Abstract

Le prove recenti di grandi studi di coorte suggeriscono che esiste una maggiore incidenza di cancro nelle persone con diabete di tipo 2 (DM2). Tuttavia, ad oggi, le potenziali ragioni di questa associazione rimangono poco chiare. L’iperglicemia, la caratteristica più importante del diabete, può essere responsabile della fornitura di glucosio in eccesso per queste cellule affamate di glucosio, e contribuisce alla resistenza all’apoptosi, oncogenesi e resistenza delle cellule tumorali alla chemioterapia. Considerando le associazioni tra diabete e tumori maligni, l’effetto dell’iperglicemia sulla progressione del cancro nei pazienti oncologici con glicemia anormale non dovrebbe essere trascurato. In questo articolo, descriviamo il ruolo che l’iperglicemia gioca nella progressione del cancro e nel trattamento e illustriamo che l’iperglicemia può contribuire a un fenotipo più maligno delle cellule tumorali e portare alla resistenza ai farmaci. Pertanto, il controllo dell’iperglicemia può avere importanti implicazioni terapeutiche nei pazienti con cancro.

1. Introduzione

L’iperglicemia, o glicemia alta, è una condizione in cui una quantità eccessiva di glucosio circola nel sangue che si sviluppa quando il corpo ha troppo poca insulina o quando il corpo non può usare correttamente l’insulina. Un certo numero di condizioni mediche possono causare iperglicemia, tra cui il diabete mellito (DM), l’obesità, la pancreatite, lo stress cronico e il cancro. È interessante notare che le prove epidemiologiche esistenti hanno indicato che tutte queste condizioni legate all’iperglicemia sono probabilmente associate alla tumorigenesi o alla progressione del tumore. Al giorno d’oggi, i ricercatori si concentrano principalmente sugli impatti dell’iperglicemia su occhi, reni, nervi e cuore; poca attenzione è stata dedicata al ruolo dell’iperglicemia nel cancro. Data la prevalenza di condizioni legate all’iperglicemia esistenti nei pazienti oncologici, la relazione tra iperglicemia e cancro dovrebbe suscitare abbastanza attenzione.

Il DM è la condizione medica più comune responsabile dell’iperglicemia. Nei pazienti con DM, i livelli di glucosio nel sangue aumentano o perché c’è una quantità insufficiente di insulina nel corpo o il corpo non può usare bene l’insulina. Il diabete mellito ha una prevalenza attuale di 347 milioni di persone in tutto il mondo, e questo numero continuerà ad aumentare. L’evidenza epidemiologica in passato ha suggerito che le persone con diabete sono a rischio significativamente più elevato per molti tipi di cancro. È stato riconosciuto che il diabete gioca un ruolo cruciale nello sviluppo di tumori maligni degli organi solidi, tra cui fegato, pancreas, colon-retto, seno, endometrio e vescica. Tra questi tumori, il cancro del fegato e il cancro del pancreas (PC) mostrano la più forte associazione con DM2. Una recente meta-analisi di 23 articoli ha dimostrato un aumento del 41% della mortalità per cancro legato ai tumori dell’endometrio, della mammella e del colon-retto nei pazienti con diabete preesistente rispetto agli individui normoglicemici. Così, molti studi hanno fornito prove coerenti sull’associazione del diabete con un aumentato rischio di cancro. Al contrario, il diabete si verifica più frequentemente nei pazienti con cancro che nella popolazione generale; pertanto, il diabete di nuova insorgenza può essere un indicatore precoce di cancro subclinico.

Seguendo l’iperglicemia, che è stata segnalata per la prima volta nei pazienti con cancro nel 1885, i tessuti tumorali sono stati trovati a sostenere tassi più elevati di utilizzo del glucosio rispetto a quello nei tessuti normali da Warburg et al. nel 1920 . I pazienti con vari tipi di cancro sono stati esaminati in molti studi clinici per la prova di anomalie nel metabolismo dei carboidrati. L’evidenza clinica ha indicato un’associazione positiva tra neoplasia e concomitanti anomalie nel metabolismo del glucosio. Inoltre, diversi gruppi hanno descritto meccanismi cellulari specifici associati all’assorbimento del glucosio nei tessuti maligni. La maggior parte dei tessuti maligni ha un aumento dell’assorbimento del [18F] fluodeossiglucosio (18F-FDG) associato a un aumento del tasso di glicolisi e del trasporto del glucosio. L’aumento di 18F-FDG uptake notato nel tessuto maligno è legato in modo complesso all’attività proliferativa del tessuto maligno e il numero di cellule tumorali vitali.

