Ogni anno, 1,7 milioni di persone negli Stati Uniti subiscono una lesione cerebrale traumatica (TBI), e quasi l’1,1% degli americani vive con una disabilità legata al TBI.1 I disturbi psichiatrici spesso complicano il corso del recupero dal TBI e si verificano a tassi superiori a quelli della popolazione generale. La depressione maggiore è il disturbo psichiatrico più comune dopo la TBI, colpendo un 29,4% dei pazienti nel primo anno dopo l’incidente.2 La depressione associata alla TBI contribuisce a un più alto rischio di suicidio, alterazione della funzione esecutiva, peggiore reintegrazione sociale e risultati professionali, e diminuzione della qualità della vita.3

Il corso cronico e recidivante della depressione associata alla TBI pone una sfida alla gestione dei pazienti colpiti. Due terzi dei pazienti depressi a 1 anno dopo l’infortunio rimangono tali nel secondo anno, e il rischio di depressione rimane elevato per 20-30 anni dopo l’infortunio.3 In un piccolo studio (N = 21) sull’efficacia del citalopram per prevenire le ricadute in pazienti con depressione associata a TBI rimessa, oltre la metà del campione è ricaduta in un tempo medio di 6 mesi.4 L’alta prevalenza, la cronicità e le conseguenze potenzialmente irreversibili della depressione post-TBI sottolineano l’importanza di sviluppare interventi mirati a questo disturbo.

I lavori precedenti nel campo della depressione associata a TBI si sono concentrati sulle strategie di trattamento. Risultati contrastanti sono stati visti in studi randomizzati controllati (RCT) che esaminano l’efficacia della farmacoterapia per il trattamento della depressione associata a TBI. I risultati di un RCT in doppio cieco su pazienti con depressione associata a TBI che hanno ricevuto da 25 mg a 200 mg di sertralina non hanno mostrato una differenza statisticamente significativa nella gravità dei sintomi depressivi rispetto al placebo dopo 12 settimane di trattamento.5 RCT di trattamenti non farmacologici hanno anche dato risultati incoerenti per quanto riguarda la loro efficacia nel trattamento della depressione associata a TBI.6

In generale, le strategie preventive sono più efficaci degli interventi di trattamento per ridurre il peso di una malattia. Il nostro gruppo ha pubblicato prove preliminari a sostegno dell’efficacia della sertralina per la prevenzione della depressione associata al TBI, ma le strategie preventive per la depressione associata al TBI rimangono poco sviluppate.7

Definizione della prevenzione

I medici possono essere più familiari con i concetti di prevenzione primaria, secondaria e terziaria. La prevenzione primaria si riferisce a interventi che proteggono da una malattia prima della sua insorgenza, mentre la prevenzione secondaria si riferisce a interventi precoci volti a prevenire la progressione della malattia. La prevenzione terziaria si concentra sulle strategie che riducono la morbilità di una malattia dopo la sua insorgenza.

A causa delle sfide di applicare questo schema alla prevenzione dei disturbi psichiatrici, l’Institute of Medicine Committee on the Prevention of Mental Disorders nel 1994 ha raccomandato un nuovo schema di classificazione che comprende strategie preventive universali, selettive e indicate. Se applicato alla depressione associata alla TBI, questo schema enfatizza la prevenzione di un episodio depressivo prima che inizi.

La prevenzione universale si riferisce a strategie che mirano all’intera popolazione; nel caso della depressione associata alla TBI, un esempio potrebbe essere l’applicazione di leggi contro la guida sotto l’influenza per ridurre l’incidenza della TBI e quindi la depressione associata. Gli interventi selettivi si rivolgono a gruppi ad alto rischio. Poiché i pazienti con TBI sono a rischio di depressione, la somministrazione di un intervento a tutti i pazienti con TBI rientra in questa categoria. Infine, la prevenzione indicata si rivolge a pazienti con segni precoci di un disturbo, come quelli con TBI che hanno segni precoci di disturbi dell’umore.

Interventi farmacologici selettivi hanno dimostrato di prevenire la depressione in pazienti con altre condizioni mediche che conferiscono alti tassi di disturbi dell’umore. Gli SSRI hanno dimostrato efficacia nella prevenzione della depressione dopo un ictus acuto e in pazienti con epatite C trattati con interferone.7,8

Una meta-analisi di 32 studi randomizzati controllati che comprende 6214 partecipanti di diverse fasce d’età e comorbidità ha trovato una diminuzione del 21% nell’incidenza di depressione maggiore per i partecipanti esposti a terapie preventive rispetto ai controlli.9 Purtroppo, le strategie preventive per la TBI sono in ritardo rispetto ad altre condizioni mediche.

