potenziali al nostro studio. In primo luogo, il periodo di studio è di 15 anni e probabilmente le caratteristiche relative all’assistenza sanitaria sono cambiate durante gli anni analizzati, oltre ai cambiamenti nel trattamento antifungino. Tuttavia, abbiamo diviso lo studio in due periodi per effettuare un’analisi statistica più omogenea. La seconda limitazione è che la selezione del trattamento antimicotico non era casuale come conseguenza delle caratteristiche dello studio intrinseche al progetto. D’altra parte, non abbiamo dati sulla via di somministrazione iniziale del triazolo e sulla sua durata, ma probabilmente è stato somministrato per via parenterale nella maggior parte dei casi. La pratica attuale nel nostro ospedale è la somministrazione di triazolo orale di prima linea solo nei casi con infezione lieve o moderata.

In conclusione, i risultati del presente studio hanno dimostrato che i pazienti con candida che sono stati trattati con echinocandina hanno un risultato migliore di quelli che ricevono il triazolo come monoterapia. Questi risultati coincidono con le ultime linee guida della Infectious Diseases Society of America (IDSA) per il trattamento della candidosi invasiva, dove l’Expert Panel favorisce un’echinocandina per i pazienti con malattia da moderatamente grave a grave.5

Finanziamento

Questo lavoro è stato fatto senza alcun sostegno finanziario.

Dichiarazioni di trasparenza

Conflitti di interesse: nessuno da dichiarare.

Riconoscimenti

Questo studio è stato parzialmente presentato alla Quarantanovesima Conferenza Interscienza sugli Agenti Antimicrobici e la Chemioterapia, San Francisco, 2009 (M-1036).