L’evidenza crescente suggerisce una stretta associazione tra diabete e vari tumori maligni; tuttavia, i potenziali collegamenti biologici tra le due malattie sono incompleti. Dato che l’iperglicemia è la caratteristica biologica più importante del DM e del cancro che sono composti da cellule affamate di glucosio, non è difficile immaginare che l’iperglicemia possa giocare un ruolo importante durante la progressione del cancro nei pazienti con DM. Qui, rivediamo l’evidenza disponibile della relazione tra iperglicemia e diverse caratteristiche biologiche del cancro. Sembra che l’iperglicemia possa contribuire a un fenotipo più maligno delle cellule tumorali, compresa la proliferazione, l’inibizione dell’apoptosi, le metastasi, l’invasione perineurale, la resistenza alla chemioterapia e l’intolleranza alla chemioterapia (Figura 1).

Figura 1

L’iperglicemia contribuisce a fenotipi maligni delle cellule tumorali. Ci sono sempre più prove che suggeriscono l’esistenza di un legame tra cancro e diabete mellito. Indipendentemente da altri fattori metabolici condivisi, l’iperglicemia, la caratteristica più tipica del diabete, può essere una ragione per spiegare la prevalenza di incidenza del cancro nei pazienti con diabete mellito. La ricerca mostra che l’iperglicemia può contribuire ad una maggiore capacità di proliferazione, inibizione dell’apoptosi, metastasi, invasione perineurale, resistenza alla chemioterapia e intolleranza alla chemioterapia.

2. Iperglicemia e proliferazione delle cellule tumorali

Il glucosio è specificamente richiesto per soddisfare le esigenze metaboliche delle cellule tumorali a proliferazione rapida. È noto che il glucosio è una forza motrice primaria per la crescita delle cellule tumorali da più di due decenni. Il ruolo di promozione dell’iperglicemia sulla proliferazione del cancro non è difficile da capire.

L’iperglicemia è spesso accompagnata da iperinsulinemia nelle persone con DM2. I saggi di proliferazione hanno rivelato che alti livelli di glucosio (11 mM) e insulina (100 ng/mL) hanno promosso la proliferazione delle linee cellulari tumorali HT29 (carcinoma del colon umano), SW480 (carcinoma colorettale umano), MCF-7 (adenocarcinoma mammario umano), MDA MB468 (adenocarcinoma mammario umano), PC3 (carcinoma prostatico umano), e T24 (carcinoma vescicale umano) . Inoltre, l’aggiunta di glucosio orale, iniezioni di insulina, o entrambi esposti effetto di promozione sulla crescita del tumore mammario nei ratti. Studi recenti hanno dimostrato che l’insulina promuove la progressione del cancro aumentando le capacità metaboliche delle cellule tumorali. Poiché il glucosio elevato e l’insulina elevata possono indurre la proliferazione delle cellule tumorali attraverso meccanismi diversi, il controllo dei livelli di glucosio nel sangue e dei livelli di insulina al livello appropriato sarebbe vantaggioso nei pazienti affetti da cancro con DM.

In condizioni di iperglicemia, gli studi hanno trovato non solo una maggiore espressione del recettore del collagene, ma anche una chinasi legata all’integrina e altre chinasi che regolano molti processi cellulari, compresa la crescita e la proliferazione . Ci sono alcune prove che il diabete potrebbe promuovere la proliferazione delle cellule PC. Chu et al. hanno esaminato le cartelle di pazienti resecati per PC e hanno scoperto che il diabete preesistente è associato a una ridotta sopravvivenza nei pazienti sottoposti a resezione per PC. Inoltre, i PC con diabete di nuova insorgenza possono mostrare un aumento delle dimensioni del tumore e una ridotta sopravvivenza post-resezione. Quando le cellule di carcinoma pancreatico H2T del criceto sono state impiantate nei sacchetti delle guance dei criceti siriani, le dimensioni del tumore, il peso e il contenuto totale di DNA erano significativamente maggiori negli animali con diabete, dimostrando che il diabete sembra promuovere la crescita delle cellule di PC nel criceto.