Interventi preventivi per la depressione associata alla TBI

Pochi ricercatori hanno esaminato l’efficacia degli interventi preventivi per la depressione associata alla TBI come risultato primario. Data la tollerabilità della sertralina in pazienti con depressione associata a TBI, il nostro gruppo ha condotto un RCT in doppio cieco, controllato con placebo, esaminando l’efficacia dei farmaci per la prevenzione selettiva della depressione associata a TBI.7

Una caratteristica unica del nostro studio è stata la somministrazione di un’intervista semi-strutturata per escludere attivamente i partecipanti con disturbi depressivi, d’ansia o psicotici al momento dell’arruolamento. Inoltre, i partecipanti con storie di disturbi dell’umore dovevano essere in remissione da almeno un anno. Ulteriori criteri di esclusione includevano l’uso di antidepressivi entro 6 mesi prima della lesione; fallimento storico di una prova adeguata di sertralina; o una storia di effetti avversi da sertralina che ha richiesto la sua interruzione.

I partecipanti sono stati randomizzati con uno schema di randomizzazione di blocchi permutati a sertralina, titolato in 10 giorni a 100 mg al giorno, o al placebo per 24 settimane. I partecipanti sono stati valutati di persona al basale, 2 settimane, 4 settimane e successivamente ogni 4 settimane. Un’intervista semi-strutturata è stata condotta al telefono a 6-, 10-, 14-, 18- e 22 settimane. Se un partecipante ha riportato un sintomo di ancoraggio per un disturbo depressivo nelle 2 settimane precedenti, è stato valutato di persona con la stessa intervista semi-strutturata. I partecipanti che hanno accertato di avere un disturbo dell’umore da psichiatri esperti sono stati interrotti dallo studio e indirizzati a cure psichiatriche di routine.

Il campione finale randomizzato consisteva di 94 partecipanti, circa due terzi dei quali avevano una TBI lieve-complicata o moderata. I meccanismi più comuni di TBI nel nostro campione erano cadute (48%) e incidenti d’auto (38%). I partecipanti nei gruppi sertralina (n = 48) e placebo (n = 46) erano simili in termini di demografia, gravità delle lesioni, meccanismi di lesioni, funzionamento cognitivo, disabilità, esposizione a interventi di riabilitazione, e le misure di ansia, apatia, e sintomi PTSD.

Nel corso dello studio, un disturbo depressivo sviluppato in 3 partecipanti (6.3%) nel gruppo sertralina contro 10 partecipanti (21.7%) (Figura). L’analisi intention-to-treat ha rivelato che il rischio di sviluppare depressione per i partecipanti che ricevono placebo era circa 4 volte che i partecipanti che ricevono sertralina (HR = 3.6, 95% CI, 1.1-16.2), Likelihood Ratio Test Ï2 (1) = 4.6, P = .031). Il numero necessario per trattare (NNT) per beneficiare a 24 settimane era 5,9 (95% CI, 3,1-71,1). L’effetto del trattamento è rimasto significativo dopo aver controllato il punteggio della Glasgow Coma Scale, la storia dei disturbi da uso di alcol e la storia dei disturbi dell’umore.

Tutti i casi incidenti di depressione avevano caratteristiche di depressione maggiore. Anche se i sintomi d’ansia concomitanti erano comuni, questi partecipanti non hanno soddisfatto i criteri per un disturbo d’ansia. Solo un partecipante ha sviluppato un’ideazione suicida nel gruppo placebo. Le probabilità di secchezza delle fauci (odds ratio, 7.2; 90% CI, 1.9-27.6; P = .01) e diarrea (odds ratio, 2.3; 90% CI, 1.0-5.5; P = .10) erano più alte per i partecipanti che ricevevano sertralina, ma nel complesso, sertralina era ben tollerata.

In un’analisi di sottogruppo di partecipanti senza un disturbo dell’umore identificato (n = 67), la sertralina non ha avuto un impatto significativo su attenzione, memoria di lavoro, memoria episodica, controllo esecutivo, inibizione o velocità di elaborazione rispetto al placebo. È interessante notare che, sebbene si pensi che gli SSRI esacerbino l’apatia, il gruppo di sertralina ha mostrato una diminuzione dei sintomi di apatia misurati dalla scala di valutazione dell’apatia rispetto al gruppo placebo che ha mostrato un aumento dei punteggi di apatia (F = 4,73; P = .033).

A nostra conoscenza, l’unico altro RCT in doppio cieco, controllato con placebo di un intervento farmacologico per la prevenzione della depressione associata a TBI ha esaminato l’effetto della sertralina in un campione di pazienti con TBI prevalentemente grave.10 In questo studio, i partecipanti sono stati randomizzati a sertralina 50 mg (n = 49) o placebo (n = 50) per 3 mesi e sono stati valutati per la depressione a 3, 6 e 12 mesi post-iscrizione. Secondo l’analisi intention-to-treat, l’incidenza cumulativa della depressione (definita da un punteggio di cutoff di 6 sulla versione a 6 voci della Hamilton Depression Scale) a 3 mesi di follow-up era inferiore con sertralina rispetto al placebo (Ï2 5.16, P = .024). Tuttavia, questa differenza non era più significativa a 12 mesi di follow-up (Ï2 3.69; P = .055).