L’aumento della produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) dai mitocondri è la causa principale delle complicazioni iperglicemiche (Figura 2). Negli individui diabetici, l’iperglicemia nelle cellule sensibili provoca la sovrapproduzione di superossido dalla catena di trasporto degli elettroni mitocondriale. Livelli elevati di ROS possono portare a mutazioni del DNA cellulare e possono, quindi, giocare un ruolo importante nell’inizio e nella progressione della carcinogenesi multistadio. Ancora più importante, la generazione di ROS è stata richiesta per la crescita indipendente dall’ancoraggio indotta da K-Ras attraverso la regolazione della via di segnalazione ERK MAPK.

Figura 2

Meccanismo degli eventi cellulari indotti dal glucosio elevato nelle cellule tumorali. Il glucosio elevato (iperglicemia) genera ROS cellulari principalmente attraverso il metabolismo mitocondriale; i ROS elevati attivano la cascata MAPK, che causa eventi cellulari inducendo la trascrizione dei geni correlati. Inoltre, il glucosio elevato può indurre l’attivazione della proteina chinasi C (PKC) attraverso vie dirette e indirette. Si ipotizza anche che l’alto glucosio possa indurre la trascrizione di EGF e la transattivazione di EGFR, contribuendo a vari comportamenti biologici delle cellule tumorali. L’upregolazione di GDNF mediata dall’alto glucosio può anche coinvolgere in diversi eventi cellulari attraverso la cascata GDNF/RET.

L’iperglicemia attiva anche specificamente il metabolismo dei polioli con una conseguente diminuzione dell’attività della Na+/K+-ATPasi nelle cellule epiteliali del dotto pancreatico. Inoltre, Tingstedt et al. hanno scoperto che la proteina I-alfa del gene rigenerante (REG) era espressa in modo preferenziale nei tessuti cancerosi e nelle cellule di pazienti affetti da PC con diabete, e la sovraespressione di questa proteina ha determinato un’accelerazione della proliferazione cellulare e di conseguenza la crescita tumorale in vitro e in vivo. Inoltre, la concentrazione di glucosio può essere un fattore importante nella proliferazione delle cellule del cancro al seno, e la prevalenza del cancro al seno è alta nei pazienti diabetici. Gli effetti del glucosio sulla proliferazione delle cellule del cancro al seno sono stati valutati esaminando il tempo di raddoppio delle cellule, la sintesi del DNA, il livello delle proteine legate al ciclo cellulare, l’espressione dell’isoenzima della proteina chinasi C (PKC) e i sottotipi del recettore attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR) sono stati determinati dopo l’esposizione al glucosio a concentrazioni normali (5,5 mM) e alte (25 mM) nelle cellule del cancro al seno umano MCF-7. Nelle cellule MCF-7, il glucosio elevato ha stimolato la proliferazione cellulare come dimostrato da un aumento della sintesi del DNA e l’espressione di cdk2 e della ciclina D1. I livelli proteici di PKC-α, PPARγ e PPARα sono stati upregolati in seguito al trattamento con glucosio elevato nelle cellule MCF-7 sensibili ai farmaci. Questi risultati hanno suggerito che l’iperglicemia aumenta la proliferazione delle cellule del cancro al seno attraverso una progressione accelerata del ciclo cellulare con l’upregolazione di cdk2 e della ciclina D1. Inoltre, il nostro gruppo ha studiato gli effetti di proliferazione cellulare del fattore neurotrofico derivato dalle cellule gliali (GDNF) e l’espressione del suo recettore tirosin-chinasico RET in cellule BxPC-3 e MIA PaCa-2 con esposizione a diverse concentrazioni di glucosio. La proliferazione di entrambe le linee cellulari BxPC-3 e MIA PaCa-2 è stata influenzata dal glucosio in modo concentrazione-dipendente. L’espressione definita di GDNF e RET è stata rilevata in entrambe le linee cellulari. La concentrazione di glucosio potrebbe alterare l’espressione di GDNF e RET in maniera concentrazione-dipendente in modo corrispondente a un’alterazione della proliferazione cellulare. L’upregulation di GDNF e l’interazione ligando-recettore RET potrebbe partecipare alla progressione del cancro indotta dal glucosio (Figura 2). Inoltre, abbiamo dimostrato che la capacità proliferativa delle cellule BxPC-3 e Panc-1 è stata aumentata dal glucosio alto in modo concentrazione-dipendente. Inoltre, l’effetto di promozione di alti livelli di glucosio sulla trascrizione e la secrezione di EGF ma non sui suoi recettori in queste linee cellulari PC è stato rilevato utilizzando un anticorpo neutralizzante EGF e RT-PCR. Inoltre, la transattivazione dell’EGFR è indotta da alti livelli di glucosio in modo dipendente dalla concentrazione e dal tempo nelle cellule PC in presenza di un anticorpo neutralizzante l’EGF. Questi risultati suggeriscono che alti livelli di glucosio promuovono la proliferazione delle cellule PC attraverso l’induzione dell’espressione di EGF e la transattivazione di EGFR.

3. Iperglicemia e apoptosi delle cellule tumorali

L’apoptosi, un processo geneticamente regolato che è essenziale per mantenere l’omeostasi individuale, è fuori controllo nel cancro. La resistenza all’apoptosi è uno dei tratti distintivi delle cellule tumorali. La condizione di glucosio elevato è facile da indurre l’apoptosi nelle cellule normali. Tuttavia, il metabolismo del glucosio protegge le cellule tumorali dall’apoptosi mediata dal citocromo C.

Recenti studi in vitro suggeriscono che un importante meccanismo per il miglioramento del metabolismo del glucosio nelle cellule di carcinoma coinvolge la sovraespressione dei trasportatori transmembrana del glucosio. Cambiamenti nel metabolismo del glucosio sono stati trovati anche in molti tumori, causando una maggiore produzione di lattato. Il lattato elevato all’interno delle cellule tumorali indica un cambiamento nel metabolismo del glucosio dall’utilizzo aerobico a quello anaerobico del glucosio, che è stato descritto per la prima volta da Warburg (1956). La moderna biologia molecolare ha portato a una rinascita dell’effetto Warburg. Un aumento permanente dell’utilizzazione anaerobica del glucosio nei tumori primari è una caratteristica delle cellule tumorali più aggressive. Una ridotta respirazione mitocondriale e un’aumentata conversione del glucosio in lattato, combinata con una maggiore secrezione di lattato, sono associate all’acidificazione di un tumore e del suo ambiente. Questa condizione si trasforma in un vantaggio per le cellule tumorali con resistenza all’acidosi come realizzato da una maggiore attività del trasportatore H+ (ad esempio, scambiatore Na+/H+). Tuttavia, nei tessuti non maligni, un microambiente acido è normalmente tossico per le cellule dei mammiferi, in genere con conseguente apoptosi attraverso l’attivazione delle caspasi.

Metformina, un farmaco antidiabetico orale della classe dei biguanidi, è il farmaco di prima linea di scelta per il trattamento del DM2. Gli effetti di promozione dell’apoptosi della metformina su diversi tipi di cancro (ad esempio, il cancro alle ovaie, il cancro al seno e il cancro ai polmoni) attraverso l’aumento dei geni apoptotici sono stati dimostrati in precedenza. Tuttavia, l’apoptosi delle cellule tumorali indotta dalla metformina è stata impedita in condizioni di alto glucosio in un modello di tumorigenesi mammaria indotta da carcinogeni. Questi dati indicano che l’iperglicemia può proteggere le cellule tumorali dal processo di apoptosi e quindi il fallimento nel mantenere l’omeostasi del glucosio può promuovere un fenotipo di cancro più aggressivo.

4. Iperglicemia e metastasi delle cellule tumorali

Metastasi, che è considerato un passo vitale nella progressione del cancro, pone il più grande problema per il trattamento del cancro ed è la causa principale delle morti associate al cancro. Gli studi epidemiologici hanno dimostrato che le metastasi a distanza sono responsabili di quasi il 90% delle morti per cancro.