Questi risultati discordanti possono essere spiegati da diverse differenze metodologiche. Per esempio, la dose e la durata della sertralina in quest’ultimo studio possono essere state insufficienti. È anche plausibile che l’effetto preventivo della sertralina si verifica solo durante l’assunzione dell’antidepressivo. Coerente con i nostri risultati, tuttavia, è stata la mancanza di un miglioramento significativo sulle misure di concentrazione, velocità di elaborazione, memoria o funzione esecutiva nel gruppo sertralina rispetto al placebo a 3 mesi.11

Studi prospettici e controllati di interventi non farmacologici sono carenti.12 In uno studio di Bombardier e colleghi,13 7 telefonate da un care manager di ricerca che ha affrontato problemi in tempo reale centrati sul cliente dopo la dimissione dalla riabilitazione ospedaliera hanno ridotto significativamente i sintomi depressivi a 12 mesi rispetto a un gruppo di controllo. Tuttavia, il 29% del loro campione aveva la depressione al basale.13

Scheenen e colleghi14 hanno confrontato un intervento di 5 sessioni di terapia cognitivo comportamentale con un controllo telefonico in 84 pazienti con TBI lieve e almeno 3 disturbi post-concussivi. L’intervento non ha avuto un effetto statisticamente significativo sull’esito primario del ritorno al lavoro o sulla gravità dei sintomi di depressione e ansia a 6 o 12 mesi. Ulteriori studi di interventi non farmacologici sono garantiti.

Potenziali barriere alla prevenzione

Il successo di un intervento preventivo dipende dalla sua facilità di somministrazione e accettabilità per i pazienti e i medici. L’accettabilità degli interventi farmacologici può essere ostacolata dalla preoccupazione per gli effetti avversi. I risultati del nostro studio sulla sertralina hanno mostrato un modesto aumento delle probabilità di secchezza delle fauci e diarrea rispetto al placebo.7 Tuttavia, a nostra conoscenza, non sono stati riportati effetti avversi più gravi degli SSRI in studi di trattamento e prevenzione su pazienti con TBI, tra cui iponatriemia, emorragie gastrointestinali, cadute, fratture, ipomania o mania. I rischi degli SSRI devono ancora essere considerati su base individuale.

Non è chiaro come le complicazioni psichiatriche, neurologiche e altre complicazioni mediche in comorbilità possano influenzare la sicurezza, la tollerabilità e l’impatto complessivo delle strategie volte a prevenire la depressione nei pazienti con TBI. Nel nostro studio sulla sertralina, il 16% dei potenziali partecipanti non era idoneo a causa della demenza, della malattia cerebrovascolare o di una grave malattia medica complicante. Un altro 27% dei candidati sono stati esclusi a causa di una storia recente di dipendenza da alcol o droghe, anche se l’alcol e la sostanza premorbosa sono importanti fattori di rischio per TBI e depressione associata a TBI.7 L’efficacia degli interventi preventivi in queste e altre popolazioni speciali TBI rimane sconosciuta.

La presenza di disturbi dell’umore premorboso e l’esposizione ad antidepressivi può anche confondere la distinzione tra prevenzione e trattamento. Nel nostro studio, il 16% dei pazienti selezionati per l’ammissibilità sono stati esclusi a causa di disturbi dell’umore o dell’ansia in corso o l’uso di farmaci antidepressivi entro i 6 mesi prima della lesione. Tuttavia, il 22% dei nostri pazienti randomizzati aveva una storia remota di un singolo episodio di depressione, e anche loro hanno beneficiato della sertralina. Poiché preesistenti disturbi dell’umore e dell’ansia sono fattori di rischio per lo sviluppo di depressione associata a TBI, studi futuri devono affrontare l’effetto di interventi preventivi sul corso di disturbi cronici dell’umore.

Infine, una parte dei pazienti può rifiutare di aggiungere un altro farmaco al loro regime già pesante. Nel nostro studio sulla sertralina, il 36% dei soggetti idonei ha rifiutato di partecipare, perché non erano disposti ad aggiungere un altro farmaco o pensavano che la depressione non si sarebbe verificata.7 Il potenziale di effetti avversi e i regimi onerosi di farmaci evidenziano la necessità di interventi più efficaci, non farmacologici, anche se questi interventi richiedono la disponibilità di personale addestrato.

Conclusione

La depressione dopo TBI può essere prevenuta? Il nostro studio sulla sertralina per la prevenzione della depressione associata al TBI suggerisce che è possibile. Tuttavia, i nostri risultati devono essere replicati in campioni più grandi e rappresentativi di pazienti con TBI per garantire la sicurezza e l’efficacia di questo o altri SSRI. Lo sviluppo di interventi fattibili e non farmacologici è molto necessario. In questo momento, non ci sono prove sufficienti per raccomandare l’attuazione di qualsiasi intervento farmacologico o non farmacologico per la prevenzione della depressione associata al TBI, e la sicurezza della terapia profilattica con SSRI per i pazienti ad alto rischio deve essere considerata caso per caso.

Disclosures:

Il dottor Jones è assistente professore, e il dottor Jorge è professore e direttore in carica, Beth K. e Stuart C. Yudofsky Divisione di Neuropsichiatria, Menninger Dipartimento di Psichiatria e Scienze Comportamentali, Baylor College of Medicine, Houston, TX.

Gli autori non segnalano conflitti di interesse riguardanti l’argomento di questo articolo.

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