Da quando le metastasi sono state studiate, sono stati proposti modelli e concetti su come funziona il processo della malattia metastatica. Questi includono l’ipotesi del “seme e del terreno” in cui una popolazione di cellule tumorali sono considerate come semi che richiedono un microambiente d’organo adatto, chiamato “terreno”, per sopravvivere al di fuori del tumore primario e crescere come metastasi. Nel sito del tumore primario, le cellule tumorali reingegnerizzate si trasformano in un fenotipo invasivo per penetrare lo stroma tumorale ed entrare nella circolazione sanguigna o nel sistema linfatico tramite intravasazione. Nelle lesioni secondarie, una nicchia premetastatica confortevole deve poi essere stabilita per i “semi” itineranti che formano macrometastasi.

Studi recenti hanno rivelato che l’iperglicemia è associata alle metastasi e potrebbe contribuire a reingegnerizzare le cellule tumorali nelle lesioni primarie. Uno studio epidemiologico ha dimostrato che, nei pazienti affetti da cancro con DM2 o iperglicemia, la percentuale di recidiva del tumore, metastasi o esito fatale è maggiore rispetto ai pazienti senza malattia metabolica. Inoltre, la metformina, il farmaco antidiabetico più frequentemente usato, inibisce la migrazione e l’invasione delle cellule attenuando la funzione delle cellule staminali del cancro (CSC) mediata dalla deregolazione dei miRNA tra cui let-7a, let-7b, miR-26a, miR-101, miR-200b, e miR-200c, che sono tipicamente persi nella PC. Inoltre, il trattamento con metformina regola anche il fenotipo delle cellule staminali del cancro al seno CD44+/CD24- diminuendo l’espressione dei fattori chiave EMT tra cui i fattori di trascrizione ZEB, Twist e Slug e la citochina TGF-beta.

Vairaktaris et al. hanno studiato la base molecolare dell’associazione tra cancro orale e diabete (tipo I) in un modello di ratto indotto da una singola iniezione intraperitoneale di streptozotocina sciolta in tampone salino. Questo gruppo ha osservato che, sebbene l’espressione di E26 transformation specific-1 (ets-1) sia stata osservata in ratti diabetici e normali, la sua espressione era più alta nei ratti diabetici che in quelli normali in diversi stadi del cancro. È ampiamente riconosciuto che ets-1 codifica un fattore di trascrizione che è coinvolto nella regolazione trascrizionale di diversi geni implicati nell’invasione tumorale e nella metastasi, come la collagenasi I, la stromelysina e l’attivatore plasminogeno urochinasi. Ets-1 è stato implicato nel carcinoma squamoso orale umano (OSCC), e i livelli di Ets-1 sembrano correlare bene con il grado di invasività e metastasi.

Negli ultimi anni, la transizione epiteliale-mesenchimale (EMT) ha ricevuto sufficiente attenzione nelle metastasi. Le cellule tumorali sottoposte a EMT ottengono proprietà invasive e penetrano nel tessuto circostante, portando alla creazione di un microambiente adatto alla proliferazione del cancro e alle metastasi. Accumulando dati e studi hanno esaminato la relazione tra EMT e iperglicemia, per lo più concentrandosi sul danno renale diabetico, malattia vascolare diabetica e dialisi peritoneale. Purtroppo, poca attenzione è stata focalizzata sul ruolo dell’iperglicemia nell’indurre il fenotipo EMT delle cellule tumorali. I nostri risultati hanno dimostrato che il glucosio elevato potrebbe aumentare la produzione di ROS nelle linee cellulari PC BxPC-3 e Panc-1, che porta ulteriormente alla motilità e invasività delle cellule. Abbiamo ipotizzato che l’iperglicemia faciliti le metastasi di PC attraverso l’induzione EMT e la distruzione vascolare attraverso lo stress ossidativo.

5. Iperglicemia e invasione perineurale nel cancro

L’invasione perineurale (PNI) è definita come la presenza di cellule tumorali negli spazi epineurali, perineurali ed endoneurali del foglio neuronale e intorno ai nervi. La PNI è un’entità patologica distinta che può essere osservata in assenza di invasione linfatica o vascolare, ed è associata a un comportamento tumorale aggressivo e a un esito clinico peggiore. Studi recenti hanno dimostrato che l’iperglicemia potrebbe facilitare la PNI in diversi tumori, in particolare il carcinoma pancreatico.

Il meccanismo della PNI nel cancro non è chiaro. Ci sono due teorie prominenti che includono il “percorso di bassa resistenza”. Ci sono tre siti carenti intorno al perinevrio: vicino alla terminazione del nervo, nel sito invaso dai vasi sanguigni presenti nei nervi, e nel sito invaso dalla fibra reticolare . Molti studi precedenti presumevano che le cellule tumorali crescono lungo il “percorso di bassa resistenza”, e il percorso serve come via per la loro migrazione a distanza. Un’altra possibile spiegazione del PNI nella PC è l’interazione di segnalazione reciproca. Più recentemente, gli studi hanno dimostrato che la PNI può coinvolgere interazioni di segnalazione reciproca tra le cellule tumorali e i nervi. Queste cellule tumorali invasive possono aver acquisito la capacità di rispondere a segnali proinvasivi all’interno dell’ambiente nervoso periferico. Il rilevamento di un aumento dei fattori neurotrofici come il fattore di crescita nervosa (NGF), il fattore neurotrofico derivato dalle cellule gliali (GDNF), il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF), le molecole di adesione delle cellule neurali (NCAM), la glicoproteina associata alla mielina (MAG) e le chemochine nei nervi intrapancreatici e nelle cellule tumorali e i loro recettori sulle cellule tumorali hanno portato a una maggiore attenzione a queste molecole negli ultimi anni. NGF e il suo recettore TrkA sono i più ampiamente osservati tra questi fattori. La coppia recettore-ligando è sovraespressa nelle linee cellulari di PC e nel perinevrio dei nervi periferici. Il legame di NGF a TrkA porta all’attivazione della via di segnalazione p44/42 MAPK, la promozione della crescita delle cellule tumorali, l’aumento dell’invasività e delle metastasi, e infine la mediazione di PNI.

Uno studio recente su 61 tumori pancreatici resecati ha usato l’istopatologia per indagare molte sezioni consecutive di campioni tumorali, e lo studio ha riportato un tasso di PNI dell’86,9% (53/61) nei pazienti con PC. I pazienti diabetici 93,75% (15/16) avevano una frequenza significativamente più alta di PNI rispetto ai pazienti non diabetici 84,44% (38/45). Un grande studio retrospettivo su 544 pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico resecato chirurgicamente ha osservato risultati simili. Il diabete o l’alterata tolleranza al glucosio è spesso presente in concomitanza nei pazienti con PC ed è associato a una prognosi peggiore. La lesione dei nervi è una complicazione ben nota del diabete ed è caratterizzata da una neuroinfiammazione. L’iperglicemia nel diabete può causare un aumento fino a 4 volte dei livelli di glucosio neuronale. Se esistono episodi persistenti di iperglicemia, allora il metabolismo intracellulare del glucosio porta al danno neuronale. È ipotizzabile che, in condizioni iperglicemiche, un aumentato livello di stress ossidativo e fattori proinfiammatori provochi danni ai nervi e una risposta infiammatoria, che facilita contemporaneamente la proliferazione delle cellule tumorali, la migrazione e le metastasi. Li et al. hanno rivelato che il danno nervoso e la rigenerazione si verificano contemporaneamente nel microambiente tumorale dei pazienti con PC con iperglicemia; questo evento simultaneo può aggravare il processo di invasione perineurale. L’espressione anormale di NGF e p75 può anche essere coinvolta in questo processo e successivamente portare ad un tasso inferiore di chirurgia curativa. In studi recenti, i ricercatori hanno scoperto che l’invasione nervosa dipende dalla secrezione di GDNF e dall’attività della proteina chinasi attivata da mitogeno. I corecettori GDNF RET e GFRα1 erano altamente espressi nei carcinomi pancreatici umani dalla stessa popolazione di cellule. Le concentrazioni di glucosio potrebbero alterare l’espressione di GDNF e RET in modo concentrazione-dipendente, e l’iperglicemia potrebbe upregolare l’interazione tra GDNF e il recettore ligando RET.

In conclusione, l’iperglicemia potrebbe promuovere PNI in diversi tumori, in particolare il carcinoma pancreatico. Il glucosio elevato ha causato la demielinizzazione e la degenerazione assonale dei nervi, che facilitano l’invasione delle cellule tumorali nei nervi e hanno aumentato le interazioni tra nervi e cellule tumorali aumentando l’espressione di citochine come GDNF.

6. Iperglicemia nella terapia del cancro

Oltre agli effetti dell’iperglicemia sul comportamento biologico delle cellule tumorali, è stata osservata la prevalenza dell’iperglicemia transitoria durante la chemioterapia di induzione, e le prove esistenti hanno rivelato un altro ruolo dell’iperglicemia nel trattamento del tumore. È stato dimostrato che l’iperglicemia durante la chemioterapia per i tumori ematologici e solidi è correlata ad una maggiore tossicità; quindi, sembra che un migliore controllo glicemico durante la chemioterapia potrebbe migliorare la tossicità e l’esito dei pazienti affetti da cancro. Inoltre, l’iperglicemia ha conferito resistenza alla chemioterapia per il cancro al seno ma non per le cellule non maligne, e questa resistenza è stata superata inibendo la sintasi degli acidi grassi (FAS) o la produzione di ceramide.

È noto che i pazienti con DM sono spesso accompagnati da un disturbo dell’immunità innata cellulare, e la risposta immunitaria compromessa può contribuire all’inefficacia del trattamento chemioterapico dei pazienti oncologici. Negli ultimi anni, prove epidemiologiche e di laboratorio hanno dimostrato che alcune farmacoterapie antidiabetiche hanno mostrato effetti eccezionali per la prevenzione e il trattamento del cancro, come la metformina. Anche se alcuni studi hanno rivelato vari meccanismi molecolari per gli agenti ipoglicemici e i loro effetti anticancro, non dovremmo trascurare i loro effetti di abbassamento del glucosio durante il trattamento del cancro perché la maggior parte dei tumori maligni costituiscono cellule affamate di glucosio. Collettivamente, il controllo dell’iperglicemia può avere importanti implicazioni terapeutiche per i pazienti oncologici. Tuttavia, il ruolo dell’iperglicemia nella terapia del cancro e il meccanismo esatto rimangono poco chiari; quindi, ulteriori studi sono necessari in questa arena.

7. Conclusione e direzioni future

L’evidenza crescente ha dimostrato un’alta incidenza di vari tumori maligni nei pazienti con DM2. Sebbene le associazioni condivise tra DM2 mellito e cancro siano state osservate per molto tempo, i possibili fattori alla base del rischio di cancro e della mortalità in questa popolazione ad alto rischio rimangono incerti. In questa revisione, abbiamo discusso gli effetti dell’iperglicemia, la caratteristica chiave del diabete mellito, su vari comportamenti biologici del cancro e sul trattamento del cancro. Oltre a fornire un ricco nutrimento per la crescita del tumore direttamente, il livello di glucosio elevato potrebbe anche indurre l’attivazione di alcune vie di segnalazione, che svolgono tutti ruoli importanti nella progressione del cancro. Inoltre, l’iperglicemia può indurre resistenza e intolleranza alla chemioterapia. Dato l’ampio impatto dell’iperglicemia e la complessità del microambiente, l’effetto dell’iperglicemia sull’intero sistema e ogni componente in un microambiente tumorale non dovrebbe essere trascurato quando si esplora la relazione tra cancro e diabete mellito. Tuttavia, le prove esistenti indicano che i trattamenti di iperglicemia possono avere importanti implicazioni terapeutiche nei pazienti con cancro.

Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano che non c’è alcun conflitto di interessi per quanto riguarda la pubblicazione di questo articolo.

Contributo degli autori

Wanxing Duan e Xin Shen hanno contribuito ugualmente a questo lavoro.

Riconoscimento

Questo lavoro è stato sostenuto da sovvenzioni della National Natural Scientific Foundation of China (no. 81172360 a Qingyong Ma e no. 81201824 a Xuqi Li).